FARMACOGENOMICA RICERCA E SVILUPPO DI NUOVI FARMACI

Identificazione di nuovi target farmacologici
Lo sviluppo dell’industria farmaceutica dipende dalla propria capacità di innovazione, ovvero di scoprire e sviluppare prodotti in grado di rispondere a bisogni di salute non soddisfatti o solo parzialmente soddisfatti.
Una condizione importante, spesso necessaria per garantire la innovazione farmaceutica è la capacità di identificare nuovi bersagli farmacologici per potenziali nuovi composti.
Un bersaglio farmacologico è una proteina del nostro organismo con la quale si lega il farmaco per esercitare una azione simile a quella svolta dalla sostanza che si lega in via naturale con la proteina (ad esempio la adrenalina che si lega sui recettori beta2 delle cellule bronchiali per indurne il rilasciamento e quindi determinare la broncodilatazione: i farmaci beta2 agonisti legandosi su questo recettore – che rappresenta il target del farmaco – determinano broncodilatazione e vengono pertanto utilizzati nella terapia dell’asma) oppure per antagonizzare l’azione della sostanza naturale (ad esempio l’istamina, che legandosi al recettore H2 induce un aumento della secrezione di acido nello stomaco: i farmaci H2 bloccanti, legandosi su questo recettore – che rappresenta il target del farmaco – e bloccando l’attività dell’istamina, riducono la secrezione di acido nello stomaco e vengono pertanto utilizzati nella terapia dell’ulcera peptica).
Nonostante l’elevato numero di specialità medicinali presenti in commercio o di farmaci in fase di sviluppo, i target farmacologici attualmente utilizzati per la terapia medica sono poco più di 500 , dei quali – esclusi i farmaci anti-infettivi – il 50% sono recettori ed il 25% enzimi. Considerando che il patrimonio proteico dell’uomo ammonta a decine di migliaia di diverse proteine, oggi siamo in grado di comprenderne ed utilizzarne a finalità terapeutiche solo una frazione.
L’applicazione della genomica al processo di scoperta dei farmaci, definita anche farmacogenomica, dovrebbe consentire di aumentare la capacità di identificare nuovi target biologici coinvolti nei processi patologici, sui quali intervenire con nuove sostanza chimiche per modificare a fini terapeutici tali processi. Questo prevede tre tappe principali:
· l’ identificazione dei geni coinvolti in un processo patologico;
· l’identificazione delle proteine codificata da tali geni e lo studio delle loro funzioni;
· l’identificazione di nuove sostante chimiche in grado di interagire con le proteine bersaglio.
Lo studio delle malattie è destinato ad evolvere verso un approccio basato sulla identificazione dei geni di suscettibilità, identificati ad esempio sull’analisi delle differenze genetiche tra persone affette e persone sane con la metodologia dei geni candidati oppure con lo scanning dell’inero genoma con marcatori SNPs.
Ulteriori evoluzioni del processo di scoperta dei farmaci sono state determinate in questi ultimi anni dalle applicazioni della informatica e della robotica alla biologia ed alla chimica: la chimica combinatoriale e lo screeening computerizzato stanno progressivamente comportando un trasferimento delle attività di ricerca dal laboratorio al computer. Migliaia di prodotti vengono oggi ottenuti virtualmente, catalogati in librerie virtuali e testati in modo virtuale grazie all’integrazione delle conoscenze di proteomica e bioinformatica, all’ampliarsi delle banche dati ed alle nuove tecnologie.
Non si tratta di futuro lontana, ma di una realtà già presenti: l’avvio della farmacogenomica intesa come tecnologia applicata al processo di scoperta di nuovi farmaci viene fatto risalire al 1993, quando negli Stati Uniti venne avviata la collaborazione tra la società farmaceutica SmithKline Beecham e la società di genomica Human Genome Science.

Personalizzazione della terapia
Lo sviluppo di un farmaco è un processo complesso, oneroso, impegnativo e scarsamente efficiente: solo una molecola su 10.000 sintetizzate completa il processo di sviluppo ed entra in commercio. Raramente un farmaco per malattia cronica presenta una efficacia superiore al 50-60%; spesso le reazioni avverse sono tali da limitarne l’uso e talora possono comportare il ritiro dal commercio.
Le reazioni avverse ai farmaci sono tra i maggiori problemi di salute, negli Stati Uniti sono la quarta causa di ospedalizzazione e la sesta causa di morte.
Per un’azienda farmaceutica ogni farmaco immesso sul mercato rappresenta un investimento di circa €500 milioni, completamente vanificato nel caso di ritiro dal commercio.
La necessità di migliorare l’efficacia e la tollerabilità dei nuovi trattamenti attraverso una appropriata selezione dei pazienti da sottoporre al trattamento rappresenta il razionale dello sviluppo della farmacogenetica.
L’obiettivo proprio della farmacogenetica è pertanto la ottimizzazione del processo terapeutico, attraverso la identificazione delle relazioni tra genotipo del paziente e risposta alla terapia. Oltre a consentire la selezione del farmaco più appropriato per ciascun paziente in termini di efficacia e tollerabiltà, anche l’efficienza del processo di sviluppo dei farmaci potrebbe migliorare in modo rilevante.
Sono numerose le proteine che condizionano la farmacocinetica e la farmacodinamica di un farmaco: alcune sono coinvolte nell’assorbimento, altre nel trasporto ematico, nella sua metabolizzazione ed eliminazione, altre ancora rappresentano i bersagli del farmaco. Individuare le varianti genetiche di tutte queste proteine e le loro interazione per delineare un modello di risposta ai farmaci non è certamente facile nè attuabile in tempi brevi, tuttavia gli studi di farmacogenetica sono ogni giorno più numerosi, soprattutto per quanto riguarda lo studio della metabolizzazione e dell’interazione farmaco-recettore, fenomeni biologici di per sé capaci di svolgere un ruolo determinante nell’influenzare la variabilità individuale di risposta ai farmaci.
Uno degli studi di riferimento sulla farmacogenetica è stata pubblicato nel 1998 da ricercatori olandesi che hanno valutato la relazione tra le varianti genetiche del CEPT, un gene coinvolto nel metabolismo del colesterolo, con l’effetto terapeutico della pravastatina sulla progressione della malattia aterosclerotica (misurata come modificazione del diametro delle arterie coronarie). Analizzando le relazioni tra i tre diversi genotipi con il grado di risposta al trattamento, gli autori hanno identificato un solo genotipo che presentava una significativa risposta.
Un altro esempio di ricerca farmacogenetica riguarda uno studio sulla variabilità genetica della 5-lipossigenasi, dal quale è emerso che circa l’8% delle persone negli Stati Uniti ha un genotipo per la 5-lipossigenasi che si associa a ridotta broncodilatazione dopo terapia con antileucotrieni.

Implicazioni etiche e sociali della farmacogenomica
Il paziente che partecipa ad uno studio di farmacogenomica e che pertanto accetta di donare del proprio sangue affinchè vengani analizzati i geni che possono avere una relazione con la risposta terapeutica al farmaco in studio (in quanto responsabili della sintesi di proteine coinvolte nell’assorbimento del farmaco, nel suo trasporto nel sangue, nella sua eliminazione oppure di proteine che rappresentano il bersaglio della azione farmacologia) deve essere consapevole che il campione di sangue prelevato sarà utilizzato per i soli scopi di ricerca indicati nel consenso che firma e che quindi lo studio del suo patrimonio genetico sarà circoscritto ad un ambito a lui noto e limitato.
Il paziente dovrà essere informato che la riservatezza dei risultati è garantita attraverso procedure di accesso controllate alle banche dati e che né assicurazioni, né datori di lavoro, né altri potranno venirne a conoscenza. Il consenso informato prevede che il paziente sia a conoscenza del fatto che i risultati potranno avere uno sfruttamento commerciale e dei rischi e benefici che possono derivare dalla ricerca.
Per garantire lo sviluppo della genomica e della farmacogenetica nel nostro paese, è necessario garantire adeguata formazione dei medici, dei comitati etici, degli operatori e degli amministratori sanitari, dei cittadini e dei pazienti e gestire in modo attento le implicazioni etiche, sociali e giuridiche della genomica e della farmacogenetica.