Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial 

IMspire150 aimed to evaluate first-line combination treatment with BRAF plus MEK inhibitors and immune checkpoint therapy in BRAFV600 mutation-positive advanced or metastatic melanoma. IMspire150 was a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study done at 112 institutes in 20 countries. Patients with unresectable stage IIIc-IV, BRAFV600 mutation-positive melanoma were randomly assigned … (leggi tutto)

Lo studio randomizzato di fase III IMspire150 valuta il trattamento di combinazione di prima linea con inibitori di BRAF più MEK nei pazienti affetti da melanoma  localmente avanzato o metastatico BRAFV600 mutato. 
I pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAFV600, in stadio IIIc non resecabile-IV, sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto di 1:1 a cicli di 28 giorni di atezolizumab, vemurafenib e cobimetinib (gruppo atezolizumab) o atezolizumab placebo, vemurafenib e cobimetinib (gruppo di controllo). Nel 1 ciclo, tutti i pazienti hanno ricevuto solo vemurafenib e cobimetinib; atezolizumab o placebo è stato aggiunto dal ciclo 2 in poi. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Questo studio (ClinicalTrials.gov, NCT02908672) è ancora in corso ma non recluta più pazienti. 
Tra il 13 gennaio 2017 e il 26 aprile 2018, 777 pazienti sono stati sottoposti a screening e 514 sono stati arruolati e randomizzati al gruppo atezolizumab (n = 256) o al gruppo di controllo (n = 258). L’analisi è stata condotta ad un follow-up mediano di 18,9 mesi (IQR: 10,4-23,8). 
La PFS valutata dall’investigatore dello studio è stata significativamente prolungata con atezolizumab verso il gruppo controllo (mediana 15,1 vs 10,6 mesi; hazard ratio [HR] 0,78; IC 95%: 0,63-0,97; p = 0,025).
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (> 30%) nell’atezolizumab e nel gruppo di controllo erano aumento della creatinina (51,3% contro 44,8%), diarrea (42,2% contro 46,6%), eruzione cutanea (40,9%, entrambi i gruppi), artralgia (39,1% contro 28,1%), piressia (38,7% vs 26,0%), aumento dell’alanina aminotransferasi GPT(33,9% vs 22,8%) e aumento della lipasi (32,2% vs 27,4%). 
Il 13% dei pazienti nel gruppo atezolizumab e il 16% nel gruppo di controllo ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. 
Da questo studio si evince che nei pazienti con melanoma localmente avanzato/metastatico con mutazione BRAFV600 l’aggiunta di atezolizumab aumenta in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione con un buon profilo di tossicità.

Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Neuroendocrine Tumors: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study

KEYNOTE-158 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02628067) investigated the efficacy and safety of pembrolizumab across multiple cancers. We present results from patients with previously treated advanced well-differentiated neuroendocrine tumors (NET). Pembrolizumab 200 mg was administered every 3 weeks for 2 years or until progression, intolerable toxicity, or physician/patient decision. Tumor imaging ... (leggi tutto)

Lo studio KEYNOTE-158 è una sperimentazione di fase 2 che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab 200 mg ogni tre settimane per 2 anni o fino a progressione o tossicità inaccettabile o decisione del medico e/o paziente in pazienti con tumore neuroendocrino (NET) ben differenziato avanzato pretrattato, dimostrando una limitata attività antitumorale ed un profilo di sicurezza maneggevole.
In questo lavoro, condotto da Strosberg e collaboratori, la rivalutazione con imaging era prevista ogni 9 settimane per il primo anno, a seguire ogni 12 settimane, e gli endpoints includevano ORR con valutazione della DOR, PFS, OS and safety. Nello studio sono stati trattati 107 pazienti con NET ad origine dal polmone, appendice, piccolo intestino, colon, retto o pancreas. L’età mediana è stata di 59 anni (range: 29-80); il 44,9% dei pazienti aveva un performance status secondo ECOG di 1; il 40,2% dei pazienti aveva ricevuto più di tre linee di terapia per malattia avanzata; il 15,9% dei pazienti aveva positività per PD-L1. Il follow up mediano è stato 24,2 mesi. L’ORR è stato 3,7% con nessuna risposta completa e 4 risposte parziali, rispettivamente in 3 tumori pancreatici ed uno rettale, tutti PD-L1 negativi. La durata della risposta mediana non è stata ancora raggiunta, con una delle 4 risposte ongoing dopo 21 mesi di follow up. La PFS mediana è stata 4,1 mesi, la OS mediana 24,2 mesi. Sessanta pazienti hanno avuto stabilità di malattia come migliore risposta.
Per quanto riguarda gli eventi avversi, si sono verificati nel 75,7% dei pazienti trattati con pembrolizumab ed il 21,5% sono stati di grado 3-5. Il pembrolizumab è stato, in generale, ben tollerato nello studio con una prevalenza di diarrea e fatigue come eventi avversi.
Nello studio KEYNOTE-158, pembrolizumab ha mostrato una limitata attività antitumorale in pazienti con NET ben differenziato avanzato pretrattato, in linea con i risultati dello studio di fase Ib KEYNOTE-028.
Alcune osservazioni riguardano il fatto che i pazienti sono stati arruolati indipendentemente dalla espressione di PD-L1, nel 77,6% dei pazienti non era espresso. Non sono state riportate risposte nei pazienti con positività per PD-L1 ma l’esiguo numero di pazienti PD-L1 positivi arruolati ha, con probabilità, inficiato il risultato. Inoltre l’individuazione di biomarkers potrebbe aiutare nella selezione dei pazienti responsivi al trattamento.
Le principali limitazioni dello studio includono: la mancanza di un braccio di controllo; l’arruolamento di pazienti pretrattati solo con tumore bene o moderatamente differenziato (sono esclusi gli scarsamenti differenziati); la carenza di dati quali grading tumorale, Ki 67, conta mitotica.
Pertanto, i risultati finali dello studio KEYNOTE-158 rivelano una attività antitumorale limitata ma duratura in un piccolo subset di pazienti. La safety è sovrapponibile ai dati di altri studi clinici con pembrolizumab. Lo studio delle caratteristiche molecolari ed immunologiche dei responders potrà aiutare nella selezione dei pazienti da trattare.
  

Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study

Pembrolizumab monotherapy has shown antitumor activity in patients with small-cell lung cancer (SCLC). The randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-604 study compared pembrolizumab plus etoposide and platinum (EP) with placebo plus EP for patients with previously untreated extensive-stage (ES) SCLC. Eligible patients were randomly assigned 1:1 to pembrolizumab 200 mg once every 3 weeks or ... (leggi tutto)

Il tumore a piccole cellule del polmone rappresenta il 15 % circa di tutte le nuove diagnosi di carcinoma del polmone; nella stragrande maggioranza dei casi la malattia all’esordio è già estesa, la velocità di replicazione è alta e la possibilità di metastatizzazione a distanza è precoce. La sopravvivenza non supera il 6-7% a 5 anni. Platino (cis o carbo) ed etoposide restano da circa 30 anni l’unica chemioterapia di associazione nel trattamento della forma estesa, in grado di garantire buone risposte che non sono durature nel tempo.
Il microcitoma polmonare è caratterizzato da un elevato carico mutazionale, dato che consente di testare l’efficacia dell’immunoterapia in analogia con altre neoplasie. Prima della pubblicazione di questo studio, 2 immune checkpoint inhibitors (atezolizumab e durvalumab) hanno documentato efficacia in associazione alla chemioterapia di prima linea. 
Lo studio KEYNOTE-604 ha valutato l’efficacia di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia standard nella prima linea di trattamento di pazienti con diagnosi di carcinoma polmonare a piccole cellule con malattia estesa. Gli endopoint primari dello studio erano la PFS e l’OS nella popolazione intention-to-treat; obiettivi secondari erano le percentuali di risposta e la durata delle risposte.
Sono stati arruolati 453 pazienti che non avevano ricevuto prima alcun trattamento e che erano candidati a carbo- o cisplatino insieme ad etoposide e placebo o pembrolizumab; il trattamento combinato era eseguito per 4 cicli cui poteva seguire in base alla risposta ottenuta, radioterapia su encefalo a scopo preventivo.
I dati di PFS indicano una mediana di 4,5 mesi per il braccio con pembrolizumab vs 4,3 con placebo.
Dall’analisi finale la sopravvivenza globale è risultata di 10,8 mesi nel braccio con pembrolizumab rispetto ai 9,7 mesi del braccio con placebo; le percentuali di risposta sono state del 70% nel braccio pembrolizumab rispetto al 61,8% del braccio placebo. I pazienti arruolati nel gruppo con pembrolizumab hanno registrato maggiori effetti collaterali di grado 3-4 rispetto al gruppo placebo e molti hanno interrotto il trattamento per gli effetti collaterali.
La popolazione arruolata nello studio presentava lesioni di notevoli dimensioni, talora 3 o più metastasi cerebrali ed elevati livelli di LDH a differenza di quanto registrato negli studi con atezolizumab e durvalumab.
In linea con i dati osservati per pembrolizumab nel NSCLC: il sottogruppo di pazienti che non sembra aver avuto alcun beneficio dall’aggiunta del pembrolizumab è quello con metastasi cerebrali (che erano numericamente molto meno rappresentati rispetto ai pazienti senza localizzazioni encefaliche); l’espressione di PD-L1 non correla con la risposta né sono state viste differenze nella popolazione trattata con cis- o carboplatino.
Le curve di PFS e OS dei 2 bracci sono sovrapposte per i primi 4 mesi e tendono a distanziarsi e restare parallele nei restanti mesi di osservazione; anche la durata della risposta crea curve che tendono a divergere e mantenersi separate nel tempo a favore del braccio con pembrolizumab. Risultati simili sono stati ottenuti con atezolizumab e durvalumab e probabilmente sono correlabili alla eterogeneità della malattia; occorreranno analisi successive inerenti marcatori molecolari come il tumor mutational burden o la definizione dei sottotipi molecolari del microcitoma per identificare i pazienti che possono realmente beneficiare dell’utilizzo di inibitori del checkpoint immunitario.

International Rare Cancers Initiative Multicenter Randomized Phase II Trial of Cisplatin and Fluorouracil Versus Carboplatin and Paclitaxel in Advanced Anal Cancer: InterAAct

To compare cisplatin plus fluorouracil (FU) versus carboplatin plus paclitaxel in chemotherapy-naïve advanced anal cancer to establish the optimal regimen. Patients who had not received systemic therapy for advanced anal cancer were randomly assigned 1:1 to intravenous cisplatin 60 mg/m² (day 1) plus FU 1,000 mg/m² (days 1-4) every 21 days or carboplatin (area under the curve, 5; day 1) plus paclitaxel 80 mg/m² ... (leggi tutto)

Il tumore spinocellulare del canale anale rappresenta circa il 3% di tutti i tumori GI e la sua incidenza risulta in progressivo costante aumento.
Per la malattia localizata il trattamento di scelta è ancora rappresentato da radio-chemioterapia (mitomicina C e 5-fluorouracile i.c. o capecitabina), mentre per la malattia inoperabile e/o metastatica le linee guida internazionali consigliano un trattamento sistemico a base di platino. In questo setting di malattia lo schema più utilizzato ad oggi, sulla scorta di soli studi retrospettivi e di fase II, è l’associazione di cisplatino e 5-fluorouracile (Cis+5FU) con RR 35-70% e sopravvivenza globale mediana (OSm) di 12-34 mesi.
Gli autori di questo studio internazionale, multicentrico (60 centri), randomizzato, di fase II, hanno arruolato 91 pazienti affetti da carcinoma spinocellulare del canale anale inoperabile e/o metastatico a ricevere come prima linea di chemioterapia sistemica o cisplatino 60 mg/mq e 5-fluorouracile 1000 mg/mq/die gg 1-4 q 21 (46 pazienti) o carboplatino AUC 5 e paclitaxel 80 mg/mq gg 1-8-15 q 28 per 24 settimane consecutive.
L’obiettivo primario dello studio era ORR che è risultata essere 57% nel braccio Cis+5FU (17% risposte complete [CR] e 40% risposte parziali [PR]) versus 59% nel braccio carboplatino+paclitaxel (13% CR e 46/% PR).
Gli obiettivi secondari includevano:
1) PFSm 5,7 mesi (IC 95%: 3,3 – 9,0 mesi) per il braccio Cis+5FU vs 8,1 mesi (IC 95%: 6,6 – 8,8 mesi) per il braccio carboplatino+paclitaxel (non statisticamente significativo).
2) OSm 12,3 mesi (IC 95%: 9,2 – 17,7 mesi) per il braccio Cis+5FU vs 20 mesi (IC 95%: 12,7 –non raggiunta) con un risultato ai limiti della significatività statistica.
3) Profilo di tossicità: lo schema carboplatino+paclitaxel ha fatto registrare meno SAEs rispetto allo schema Cis+5Fu (36% vs 62%; p = 0,016). Le tossicità registrate più frequentemente con lo schema carboplatino+paclitaxel sono state neutropenia ed anemia mentre nausea, vomito, mucosite e diarrea sono state più frequenti con lo schema Cis+5FU.
4) La valutazione dell’HPV DNA circolante in pre- e post-trattamento nel siero dei pazienti confrontata con p16 nel tessuto tumorale e con la risposta radiologica ha mostrato una possibile correlazione. 
Gli autori concludono l’articolo dicendo che, nonostante lo studio abbia arruolato solo 91 pazienti, lo schema carboplatino+paclitaxel grazie ai risultati ottenuti può oggi essere considerato lo schema di riferimento da utilizzare in prima linea nei pazienti affetti da carcinoma del canale anale metastatico e/o inoperabile.
 

In Europa  

ESMO Ordinary General Assembly 2020

Jul 3, 2020 – ESMO will convene its Ordinary Annual General Assembly on 28 July 2020 in Lausanne, Switzerland, without physical presence of members, under the rules of the Swiss COVID-19 Ordinance 3. Agenda and motions are outlined in the official Notice sent to all members eligible to vote. Important amendments are proposed to the Bylaws which will allow ESMO to properly respond to challenges and … (leggi tutto)

International regulators provide guiding principles for COVID-19 clinical trials

Jul 1, 2020 – EMA has endorsed a joint statement on prioritisation of COVID-19 clinical trials published by the International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA). Medicines regulators from around the world have jointly developed this statement to step up global collaboration to facilitate and expedite the development and evaluation of therapeutics, diagnostics and vaccines against COVID-19. “As … (leggi tutto)

ESMO Open: First Official Impact Factor of 5.329

Jun 30, 2020 – This is an important milestone for “ESMO Open-Cancer Horizons”, as the journal now has its first official impact factor of 5.329. Launched in the beginning of 2016, ESMO’s open access, internet-only journal quickly established itself within the global oncology community.  Focusing on original research, reviews and position papers on a broad range of topics, ESMO Open continues to grow as an influential … (leggi tutto)

ESMO Releases New Patient Guide in Hepatocellular Carcinoma

Jun 30, 2020 – ESMO is pleased to present a new ESMO Patient Guide in Hepatocellular Carcinoma, an important new edition in our Patient Guide Series. Reflecting key developments in the field, this new ESMO Patient Guide in Hepatocellular Carcinoma delivers the following new information compared to the previous edition: – Information on the physiological role of the liver. – Text on shared decision-making. – Details on … (leggi tutto)

EMA and Korean Ministry of Food and Drug Safety to share confidential COVID-19 information

Jun 30, 2020 – EMA and the Ministry of Food and Drug Safety of the Republic of Korea (MFDS) have signed an agreement that allows them to share confidential information on medicines intended for the treatment, diagnosis, or prevention of COVID-19. COVID-19 is a global public health emergency. EMA is committed to working with international regulators to help streamline the regulatory requirements for the … (leggi tutto)

Dall’FDA
 

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional COVID-19 Combination Diagnostic Test Ahead of Flu Season

Jul 2, 2020 – Today, the U.S. Food and Drug Administration further assisted health care providers around the country prepare for the upcoming flu season during the COVID-19 pandemic by issuing an emergency use authorization (EUA) for the third diagnostic test for detection and differentiation of the viruses that cause flu and COVID-19 in individuals suspected of COVID-19 by their healthcare provider to the … (leggi tutto)

FDA Approval Sought for Pralsetinib in Advanced RET+ Thyroid Cancer

Jul 2, 2020 – A new drug application (NDA) has been submitted to the FDA for pralsetinib (BLU-667) for the treatment of patients with advanced or metastatic RET-mutant medullary thyroid cancer (MTC) and RET fusion–positive thyroid cancers, according to an announcement from Blueprint Medicines, the developer of the drug. The NDA was submitted under the Real-Time Oncology Review pilot program, an initiative … (leggi tutto)

FDA Approves Avelumab as Frontline Maintenance in Metastatic Urothelial Carcinoma

Jul 1, 2020 – The FDA has approved avelumab as maintenance treatment for patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma that has not progressed with first-line platinum-based chemotherapy. The regulatory decision is based on data from the pivotal phase 3 JAVELIN Bladder 100 study, which showed a significant improvement in median overall survival (OS) of 7.1 months with avelumab … (leggi tutto)

Rolling BLA Submitted to FDA for Omburtamab in Pediatric Metastatic Neuroblastoma

Jun 30, 2020 – A biologics license application (BLA) has been submitted to the FDA for omburtamab, previously referred to as burtomab, for the treatment of pediatric patients with central nervous system (CNS)/leptomeningeal metastases from neuroblastoma, according to an announcement by Y-mAbs Therapeutics, Inc. The nonclinical portion, as well as part of the CMC portion, of the rolling BLA had been … (leggi tutto)

FDA Approval Sought for Melphalan Flufenamide in Triple-Class Refractory Myeloma

Jun 30, 2020 – A new drug application (NDA) has been submitted to the FDA seeking an accelerated approval for melphalan flufenamide in combination with dexamethasone in the treatment of adult patients with triple-refractory multiple myeloma, according to Oncopeptides, the manufacturer of the agent. “I am very proud and humbled by the organization’s ability to timely submit the NDA for accelerated approval of … (leggi tutto)

FDA Approves First-Line Immunotherapy for Patients with MSI-H/dMMR Metastatic Colorectal Cancer

Jun 29, 2020 – Today, the U.S. Food and Drug Administration approved pembrolizumab for intravenous injection for the first-line treatment of patients with unresectable or metastatic microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) colorectal cancer. This marks the first immunotherapy approved for this patient population as a first-line treatment and which is administered to patients without … (leggi tutto)

FDA Approves Breast Cancer Treatment That Can Be Administered At Home By Health Care Professional

Jun 29, 2020 – Today, the U.S. Food and Drug Administration approved a combination of pertuzumab, trastuzumab and hyaluronidase-zzxf for injection under the skin to treat adult patients with HER2-positive breast cancer that has spread to other parts of the body, and for treatment of adult patients with early HER2-positive breast cancer. Patients should be selected based on an FDA-approved companion diagnostic test … (leggi tutto)

Dall’ASCO  

ASCO 2020 Delivers Growing Insights on Supportive Care, Genetic Testing, and Symptom Management

Jun 30, 2020 – As part of the 2020 ASCO Direct Highlights webcast, Dawn L. Hershman, MD, MS, a professor of medicine and epidemiology, leader of the Population Science Program, and director of Breast Oncology at the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University, spotlighted important data pertaining to cancer care delivery, prevention, symptom management, and survivorship that were … (leggi tutto)

Dal mondo  


Capmatinib Approved in Japan for METex14-Altered Advanced NSCLC

Jun 29, 2020 – The Japanese Ministry of Health, Labor, and Welfare (MHLW) has approved capmatinib (formerly INC280) for patients with MET exon 14 skipping (METex14) mutation–positive advanced and/or recurrent unresectable non–small cell lung cancer (NSCLC), according to Novartis, the drug developer. “With the remarkable overall response rates seen both in treatment-naïve and previously treated patients, we … (leggi tutto)

Pillole dall’Aifa  


3 luglio 2020 – Comunicazione AIFA sull’uso dei medicinali oppioidi 

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2 luglio 2020 – Nuovo sistema gestione MEA finanziari – Revlimid in associazione con Carfilzomib (Amgen) 

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2 luglio 2020 – Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) dell’EMA: highlights del meeting di giugno 

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1 luglio 2020 – Dichiarazione ICMRA sugli studi clinici 

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1 luglio 2020 – Registri AIFA: informazioni sui dati dei trattamenti con i nuovi farmaci per la cura dell’epatite C 

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30 giugno 2020 – Antibiotici fluorochinolonici – Informazioni utili su restrizioni e precauzioni d’uso 

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30 giugno 2020 – Epatite C: aggiornamento del 29 giugno 2020 sui pazienti arruolati 

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