L’ACIDO ZOLEDRONICO: GLI STUDI CLINICI

· TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE
Sulla base dei risultati degli studi di fase I e II, è iniziato un ampio progetto di studi di fase III riguardanti l’impiego di acido zoledronico nei pazienti con metastasi ossee derivanti da vari tipi di tumori solidi.
Di seguito è indicato il prospetto degli studi di fase III con acido zoledronico nel trattamento delle metastasi ossee.

Questi 3 grossi studi clinici avevano l’obiettivo di valutare la tollerabilità e l’efficacia dell’acido zoledronico nel trattamento di pazienti con metastasi ossee. Gli “end points” primari e secondari erano simili e comprendevano: l’incidenza di complicanze scheletriche, tra cui le fratture patologiche, la necessità di ricorrere a trattamento radiante o chirurgico, le variazioni nella terapia antineoplastica per controllare il dolore osseo (solo per il trial sul cancro prostatico (Protocollo 039), la qualità di vita nonchè la tollerabilità e sicurezza del farmaco.

PROTOCOLLO 010
(Metastasi ossee da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

Il protocollo 010 ha confrontato l’attività di acido zoledronico con quella del pamidronato, alla dose di 90 mg, nel trattamento di pazienti con metastasi osteolitiche da cancro della mammella e mieloma multiplo.
L’acido zoledronico ha dimostrato di ridurre la percentuale di pazienti che hanno manifestato complicanze scheletriche, ha prolungato il tempo alla comparsa del primo evento e ha riportato una riduzione del punteggio del dolore e dell’utilizzo di analgesici.
L’efficacia e la tollerabilità sono risultati simili per i due farmaci anche se la somministrazione in 15 minuti dell’acido zoledronico offre notevoli vantaggi rispetto alle 2 ore di pamidronato.

PROTOCOLLO 011 (Metastasi ossee da carcinoma del polmone e altre neoplasie)

Il protocollo 011 ha confrontato l’attività del farmaco con quella del placebo nel trattamento di pazienti con metastasi ossee secondarie a carcinoma polmonare non a piccole cellule e ad altre neoplasie solide.
Questo studio ha dimostrato che l’acido zoledronico è l’unico bisfosfonato a dimostrare un’efficacia nel ritardare e ridurre le complicanze scheletriche in pazienti con metastasi ossee derivanti da tumori diversi dal mieloma multiplo e dal carcinoma della mammella.

PROTOCOLLO 039 (Metastasi ossee da carcinoma della prostata)

Il protocollo 039 ha confrontato l’attività del farmaco con quella del placebo nel trattamento di pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico, che durante trattamento ormonale presentavano un aumento dei livelli sierici di PSA (Antigene Specifico Prostatico).
La peculiarità delle metastasi ossee da carcinoma della prostata è la prevalenza della componente osteoaddensante, che rende poco efficaci i bisfosfonati di vecchia generazione.
Lo studio ha sottolineato l’efficacia di acido zoledronico nel ridurre le percentuale di pazienti che manifestano un evento scheletrico, nel ritardare significativamente il tempo alla comparsa del primo evento e della prima frattura patologica, nell’alleviare il dolore osseo e nel sopprimere i livelli dei marker di riassorbimento e formazione ossei.
L’acido zoledronico si è dimostrato il primo bisfosfonato a dimostrare efficacia nel ritardare e ridurre le complicanze scheletriche secondarie a metastasi ossee da carcinoma prostatico.

· PREVENZIONE DELLE METASTASI OSSEE

L’avvio di un programma di sviluppo clinico per acido zoledronico nella prevenzione delle metastasi ossee è giustificato dai risultati incoraggianti ottenuti da questo farmaco nel trattamento delle metastasi ossee derivanti da tumori di diversa origine (mammella, prostata, mieloma multiplo, polmone) in modelli preclinici e in studi clinici. Questo effetto di acido zoledronico sembra riconducibile non solo alla potente inibizione del riassorbimento osseo, che depriva le cellule tumorali di fattori di crescita e citochine indispensabili per la loro proliferazione a livello osseo, ma anche ad un’azione antitumorale diretta, che si esplica con induzione di apoptosi nelle cellule tumorali e inibizione dei processi di metastatizzazione e di angiogenesi.

Tre studi di ampie dimensioni, randomizzati e multicentrici sono stati pianificati nella prevenzione delle metastasi ossee.
I protocolli 702 e 703 sono condotti su pazienti con carcinoma della mammella in diversi stadi.
Il protocollo 704 arruola, invece, pazienti con carcinoma prostatico che manifestano incrementi del PSA durante la terapia con LHRH-analoghi.
In tutti e tre gli studi, i pazienti sono trattati in adiuvante anche con chemioterapia o ormonoterapia. Sarà interessante attendere la valutazione dei primi risultati.

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