PHILADELPHIA, 1960: LA SCOPERTA

La storia che porta a Glivec (imatinib, STI 571) inizia dall’osservazione di due medici di Philadelphia: Peter Nowell, della University of Pennsylvania School of Medicine, e David Hungerford, dell’Institute for Cancer Research.

° Nel 1960 i due ricercatori riuscirono a identificare un’anomalia cromosomiale specifica presente nei malati di LMC: dal cromosoma 22 di questi pazienti mancava una porzione del DNA.

L’anomalia citogenetica fu definita ‘Cromosoma Philadelphia’ (Ph1), dal nome della città in cui fu scoperta. Per la prima volta gli scienziati avevano scoperto un’anomalia genetica legata ad uno specifico tipo di neoplasia. E dopo 40 anni, per la prima volta si è generato un farmaco specifico per l’anomalia allora osservata.

CHICAGO, 1973: DOVE MIGRANO I GENI

° Nel 1973, tredici anni dopo Philadelphia, fu l’Università di Chicago, con la ricercatrice Janet Rowley, a compiere il successivo passo importante: la Rowley e i suoi collaboratori scoprirono che la porzione di DNA mancante dal cromosoma 22 – quella che identifica la LMC – era passata al cromosoma 9 e viceversa.
La scoperta del fenomeno – noto agli esperti come ‘traslocazione’- permise in seguito a molti ricercatori di identificare simili anomalie citogenetiche in vari tipi di tumore.

° Negli anni ’80 fu la volta del California Institute of Technology: David Baltimore, attualmente Presidente e Professore al California Institute of Technology e Owen Witte, attualmente Professore in Developmental Immunology all’University of California, Los Angeles, trovarono la causa principale della LMC: il Cromosoma Philadelphia produce un enzima che influisce su crescita e divisione delle cellule anomale.
L’enzima, la proteina Bcr-Abl, cambia le normali istruzioni genetiche cellulari: emette segnali che, attraverso percorsi multipli all’interno della cellula, causano una produzione eccessiva di globuli bianchi nel sangue.

ANNI ’90: GENI ALL’OPERA

La scoperta epocale di un singolo enzima responsabile dello sviluppo di LMC diede notevoli impulsi ai ricercatori. A differenza di quanto verificatosi in passato, in questo caso il bersaglio genetico era chiaro: bisognava arrivare ad un farmaco specifico che bloccasse la proteina Bcr-Abl.

° I ricercatori di Novartis (allora Ciba-Geigy) iniziarono le ricerche nei primi anni ’90. Scopo: trovare farmaci capaci di inibire l’enzima responsabile della malattia. Due di loro, Nicholas Lydon e Alex Matter, guardavano con particolare ottimismo ad un composto promettente, che però aveva effetti piuttosto blandi e non specifici.

Il compito di migliorare il ‘composto promettente’ fu dato a quattro scienziati di Novartis: Juerg Zimmermann, Elisabeth Buchdunger, Helmut Mett e Thomas Meyer. Dopo due anni di esperimenti, i quattro trasformarono il debole composto iniziale in uno specifico, efficace inibitore della proteina Bcr-Abl.

Il lavoro di questo gruppo di ricerca condusse ad una classe di composti – brevettati nel 1993 e 1995 – di efficacia ottimale contro Bcr-Abl ed altri enzimi.

° Nel 1994, dopo i risultati del team di scienziati, Novartis iniziò una collaborazione con Brian Drucker, ematologo e oncologo interessato a questi aspetti della LMC. Gli studi effettuati su cellule isolate di LMC evidenziarono l’attività di due composti, di cui uno, in seguito noto come Glivec (imatinib), mostrava efficacia mirata in vitro sulla proteina Bcr-Abl. In uno studio basilare, Glivec inibiva la proliferazione di cellule con bcr-abl in vitro e in vivo.
Il composto non mostrava effetti sulle cellule normali, dato assolutamente distintivo rispetto agli altri farmaci antitumorali. Queste scoperte sono poi state confermate da altri ricercatori.

Negli anni successivi, Novartis ha svolto ulteriori ricerche per avviare trial clinici: studi sulla sintesi chimica, sulla formulazione farmacologica, farmacocinetica e screening tossicologici. Gli studi hanno portato a risultati originali su questa classe di inibitori pubblicati per la prima volta nel 1996.

Gli sviluppi preclinici di Glivec iniziarono sotto la responsabilità di Lydon e di un team multidisciplinare di scienziati. Nel 1998 prese avvio la Fase I, i cui risultati eccezionali furono presentati da Drucker nell’ambito dell’American Society of Hematology l’anno successivo: dosi quotidiane superiori a 300 mg di Glivec dimostrarono che:
° in tutti i 31 pazienti si otteneva una significativa riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue;
° in un terzo della popolazione esaminata non si evidenziavano più tracce del cromosoma Philadelphia nel midollo osseo.
Nel giugno 1999 la Food and Drug Administration decise di accettare un iter registrativo accelerato per il trattamento dei pazienti in fase accelerata, blastica e cronica resistenti o intolleranti all’interferone, riconoscendo Glivec come farmaco salvavita.

L’IMPEGNO DI NOVARTIS

I risultati estremamente incoraggianti su Glivec (imatinib) hanno scatenato un’ingente domanda di farmaco da parte di pazienti con LMC e dei loro familiari: prima occorrevano fino a 3 anni per arruolare i 300-400 pazienti in uno studio; dopo la presentazione dei dati all’American Society of Hematology e l’avvento di Internet, in soli 4 mesi sono stati arruolati 500 pazienti per i trial di Fase II.
La fase III ha avuto inizio nel giugno 2000.

Comprendendo l’importante potenziale della nuova sostanza e per rispondere alla crescente domanda di Glivec, Novartis ha investito straordinarie energie per incrementarne la produzione e la disponibilità del farmaco, consentendo al maggior numero possibile di pazienti di accedere agli studi clinici e al farmaco. In particolare sono state impegnate risorse per la costruzione di nuovi siti produttivi – procedura insolita per farmaci sperimentali ancora in fase precoce di sviluppo – e per sopperire alla carenza di personale da impiegare ad orario continuato.
Riconoscendo l’importanza del loro compito nel produrre farmaci salvavita, i dipendenti Novartis si sono volontariamente impegnati ad effettuare orari straordinari di lavoro.

Il farmaco è stato registrato solo 32 mesi dopo la prima somministrazione al primo paziente, dimezzando i normali tempi di sviluppo del farmaco. I risultati clinici molto positivi hanno portato la Food and Drug Administration a garantire priorità all’esame del farmaco. La documentazione depositata all’inizio di marzo del 2001 è stata esaminata dall’FDA dopo soli 8 giorni, un record di velocità nel panorama delle terapie oncologiche.

Attualmente sono in cura più di 7.500 malati, di cui circa 5000 fanno parte di un programma clinico allargato per consentire ai pazienti che potrebbero beneficiare di questa terapia, anche indigenti o non assicurati, di poter avere accesso al farmaco. Novartis ha, infatti, messo a punto un programma completo di assistenza ai malati che assicura che la terapia non sia negata per motivi economici.