A un’analisi aggiornata dello studio registrativo di Fase III NATALEE, la terapia mirata con ribociclib aggiunta alla terapia endocrina (ET) mostra un consistente beneficio dopo tre anni di trattamento, riducendo il rischio di recidiva del 28,5% (HR=0,715; 95% CI 0,609–0,840; P<0,0001), rispetto alla sola ET, nei pazienti con tumore della mammella in stadio iniziale (EBC) II e III, positivo per i recettori ormonali e negativo per il recettore 2 del fattore umano di crescita epidermica (HR+/HER2-)1. Questo beneficio di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) è risultato coerente in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti, compresi quelli con linfonodi negativi1. I dati late-breaking di questa analisi post-hoc a quattro anni sono presentati oggi al Congresso 2024 della European Society for Medical Oncology (ESMO)1.
I risultati sono coerenti negli endpoint secondari di efficacia, tra cui la sopravvivenza libera da malattia a distanza (HR=0,715; 95% CI 0,604–0,847; P<0,0001), con una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale (HR=0,827; 95% CI 0,636–1,074; P value a una coda=0,0766)*1.
“Nel 2023, in Italia, sono stati stimati 55.900 nuovi casi di carcinoma della mammella, il più frequente in tutta la popolazione – spiega Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli -. I tumori mammari ormonosensibili, che costituiscono circa il 70% del totale, presentano di solito una buona prognosi nel breve periodo, ma possono recidivare a distanza di molti anni, anche dopo un trentennio. Ricordiamo infatti che la malattia si ripresenta in un terzo dei casi inizialmente in stadio II e nella metà di quelli esorditi in stadio III. È quindi fondamentale migliorare il controllo a lungo termine della patologia con nuove cure e una della più promettenti è proprio ribociclib aggiunto alla terapia ormonale standard. Al follow-up prolungato, il beneficio clinico rilevante dell’aggiunta di ribociclib alla terapia endocrina continua ad aumentare, anche dopo il termine del trattamento, sia nei pazienti con linfonodi positivi che in quelli con linfonodi negativi. Questo è un aspetto molto importante, perché NATALEE include una vasta popolazione di pazienti a rischio di recidiva, che comprende quelli con malattia linfonodi negativi, che necessitano di nuove opzioni terapeutiche”.
La sicurezza è risultata in linea con i risultati riportati precedentemente e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza1. Gli eventi avversi (AEs) di particolare interesse (grado ≥3) sono stati neutropenia (44,4%), AEs epatici (es. aumento delle transaminasi) (8,6%), e prolungamento dell’intervallo QT (1,0%)1.
“In attesa dell’approvazione regolatoria da parte delle autorità sanitarie, siamo molto incoraggiati da questi risultati a lungo termine dello studio NATALEE, che confermano il nostro continuo impegno nella ricerca scientifica in ambito oncologico”, dichiara Paola Coco, CSO & Medical Affairs Head, Novartis Italia. “Un gran numero di pazienti con diagnosi di tumore della mammella in stadio iniziale HR+/HER2- rimane a rischio di recidiva; con i risultati raggiunti e le crescenti evidenze, la ricerca e l’innovazione scientifica di Novartis contribuiscono alla riduzione di questo rischio in modo consistente in un’ampia popolazione, offrendo una nuova opzione terapeutica anche ai pazienti con linfonodi negativi”.
Novartis ha presentato i dati di NATALEE alla Food and Drug Administration (FDA) americana e alla European Medicines Agency (EMA) nel 2023, e la risposta regolatoria della FDA è prevista nel terzo trimestre.
*Risultati dell’analisi di sopravvivenza globale post-hoc a 4 anni; è previsto un ulteriore follow-up per ottenere dati più maturi di OS.
Lo studio NATALEE
NATALEE è uno studio globale multicentrico di Fase III randomizzato, in aperto, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di ribociclib con terapia endocrina come trattamento adiuvante rispetto alla sola terapia endocrina nei pazienti con tumore della mammella in fase iniziale HR+/HER2-, condotto in collaborazione con TRIO.4,5 La terapia endocrina adiuvante in entrambi i bracci era un inibitore dell’aromatasi non steroideo (NSAI; anastrozolo o letrozolo) e goserelin, se clinicamente indicato.4,5 L’endpoint primario dello studio NATALEE è la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) secondo la definizione dei criteri Standardized Definitions for Efficacy End Points (STEEP).4,5 Nello studio sono stati randomizzati 5.101 pazienti adulti con tumore della mammella in fase iniziale HR+/HER2- di 20 Paesi.4,5
Ribociclib
Ribociclib è un inibitore selettivo della chinasi ciclina-dipendente, una classe di farmaci che aiuta a rallentare la progressione del cancro inibendo due proteine chiamate chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (CDK4/6). Queste proteine, se iperattivate, possono consentire alle cellule tumorali di crescere e dividersi troppo rapidamente. Puntare su CDK4/6 con maggiore precisione può contribuire a garantire che le cellule tumorali non continuino a replicarsi in modo incontrollato.
Le revisioni regolatorie di ribociclib come trattamento per il tumore della mammella in stadio inziale sono in corso a livello mondiale, includendo Stati Uniti, Unione Europea e Cina.
Ribociclib è stato approvato per il trattamento del tumore della mammella metastatico (MBC) in 99 Paesi a livello mondiale, compresi Food and Drug Administration (FDA) americana e Commissione Europea.6,7 Negli Stati Uniti ribociclib è approvato per il trattamento dei pazienti adulti con tumore della mammella avanzato o metastatico HR+/HER2- in combinazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia endocrina iniziale o fulvestrant come terapia endocrina iniziale o a seguito di progressione di malattia durante la terapia endocrina nelle donne in post-menopausa o negli uomini.6 Nell’Unione Europea ribociclib è approvato per il trattamento delle pazienti con tumore della mammella avanzato o metastatico HR+/HER2- in combinazione con un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant come terapia endocrina iniziale o in seguito a progressione di malattia.7 Nelle donne in peri- o pre-menopausa, la terapia endocrina dovrebbe essere combinata con un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante.6,7
Nel tumore della mammella metastatico, ribociclib ha dimostrato in modo consistente il beneficio statisticamente significativo di sopravvivenza globale negli studi di Fase III.8-18 Le linee guida NCCN per il tumore della mammella raccomandano ribociclib come l’unico inibitore di CDK4/6 di preferenza di Categoria 1 per il trattamento di prima linea dei pazienti HR+/HER2- in combinazione con AI, rendendo ribociclib il trattamento di prima linea di preferenza per i medici americani nel tumore della mammella metastatico HR+/HER2-.19 Inoltre, ribociclib ha ottenuto il punteggio più alto tra gli inibitori di CDK4/6 nella scala ESMO Magnitude of Clinical Benefit, ottenendo un punteggio di cinque su cinque per le pazienti in pre-menopausa di prima linea con tumore della mammella avanzato HR+/HER2-.20 Ribociclib in combinazione con letrozolo o fulvestrant, ha anche ricevuto, unico tra gli altri inibitori di CDK4/6, un punteggio di quattro su cinque per le pazienti in post-menopausa con tumore della mammella avanzato HR+/HER2- trattate in prima linea.21
Ribociclib è stato sviluppato da Novartis attraverso una collaborazione di ricerca con Astex Pharmaceuticals.
