L’ACIDO ZOLEDRONICO: GLI STUDI CLINICI

Ne consegue pertanto la necessità di migliorare ulteriormente l’efficacia terapeutica in questi pazienti.
L’acido zoledronico è stato a lungo sperimentato in pazienti con ipercalcemia, complicanza che ha costituito la prima indicazione per l’utilizzo del farmaco. A questo proposito i risultati complessivi di 2 studi multicentrici randomizzati che sono stati condotti parallelamente e che hanno arruolato complessivamente 287 pazienti in Nord-America, Europa e Australia, hanno chiaramente dimostrato la superiorità della molecola alla dose di 4 mg rispetto al pamidronato, somministrato alla dose di 90 mg. Nessuna differenza è stata invece evidenziata per quanto attiene al profilo tossicologico dei due farmaci.

STUDI RANDOMIZZATI DI FASE II / III

Due importanti studi di fase II/III identici, paralleli, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco sono stati condotti al fine di valutare l’efficacia di due differenti dosi di acido zoledronico (4 o 8 mg), rispetto a 90 mg di pamidronato, nel trattamento dell’ipercalcemia di grado moderato o severo. Si tratta dei 2 più grandi studi comparativi con bisfosfonati mai condotti in pazienti affetti da ipercalcemia.
Complessivamente sono stati randomizzati in questi due studi 287 pazienti: 138 pazienti nel trial nordamericano e 149 in quello europeo/australiano.
275 pazienti sono risultati valutabili per l’analisi di efficacia: 86 nel gruppo sottoposto al trattamento con acido zoledronico al dosaggio di 4 mg; 90 nel gruppo sottoposto ad acido zoledronico al dosaggio di 8 mg e 99 nel gruppo sottoposto a trattamento con pamidronato. Tutti i 287 pazienti entrati nello studio sono risultati valutabili per quanto riguarda la tossicità. I 70 pazienti che hanno recidivato dopo aver ottenuto una risposta completa o che sono risultati refrattari al trattamento iniziale con entrambi i farmaci sono stati sottoposti ad acido zoledronico alla dose di 8 mg. 69 di questi pazienti sono stati valutabili per l’analisi di efficacia.

· La risposta completa è stata significativamente più frequente nei gruppi di pazienti trattati con acido zoledronico rispetto a quelli trattati con pamidronato; il primo, a dosaggi di 4 o 8 mg, si è dimostrato superiore al pamidronato, alla dose di 90 mg, nel normalizzare i livelli sierici di calcio:

· Non sono state evidenziate differenze significative per quanto riguarda la percentuale di risposte complete tra i due gruppi trattati con differenti dosi di acido zoledronico.
· L’acido zoledronico è risultato efficace indipendentemente dai livelli basali di calcio sierico, dai livelli basali di PTHrP, dal rapporto urea/creatinina o dalla presenza o assenza di metastasi ossee. Al contrario il pamidronato è stato molto meno efficace in pazienti con ipercalcemia umorale, rispetto a pazienti con metastasi ossee.

I pazienti trattati con acido zoledronico hanno ottenuto una più rapida normalizzazione dei livelli di calcio sierico rispetto al gruppo trattato con pamidronato.

· Il tempo mediano alla recidiva è stato rispettivamente di 30 giorni e 40 giorni nei gruppi trattati con acido zoledronico al dosaggio di 4 mg e 8 mg, e di 17 giorni nel gruppo trattato con pamidronato
· La durata mediana delle risposte complete è stata di 32 e 43 giorni nei gruppi trattati con acido zoledronico al dosaggio di 4 mg e 8 mg, rispettivamente, e di 18 giorni nel gruppo trattato con pamidronato.
· La durata mediana della risposta globale è stata di 33 e 43 giorni, nei gruppi trattati con acido zoledronico al dosaggio di 4 mg e 8 mg, e di 22 giorni del gruppo trattato con pamidronato.

TRIAL DI FASE III IN CORSO: TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE

Sulla base dei risultati degli studi di fase I e II, riguardanti l’impiego di acido zoledronico nei pazienti con metastasi ossee, è iniziato un ampio progetto di studi di fase III in pazienti con metastasi ossee che è attualmente in fase di conclusione. Prospetto degli studi di fase III con acido zoledronico nel trattamento delle metastasi osse.
Questi 3 grossi studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco e multicentrici che paragonano la tollerabilità e l’efficacia del farmaco con quella del pamidronato o del placebo, nel trattamento di pazienti con metastasi ossee, sono in fase di conclusione I pazienti arruolati devono avere evidenza di malattia metastatica ossea. Gli “end points” primari sono l’incidenza di complicanze scheletriche e di fratture, la necessità di ricorrere a trattamento radiante o chirurgico e le variazioni nella terapia antineoplastica per controllare il dolore osseo (solo per il trial sul cancro prostatico [Protocollo 039]). renale.

PROTOCOLLO 010 (Metastasi ossee nel carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

Il protocollo 010 confronta l’attività di acido zoledronico con quella del pamidronato, alla dose di 90 mg, nel trattamento di pazienti con lesioni osteolitiche da cancro della mammella e mieloma multiplo. L’obiettivo primario di questo studio è la determinazione dell’efficacia del farmaco, rispetto a quella del pamidronato, nella prevenzione delle complicanze scheletriche. Gli obiettivi secondari includono la valutazione dei seguenti parametri: la risposta delle lesioni osteolitiche (determinata mediante metodiche strumentali), i punteggi di valutazione del dolore osseo e del consumo di farmaci analgesici, la qualità di vita (Quality Of Life: QOL) e il performance status secondo ECOG, nonchè tollerabilità e sicurezza del farmaco, risposta e sopravvivenza globale.

PROTOCOLLO 011 (Metastasi ossee nel carcinoma della polmone e altre neoplasie)

Il protocollo 011 confronta l’attività del farmaco con quella del placebo nel trattamento di pazienti con lesioni scheletriche secondarie a diverse neoplasie solide, ad eccezione del carcinoma della mammella e della prostata (esempio: carcinoma polmonare non a piccole cellule). L’obiettivo primario è quello di valutare la sua efficacia nella prevenzione delle complicanze scheletriche. Gli obiettivi secondari includono la determinazione dell’efficacia del farmaco, considerando i seguenti parametri di valutazione: prevenzione dell’ipercalcemia, tempo di comparsa della prima complicanza scheletrica o dell’ipercalcemia, frequenza di morbilità scheletrica, tempo alla progressione delle metastasi ossee, tempo alla progressione della neoplasia, punteggi di valutazione del dolore osseo e del consumo di farmaci analgesici, QOL, performance status secondo ECOG, valutazione delle risorse economiche impiegate per la cura, livelli dei marcatori di turnover osseo e sopravvivenza globale. La valutazione delle risposte obiettive ottenute a livello del tessuto scheletrico è affidata ad una struttura radiologica centralizzata. Il protocollo prevede inoltre misurazioni seriate della densità ossea presso centri selezionati e la valutazione della tollerabilità e della sicurezza del farmaco.

PROTOCOLLO 039 (Metastasi ossee nel carcinoma della prostata)

Il protocollo 039 confronta l’attività del farmaco con quella del placebo nel trattamento di pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico che, durante trattamento ormonale, presentino un aumento dei livelli sierici di PSA. L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia del farmaco nella prevenzione di complicanze scheletriche, quali fratture patologiche, compressione delle radici nervose, necessità di trattamento chirurgico e radioterapico sull’osso e variazioni della terapia antineoplastica atte a controllare il dolore. Gli obiettivi secondari sono: la determinazione della risposta della neoplasia ed in particolare delle metastasi scheletriche (valutata mediante scintigrafia ossea), del tempo alla progressione della malattia e della tollerabilità e sicurezza del farmaco.

STUDI IN CORSO E PIANIFICATI
Sono stati pianificati degli i studi clinici allo scopo di valutare l’efficacia del farmaco nel prevenire le metastasi ossee in pazienti affetti da carcinoma della mammella e della prostata. Il razionale di questi studi, che prevedono l’arruolamento di circa 5.500 pazienti, è fornito in parte da risultati preclinici che hanno dimostrano che tale farmaco possiede attività antitumorale ed è in grado di inibire il processo di metastatizzazione. Questi dati preclinici suggeriscono che l’acido zoledronico è dotato di significativa attività nella prevenzione delle metastasi ossee. Il farmaco è infatti un potentissimo inibitore del processo di riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, in grado di impedire il rilascio di quei fattori di crescita ad azione paracrina, responsabili della colonizzazione e della crescita delle cellule tumorali a livello del tessuto scheletrico.
Si ritiene che i meccanismi responsabili dell’attività antitumorale della molecola siano mediati da effetti diretti ed indiretti sulle cellule tumorali:

I protocolli 702 e 703 sono studi randomizzati e multicentrici, disegnati allo scopo di determinare la sopravvivenza libera da metastasi in pazienti affette da cancro della mammella, trattate con acido zoledronico. Il protocollo 702 è già stato disegnato e arruolerà pazienti con carcinoma della mammella ad alto rischio di sviluppare metastasi ossee. L’end point primario è la sopravvivenza libera da malattia; gli end points secondari includono la valutazione della sicurezza del farmaco, dell’incidenza di complicanze scheletriche, della Qualità di vita e dell’impiego risorse economiche per la gestione della paziente. Nello studio condotto dal Southwest Oncology Group (SWOG 9905; Protocollo 703) saranno arruolate pazienti con carcinoma della mammella in stadio I, II e III. L’end point primario è la sopravvivenza libera da malattia; gli end points secondari includono la valutazione della sicurezza del farmaco, dell’incidenza di metastasi ossee e non ossee.
Il protocollo 704 è uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco verso placebo che prevede l’arruolamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata, privi di metastasi ossee e viscerali, in trattamento ormonale con analoghi LHRH e con livelli sierici di PSA in incremento. L’end point primario è il tempo alla comparsa della prima metastasi scheletrica; gli end points secondari includono la valutazione della sicurezza del farmaco, dell’incidenza delle complicanze scheletriche, della Qualità di vita OL e delle risorse economiche impiegate per la gestione del paziente. Questi studi saranno portati a termine entro l’anno 2003/2004.

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