I risultati dello studio di Fase III ARANOTE mostrano che darolutamide più terapia di deprivazione androgenica (ADT) ha ridotto significativamente il rischio di progressione radiologica o di morte del 46% rispetto a placebo più ADT (HR 0,54; CI 95% 0,41–0,71; P<0,0001), nei pazienti con tumore della prostata metastatico ormonosensibile (mHSPC). Benefici consistenti di sopravvivenza libera da progressione radiologica o di morte (rPFS) sono stati osservati nei sottogruppi predefiniti, che comprendono i pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormonosensibile ad alto e basso volume. Gli eventi avversi derivanti dal trattamento (TEAEs) erano limitati e simili nei gruppi di trattamento. I risultati sono stati presentati al Congresso ESMO 2024.
“Ogni caso di tumore della prostata ormonosensibile metastatico va considerato a sé, in quanto caratterizzato da fattori quali età, comorbidità varie e preferenze del paziente. Ogni singola persona colpita da questa neoplasia richiede pertanto un approccio terapeutico personalizzato, che tenga conto, in modo ponderato, di queste considerazioni – afferma Sergio Bracarda, Presidente Società Italiana di Uro-Oncologia (SIUrO) e Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica e Traslazionale e del Dipartimento di Oncologia presso l’Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni -. I benefici di darolutamide, in associazione a terapia ormonale e a chemioterapia, erano già stati evidenziati nei pazienti con tumore della prostata metastatico ormonosensibile nello studio di Fase III ARASENS. I risultati positivi dello studio ARANOTE aggiungono un’altra opzione terapeutica (doppietta) al dato di ARASENS (tripletta) e mostrano l’efficacia di darolutamide associato alla sola terapia di deprivazione androgenica. Grazie ai risultati positivi di ARANOTE e ARASENS, darolutamide ha dimostrato una forte efficacia e sicurezza, con o senza chemioterapia, in questi pazienti. Ci auguriamo che l’approvazione regolatoria sia rapida, in questo modo i clinici avranno una maggiore flessibilità per adattare il trattamento alle esigenze e caratteristiche di ogni paziente”.
“In Italia, nel 2023, sono stati stimati 41.100 nuovi casi di tumore della prostata con un incremento di 5.100 diagnosi in tre anni – spiega Orazio Caffo, Direttore Oncologia all’Ospedale Santa Chiara di Trento -. Dall’altro lato, sono importanti i progressi nella ricerca e nella prevenzione. In 12 anni (2007-2019), nel nostro Paese, sono stati evitati 30.745 decessi. Si tratta di vite salvate, con pazienti guariti o che riescono a convivere a lungo, anche con la malattia metastatica. L’impatto del tumore della prostata metastatico sulla quotidianità dei pazienti che sviluppano sintomi correlati alla malattia, però, può essere importante. Da qui il forte bisogno clinico di terapie innovative, come darolutamide, inibitore orale del recettore degli androgeni di nuova generazione. La riduzione del 46% del rischio di progressione radiologica o di morte è un dato molto importante, perché evidenzia l’efficace controllo della malattia metastatica. Darolutamide non solo è in grado di ritardare la progressione di malattia, ma ha anche un ottimo profilo di tollerabilità riducendo l’impatto del trattamento sulla vita dei pazienti colpiti dalla neoplasia in fase metastatica”.
“Lo studio ARANOTE è stato progettato per valutare darolutamide con la sola ADT per offrire un’opzione aggiuntiva ai pazienti con mHSPC”, dichiara Christian Rommel, Ph.D., Head of Research and Development Divisione Pharmaceuticals di Bayer. “Con il supporto del nostro solido programma di sviluppo clinico, darolutamide ha il potenziale di diventare una terapia fondamentale nel tumore della prostata. Il nostro obiettivo è fornire questa potenziale nuova opzione terapeutica ai pazienti e ai medici il più presto possibile”.
Bayer intende presentare i dati dello studio ARANOTE alle autorità sanitarie globali per l’utilizzo di darolutamide nei pazienti con mHSPC. Darolutamide è già approvato per il trattamento dei pazienti con mHSPC in combinazione con ADT e docetaxel in più di 80 Paesi, e per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC), ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica, in più di 85 Paesi in tutto il mondo. La molecola è sviluppata congiuntamente da Bayer e Orion Corporation, un’azienda farmaceutica finlandese che opera a livello mondiale.
Risultati dettagliati dello studio ARANOTE
Darolutamide più ADT ha ridotto significativamente il rischio di progressione radiologica o di morte del 46% (HR 0,54; CI 95% 0,41–0,71; P<0,0001), rispetto a placebo con ADT. Benefici consistenti di rPFS sono stati osservati nei sottogruppi di pazienti, compresi quelli con mHSPC ad alto e basso volume con una riduzione del rischio del 40% e 70% (HR 0,60; CI 95% 0,44-0,80 e HR 0,30; CI 95% 0,15-0,60), rispettivamente. Un’analisi dei dati immaturi di sopravvivenza globale (OS), che calcola il tempo dal trattamento alla morte per ogni causa, suggeriscono un beneficio potenziale con darolutamide più ADT (HR=0,81, CI 95% 0,59-1,12) rispetto a placebo più ADT. I dati di ARANOTE suggeriscono anche benefici clinici numerici in tutti gli altri endpoint secondari tra cui il ritardo del tempo al CRPC (HR 0,40; CI 95%, 0.32–0,51), tempo alla progressione del PSA (HR 0,31; CI 95% 0,23–0,41), tempo alla progressione del dolore (HR 0,72; CI 95%, 0,54–0,96), e tempo alla successiva terapia sistemica (HR 0,40; CI 95%, 0,29–0,56), rispetto a placebo più ADT.
L’incidenza degli eventi avversi derivanti dal trattamento (TEAEs) è risultata bassa (la maggior parte di grado 1 o 2) e simile nei bracci di trattamento, e l’interruzione del trattamento a causa dei TEAE è stata inferiore nei pazienti trattati con darolutamide rispetto a quelli trattati con placebo più ADT (6,1% vs 9,0%). Gli eventi avversi più frequenti (incidenza ≥10%) per darolutamide più ADT vs placebo sono stati anemia (20,4% e 17,6%, rispettivamente), artralgia (12,4% e 11,3%, rispettivamente), e infezione delle vie urinarie (11,7% e 7,7%, rispettivamente). L’incidenza della fatigue è risultata inferiore con darolutamide più ADT rispetto a placebo (5,6% e 8,1%, rispettivamente). L’incidenza dei TEAE di particolare interesse è risultata minima nei bracci di trattamento, con una differenza pari a ≤2% dei disturbi coronarici, aritmie cardiache e vasodilatazione/vampate.
Lo studio ARANOTE
ARANOTE è uno studio randomizzato di Fase III, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per stabilire l’efficacia e la sicurezza di darolutamide più ADT nei pazienti con mHSPC. 669 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 600mg di darolutamide due volte al giorno o corrispondente placebo in aggiunta a ADT.
L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS), misurata come tempo dalla randomizzazione alla data della prima progressione di malattia documentata radiologicamente o a morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per primo. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (tempo alla morte per qualsiasi causa), tempo al primo evento di resistenza alla castrazione, tempo all’inizio di una successiva terapia anticancro, tempo alla progressione dell’antigene prostatico specifico (PSA), tassi non rilevabili di PSA, tempo alla progressione del dolore e parametri di sicurezza.
Darolutamide
Darolutamide è un inibitore orale del recettore degli androgeni (ARi) con una struttura chimica peculiare che lega il recettore degli androgeni con un’elevata affinità e mostra una forte attività antagonista, inibendo quindi la funzione del recettore e la crescita delle cellule tumorali prostatiche. Il basso potenziale di penetrazione della barriera ematoencefalica di darolutamide è supportato dai modelli preclinici e dai dati di neuroimaging in adulti sani. E’ anche supportato dalla bassa incidenza globale di eventi avversi (AEs) correlati al sistema nervoso centrale (CNS) rispetto a placebo, come osservato nello studio di Fase III ARAMIS, e dal mantenimento dell’apprendimento verbale e della memoria osservato nel braccio di darolutamide nello studio di Fase II ODENZA.
ARANOTE fa parte di un vasto programma di sviluppo clinico che analizza darolutamide in vari stadi del carcinoma della prostata, che comprende lo studio di Fase III ARASTEP per la valutazione di darolutamide più ADT rispetto alla sola ADT nella recidiva biochimica (BCR) del carcinoma della prostata ormonosensibile ad alto rischio, senza evidenza di malattia metastatica secondo imaging convenzionale e PSMA PET/CT positivo al basale. Inoltre, darolutamide viene analizzato anche nello studio collaborativo di fase III DASL-HiCaP (ANZUP1801) condotto da Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group (ANZUP). Lo studio valuta darolutamide come trattamento adiuvante del carcinoma della prostata localizzato a rischio molto elevato di recidiva.
Il tumore della prostata ormonosensibile metastatico
Il tumore della prostata è il secondo tumore più comune negli uomini e la quinta causa più comune di morte per cancro negli uomini a livello globale.1 Si stima che, nel 2022, nel mondo, 1,5 milioni di uomini abbiano ricevuto una diagnosi di tumore della prostata e circa 397.000 siano deceduti a causa di questa patologia.1 Si prevede che le diagnosi di tumore della prostata aumenteranno da 1,4 milioni all’anno nel 2020 a 2,9 milioni nel 2040.2
Al momento della diagnosi la maggior parte degli uomini presenta un tumore localizzato, il che significa che la neoplasia è limitata alla ghiandola prostatica e può essere trattata con la chirurgia curativa o la radioterapia. mHSPC è lo stadio in cui la malattia si diffonde al di fuori della prostata ad altre parti del corpo. Circa il 10% degli uomini presenta mHSCP alla diagnosi.3,4,5 Per i pazienti con mHSPC la ADT rappresenta il trattamento fondamentale, spesso in combinazione con chemioterapia con docetaxel e/o un inibitore del recettore degli androgeni (ARI). Nonostante il trattamento, la maggior parte degli uomini con tumore della prostata ormonosensibile metastatico (mHSPC) progredisce sviluppando un tumore metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), una condizione di malattia caratterizzata da sopravvivenza limitata.
Tumore della prostata: darolutamide più terapia di deprivazione androgenica riduce significativamente il rischio di progressione radiologica o di morte del 46% nella malattia metastatica ormonosensibile
