Otsuka Pharmaceutical (Otsuka) annuncia oggi i nuovi risultati degli studi di fase 3 OASIS-HAE e OASISplus, condotti da Ionis, che hanno valutato donidalorsen (80 mg) con iniezione sottocutanea somministrata ogni 4 settimane (Q4W) oppure ogni 8 settimane (Q8W), nei pazienti affetti da angioedema ereditario (HAE).
I risultati sono stati diffusi attraverso tre presentazioni orali late-breaking nel corso del 2024 European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Annual Meeting, tenutosi a Valencia, Spagna (31 Maggio – 3 Giugno 2024). I risultati di OASIS-HAE sono stati anche pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).
Lo studio OASIS-HAE ha dimostrato un tasso di attacchi mensili di angioedema (HAE) inferiore dell’81% con donidalorsen Q4W (n=45) rispetto a placebo (n=22) dalla settimana 1 alla 25 (p<0,001), e una riduzione del 55% con donidalorsen Q8W (n=23) rispetto a placebo (p=0,004).1,2
Al termine del periodo di trattamento controllato con placebo nello studio OASIS-HAE, il 94% (n=83) dei pazienti eleggibili è passato alla coorte di estensione in aperto (OLE) dello studio OASISplus.3
Dei pazienti arruolati nella coorte OASISplus OLE con un massimo di 53 settimane di trattamento con donidalorsen Q4W o Q8W, una percentuale ≥92% ha mostrato una riduzione del tasso medio di attacchi mensili di HAE rispetto al basale in OASIS-HAE.3
Lo studio OASISplus ha incluso anche una coorte prospettica per valutare i pazienti che hanno effettuato il passaggio a donidalorsen da altri trattamenti di profilassi a lungo termine, sia orali che iniettabili. Un totale di 64 pazienti che sono passati a donidalorsen è stato incluso nella coorte di switch di OASISplus. I risultati hanno mostrato un’ulteriore riduzione del 62% del tasso medio di attacchi mensili di HAE alla settimana 17 rispetto al basale, e l’84% dei pazienti (n=55) ha riferito la preferenza per donidalorsen rispetto al precedente trattamento profilattico.4,5
Donidalorsen è stato ben tollerato in tutti gli studi. Non si sono verificati eventi avversi seri correlati al trattamento (TEAEs) con donidalorsen, e la maggior parte degli eventi avversi (AEs) è risultata lieve o moderata. Infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, reazioni al sito di iniezione ed emicrania sono stati tra i più comuni AEs riportati.1,2,3,4,5
L’angioedema ereditario è una malattia genetica rara e potenzialmente mortale che causa attacchi ricorrenti di grave edema (angioedema) in varie parti del corpo, tra cui mani, piedi, genitali, stomaco, viso e/o gola.6,7,8,9,10 Donidalorsen è un farmaco sperimentale il cui target è l’RNA, progettato come terapia di profilassi per ridurre la produzione di precallicreina (PKK), interrompendo il percorso che porta agli attacchi di HAE.11
Il Dr Danny Cohn, del Dipartimento Medicina Vascolare dell’Amsterdam University Medical Center ha dichiarato: “Questi promettenti risultati rappresentano un positivo passo in avanti per i pazienti affetti da HAE che necessitano di un ulteriore miglioramento del controllo della malattia. L’alta frequenza degli attacchi di HAE influisce sulla qualità di vita e costituisce un bisogno insoddisfatto in questa popolazione di pazienti.”
“I risultati dello studio di fase 3 OASIS-HAE e della coorte OASISplus sono incoraggianti,” dichiara Andy Hodge, CEO, Otsuka Pharmaceutical Europe. “Nonostante la disponibilità di altri trattamenti profilattici, attualmente esiste ancora un grande bisogno insoddisfatto con un numero considerevole di pazienti con HAE che risulta non avere il controllo della malattia.”
Otsuka detiene i diritti in esclusiva per la commercializzazione di donidalorsen in Europa e sta preparando la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio (Marketing Authorisation Application) da presentare all’European Medicines Agency (EMA). Ionis sta predisponendo la richiesta di registrazione come nuovo farmaco (New Drug Application) alla Food and Drug Administration (FDA) americana. Donidalorsen ha ricevuto la designazione di Farmaco Orfano (Orphan Drug Designation) negli Stati Uniti e nell’Unione Europea.12,13
Lo studio OASIS-HAE
Lo studio globale multicentrico di Fase 3 OASIS-HAE randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha arruolato 91 partecipanti, di età pari o superiore a 12 anni, affetti da angioedema ereditario (HAE) di tipo 1 e di tipo 2.14 I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a un intervallo di dosaggio di 4 settimane o di 8 settimane. All’interno di ciascuna coorte, i partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere l’iniezione sottocutanea di 80 mg di donidalorsen o placebo. 45 pazienti hanno ricevuto donidalorsen Q4W, 23 donidalorsen Q8W e 22 placebo.1
L’endpoint primario era il numero di attacchi di HAE normalizzato nel tempo confermati dallo sperimentatore per quattro settimane dalla prima settimana alla settimana 25 rispetto a placebo. Oltre il 90% dei pazienti ha completato lo studio OASIS-HAE.14 Al termine del periodo di trattamento, oltre il 94% dei pazienti eleggibili (n=83) è entrato nello studio di estensione in aperto di Fase 3 OASIS-Plus.2
Lo studio ha dimostrato un tasso di attacchi mensili di HAE inferiore dell’81% con donidalorsen Q4W (n=45) rispetto a placebo (n=22) dalla settimana 1 alla 25 (p<0,001), e una riduzione del 55% con donidalorsen Q8W (n=23) rispetto a placebo (p=0,004).1
In uno degli endpoint secondari principali, dalla settimana 5 alla 25, donidalorsen al dosaggio Q4W (n=45) ha ridotto significativamente il tasso medio di attacchi mensili di HAE dell’87% (p<0,001) rispetto a placebo.1 Nello stesso lasso di tempo, il trattamento con donidalorsen ha ridotto gli attacchi mensili da moderati a gravi dell’89% con il dosaggio Q4W (n=45) (p<0,001) rispetto a placebo (n=22).1 Donidalorsen ha inoltre ridotto gli attacchi di HAE ogni quattro settimane che hanno richiesto una terapia acuta del 92% con il dosaggio Q4W (n=45) (p<0,001) rispetto a placebo (n=22).2 Il braccio con dosaggio Q8W ha ridotto il tasso di attacchi del 60% rispetto a placebo dalla settimana 5 alla 25 (p=0,004), e ha ridotto del 67% (p=0.004) il tasso di attacchi che hanno richiesto una terapia acuta.1
Alla settimana 25, il 91% dei pazienti con donidalorsen Q4W è risultato ben controllato, secondo l’Angioedema Control Test (AECT). Donidalorsen ha prodotto un miglioramento significativo della qualità di vita misurata con l’Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL)1 che è migliorato di 25 punti (Q4W) (p <0,001) rispetto a placebo. Un miglioramento di 6 punti è considerato clinicamente significativo. Nello stesso modo, il braccio con dosaggio Q8W ha migliorato il punteggio totale AE-QoL di 20 punti (p=0.010) dal basale alla settimana 25.1,2
Donidalorsen è stato ben tollerato, senza gravi TEAEs correlati a donidalorsen. La maggior parte degli AEs è risultata lieve o moderata e la reazione locale al sito di iniezione è stata l’AE più comune. Un paziente nel gruppo con donidalorsen Q8W ha interrotto dietro raccomandazione dallo sperimentatore a causa della mancanza di compliance del paziente e di un TEAE.1,2
I pazienti eleggibili sono passati allo studio OASISplus, costituito da due coorti di pazienti: la coorte OLE, e la coorte di switch.
Lo studio OASISplus – Coorte di estensione in aperto
Lo studio di estensione di fase 3 OASISplus è uno studio multicentrico globale della durata di 53 settimane, con iniezioni sottocutanee di donidalorsen somministrate ogni quattro settimane (80 mg) o ogni otto settimane (80 mg), nei pazienti che hanno completato lo studio OASIS-HAE. Si tratta di pazienti di età pari o superiore a 12 anni, affetti da angioedema ereditario (HAE) di tipo 1 e di tipo 2. Lo studio è disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia del dosaggio prolungato di donidalorsen dopo il completamento dello studio di Fase 3 OASIS-HAE.15
Al termine del periodo di trattamento controllato con placebo nello studio OASIS-HAE, il 94% (n=83) dei pazienti eleggibili è passato alla coorte OLE dello studio OASISplus.3 I partecipanti dei gruppi con dosaggio Q4W e Q8W dello studio controllato con placebo hanno continuato a ricevere il trattamento con donidalorsen con iniezione sottocutanea ad intervalli Q4W (n=69) o Q8W (n=14).3
Dei pazienti arruolati nella coorte OASISplus OLE con un massimo di 53 settimane di trattamento con donidalorsen Q4W o Q8W, una percentuale ≥92% ha mostrato una riduzione del tasso medio di attacchi mensili di HAE rispetto al basale nello studio OASIS-HAE.3
Il trattamento prolungato ha prodotto un ulteriore miglioramento della qualità di vita ed elevati livelli di controllo della malattia in questa coorte. Alla settimana 25, il 91% (42/46) dei pazienti nel braccio Q4W e il 100% (9/9) dei pazienti nel braccio Q8W ha riportato un buon controllo della malattia secondo AECT. Il punteggio AE-QoL è migliorato di 28 punti (Q4W) e 24 punti (Q8W) alla settimana 25 rispetto al basale nello studio OASIS-HAE. Un miglioramento di 6 punti è considerato clinicamente significativo.3
I risultati di sicurezza sono stati coerenti con quelli dello studio OASIS-HAE, senza gravi problemi di sicurezza e senza interruzioni per TEAEs. Il più comune AE in questa coorte è stato l’influenza.3
Lo studio OASISplus – la coorte di switch
Lo studio OASISplus ha incluso anche una coorte prospettica per valutare i pazienti che hanno effettuato il passaggio a donidalorsen da altri trattamenti di profilassi a lungo termine, sia orali che iniettabili.4
La coorte di switch OASISplus ha valutato la sicurezza e l’efficacia della somministrazione a lungo termine di donidalorsen ogni quattro settimane nei pazienti (n=64) precedentemente trattati con un altro farmaco profilattico per HAE (lanadelumab, berotralstat o inibitore di C1-esterasi) per almeno 12 settimane prima di entrare nello studio OASISplus. I pazienti hanno seguito un protocollo specifico predefinito per passare dalla terapia precedente a donidalorsen.5
I risultati di un endpoint predefinito a 17 settimane ha dimostrato nei pazienti un’ulteriore riduzione del 62% del tasso medio degli attacchi mensili di HAE alla settimana 17 rispetto al basale, rispetto al precedente trattamento profilattico.5 L’84% dei pazienti (n=55) che hanno effettuato lo switch ha riportato una preferenza per donidalorsen rispetto ai precedenti trattamenti con riferimento al controllo della malattia, tempo di somministrazione e dolore o reazioni al sito di iniezione.5
Anche le misure della qualità di vita hanno mostrato un continuo miglioramento, con il 93% dei pazienti che ha riportato una malattia ben controllata rispetto al 67% al basale con il precedente trattamento profilattico.5 I risultati hanno inoltre mostrato un miglioramento di ≥ 8 punti del punteggio AE-QoL.
I risultati di sicurezza sono stati coerenti con quelli dello studio OASIS-HAE, senza gravi segnalazioni di sicurezza. Un paziente ha interrotto a causa di un TEAE non correlato a donidalorsen. Il più comune AE in questa coorte è risultato l’infezione alle vie respiratorie superiori.
L’angioedema ereditario (HAE)
L’angioedema ereditario è una malattia genetica rara e potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da attacchi ricorrenti di grave edema (angioedema) in varie parti del corpo, tra cui mani, piedi, genitali, stomaco, viso e/o gola. 6,7,8,9,10 L’età di insorgenza della malattia nella maggior parte dei casi è l’adolescenza, e la prevalenza mondiale di questa malattia rara è stimata a 1 su 50.000.10,16
Donidalorsen11
Donidalorsen è un farmaco oligonucleotide antisenso coniugato con ligando (LICA), in fase di sperimentazione, progettato per colpire la produzione di precallicreina (PKK), che svolge un ruolo importante nell’attivazione dei mediatori dell’infiammazione associati agli attacchi acuti di angioedema ereditario (HAE). Riducendo la produzione di PKK, donidalorsen potrebbe rappresentare un approccio profilattico efficace per il trattamento dell’HAE.
Otsuka
Otsuka Pharmaceutical è una multinazionale che opera nel settore healthcare, la cui filosofia è: “Otsuka-people creating new products for better health worldwide”.
Otsuka ricerca, sviluppa, produce e commercializza prodotti innovativi, focalizzandosi su farmaci per rispondere a bisogni di salute insoddisfatti e prodotti nutraceutici per il mantenimento del benessere quotidiano della persona. In ambito farmaceutico, Otsuka è leader nella salute mentale e finanzia inoltre numerosi programmi di ricerca in aree poco esplorate, come la tubercolosi, una patologia che costituisce un problema di salute pubblica globale molto significativo.
Otsuka Europa vanta circa 500 dipendenti ed è focalizzata nell’ambito dei disturbi psichiatrici e neurologici, della nefrologia e dell’immunologia, della oncoematologia e delle terapie digitali.
Otsuka Pharmaceutical Italy è un’affiliata di Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd., che fa parte di Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd., una sussidiaria di Otsuka Holdings Co., Ltd. con sede a Tokyo, Giappone.
Il gruppo di aziende Otsuka impiega 34.400 dipendenti in tutto il mondo con un fatturato consolidato di circa 16 miliardi di euro e una spesa di 2 miliardi di euro in ricerca e sviluppo nel 2023.
Per ulteriori informazioni su Otsuka, consultare il sito https://www.otsuka.it
Ionis Pharmaceuticals, Inc.
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