MHC-I genotype and tumor mutational burden predict response to immunotherapy 

Immune checkpoint blockade (ICB) with antibodies inhibiting cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4) and programmed cell death protein-1 (PD-1) (or its ligand (PD-L1)) can stimulate immune responses against cancer and have revolutionized the treatment of tumors. The influence of host germline genetics and its interaction with tumor neoantigens remains poorly defined. We sought to determine the … (leggi tutto)

Sebbene il trattamento a base di inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) abbia significativamente rivoluzionato il percorso di diagnosi e di cura in oncologia, non tutti i pazienti sembrano rispondere in maniera omogenea ad una simile strategia terapeutica, peraltro notevolmente influenzata da numerosi fattori (tra cui l’espressione di PD-L1 ed il tumor mutational burden [TMB]). A tal proposito, anche se il TMB si è apparentemente mostrato un biomarcatore predittivo positivo di efficacia in questo setting, circa un 40-60% dei pazienti TMB-high non traggono alcun beneficio clinico da un trattamento immunoterapico. Alla luce dell’elevata instabilità genomica che caratterizza le cellule neoplastiche e che è spesso indipendente dall’istotipo stesso, l’attivazione di una risposta linfocitaria antitumorale specifica è una diretta conseguenza dell’espressione e della presentazione di proteine anomale (neoantigeni) nel contesto dei complessi maggiori di istocompatibilità (MHC) di classe I o II. 
In questo scenario, i ricercatori dell’Università della California di San Diego hanno retrospettivamente valutato il ruolo del carico mutazionale e delle molecole MHC-I in 83 pazienti affetti da 20 istotipi tumorali diversi (carcinomi polmonari non a piccole cellule [NSCLC] squamosi della cute e del distretto testa-collo tra i più rappresentati) in trattamento con inibitori di PD-1/PD-L1, prendendo in considerazione uno score precedentemente validato da Marty et al. (Patient Harmonic mean Best Rank [PHBR]) in grado di correlare con la capacità e la qualità di presentazione neoantigenica. Per ogni singolo paziente sono stati valutati TMB (con una soglia di 10 mutazioni/megabase) e genotipo HLA-I tramite sequenziamento di nuova generazione (Foundation Medicine) su tessuto.
In questo studio, con un dato ulteriormente confermato su una coorte di validazione di 32 pazienti NSCLC trattati con pembrolizumab, sia il TMB che un’efficiente presentazione neoantigenica (definita con uno score PHBR < 0,5) sono risultati predittivi di risposta al trattamento immunoterapico (definita come risposta completa/parziale o stabilità di malattia per almeno sei mesi) e si sono associati in maniera statisticamente significativa a tassi più prolungati di sopravvivenza globale e libera da progressione. D’altro canto, un PHBR score < 0,5 non si associava invece ad un miglioramento dell’outcome terapeutico nei pazienti TMB-low. 
Seppur con qualche limite (studio retrospettivo, campionamento esiguo, esclusione dell’istotipo melanoma, mancata valutazione di MCH-II e del riarrangiamento del recettore dei linfociti T), questo studio suggerisce come una risposta agli ICIs sia maggiore e più probabile in caso di maggiore carico mutazionale e di contestuale efficiente presentazione neoantigenica.

Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial

Pembrolizumab, an anti-PD-1 antibody, results in tumour response in around 15% of patients with advanced gastric cancer who have a PD-L1 combined positive score of at least 1. Lenvatinib, a multikinase inhibitor of VEGF receptors and other receptor tyrosine kinases, substantially decreased tumour-associated macrophages and increased infiltration of CD8 T cells, resulting in enhanced anti-tumour activity of ... (leggi tutto)

Negli ultimi anni diverse opzioni terapeutiche sono state oggetto di studio per l’ottimizzazione della strategia terapeutica del carcinoma gastrico metastatico. Mentre nella malattia HER2-mutata il trastuzumab deruxtecan si è recentemente dimostrato un farmaco attivo e sicuro, nella malattia HER2-negativa un trattamento di combinazione tra un immunoterapico ed un antiangiogenico ha mostrato promettenti risultati.
Il trial EPOC 1706 è uno studio di fase II, open-label, a singolo braccio, volto ad investigare l’attività e la sicurezza dell’associazione dell’inibitore di PD-1 pembrolizumab (200 mg e.v. ogni 3 settimane) con l’inibitore tirosin-chinasico multitarget con effetto anti-angiogenico lenvatinib (20 mg/die per os) nella prima o seconda linea di trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato con PD-L1 CPS (combined positive score, ovvero la percentuale di cellule tumorali, linfocitarie e macrofagiche PD-L1+ su tutte quelle disponibili nel campione) di almeno 1. Nella popolazione inclusa che aveva ricevuto almeno la prima dose di farmaci (29 pazienti), l’obiettivo primario dello studio, condotto interamente in un singolo centro giapponese ad alto volume di attività, era il raggiungimento di un incremento del 20% del tasso di risposte obiettive (ORR) rispetto al solo 5% atteso con il pembrolizumab in monoterapia.
Ad un follow-up mediano di 12,6 mesi in una popolazione asiatica fit maggiormente rappresentata da genere maschile, con un’età mediana di 70 anni e malattia con stabilità microsatellitare, si è osservato un tasso di risposte secondo i criteri RECIST 1.1 nel 69% dei pazienti (20/29 pazienti di cui uno ha mostrato una risposta completa), con risposte simili sia in prima che seconda linea. Le analisi di sottogruppo hanno evidenziato in maniera significativa una correlazione diretta significativa tra PD-L1 CPS e risposta all’immunoterapia (ORR 100% se superiore a 10; ORR 84% se superiore a 1; ORR 40% se inferiore a 1). Le tossicità di grado 3 sono risultate ipertensione, proteinuria e piastrinopenia nel 38%, 17% e 7% dei casi, rispettivamente, in assenza di morti legate al trattamento o tossicità di grado 4.
Seppur preliminari e con non pochi limiti (studio monocentrico, asiatico e con campionamento esiguo), questi dati confermano l’attività e la sicurezza di un trattamento di combinazione di un immunoterapico ed un antiangiogenico (strategia già testata in altre istologie) anche nel carcinoma gastrico avanzato, suggerendo un chiaro ruolo predittivo positivo per il PD-L1 CPS in attesa di studi confirmatori.
  

Prognostic Value of HER2 Status on Circulating Tumor Cells in Advanced-Stage Breast Cancer Patients With HER2-negative Tumors

Discordance between HER2 expression in tumor tissue (tHER2) and HER2 status on circulating tumor cells (cHER2) has been reported. It remains largely underexplored whether patients with tHER2-/cHER2+ can benefit from anti-HER2 targeted therapies. cHER2 status was determined in 105 advanced-stage patients with tHER2- breast tumors. Association between cHER2 status and progression-free survival ... (leggi tutto)

Nonostante le maggiori applicazioni della biopsia liquida in pratica clinica riguardino l’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA), la valutazione delle cellule tumorali circolanti (CTCs) come biomarcatore prognostico e/o predittivo è oggetto di crescente studio. Diversi studi in letteratura hanno evidenziato una discordanza diagnostica tra l’espressione del gene HER2 su tessuto (tHER2) e CTCs (cHER2) in pazienti affette da carcinoma mammario avanzato, per cui non è ancora ben noto se pazienti con stato di HER2 discordante tra tessuto e CTCs (tHER2-/cHER2+) possano beneficiare da un trattamento anti-HER2.
Lo studio è stato disegnato per valutare il ruolo dello stato di cHER2 come biomarcatore prognostico, analizzandone l’eventuale valore predittivo di risposta da trattamenti anti-HER2, in 105 pazienti con carcinoma mammario avanzato tHER2-. 
I risultati dello studio mostrano come, rispetto alle pazienti a basso rischio per lo stato di HER2 (cHER2+ < 2), le pazienti classificate ad alto rischio (cHER2+ ≥ 2) abbiano avuto una sopravvivenza peggiore ed un rischio maggiore di progressione di malattia (Hazard Ratio [HR] per progression-free survival [PFS] 2,16; IC 95%: 1,20-3,88; p =  0,010). Le pazienti ad alto rischio in trattamento con agenti anti-HER2 (trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, lapatinib e neratinib) hanno invece ottenuto un miglioramento statisticamente significativo in termini di PFS (HR 0,30; IC 95%: 0,10-0,92; p  =  0,035), non evidente invece fra le pazienti a basso rischio per stato di cHER2 (HR 0,70; IC 95%: 0,36-1,38; p  =  0,306). Un’analisi longitudinale condotta su 67 pazienti valutate in corso di follow-up ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo in PFS fra le pazienti il cui stato di cHER2 si è modificato da un alto rischio al basale ad un basso rischio alla prima valutazione (11,7 vs 2 settimane; p = 0,001).
Nonostante i limiti dello studio (campione esiguo, eterogeneità dei trattamenti ed assenza di coorte di validazione) ed in attesa dei dati preliminari di efficacia di lapatinib e T-DM1 nel trattamento di pazienti con profilo tHER2−/cHER2+ dai trial on-going, la valutazione dello stato di HER2 su CTCs sembra offrirsi come un promettente biomarcatore minimamente invasivo in grado di predire la prognosi e il beneficio dai trattamenti anti-HER2.

Dall’FDA
 

Project Patient Voice: A Milestone in Cancer Patient Empowerment

Jul 15, 2020 – Every day, researchers conduct hundreds of clinical trials in cancer, yielding data about how the latest treatment advances impact the disease. Clinicians look at the results to determine which potential new treatments may or may not be good options for patients. But there are also other assessments that may help determine this: how do patients actually feel and function when they’re taking a … (leggi tutto)

FDA Panel Supports Belantamab Mafodotin for Relapsed/Refractory Myeloma

Jul 14, 2020 – The FDA’s Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) voted 12 to 0 in favor of approving belantamab mafodotin for the treatment of patients with relapsed/refractory multiple myeloma who have previously received at least 4 prior therapies, including an immunomodulatory drug, a proteasome inhibitor, and a CD38-directed antibody. The FDA previously scheduled the hearing to discuss data … (leggi tutto)

Dall’ASCO  

Eighteen Oncology Practices Receive Quality Certification from the Association for Clinical Oncology

Jul 17, 2020 – The Association of Clinical Oncology congratulates the eighteen practices that prioritized the quality of care they provide by achieving the Quality Oncology Practice Initiative (QOPI®) Certification in the second quarter of 2020. These practices have shown that they are committed to providing the highest-quality oncology care to their patients, communities, and contemporaries. “With the difficult times we’ve … (leggi tutto)

Three Key ASCO Studies Showcase Targeted Advances

Jul 15, 2020 – Molecularly targeted therapies demonstrated practice-changing results for patients with biomarker-driven lung, colorectal, and ovarian cancers in phase 3 randomized clinical trial findings featured at the 2020 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Virtual Scientific Program. Data from the 3 noteworthy studies strengthen the rationale for genomic profiling, experts say. The findings come against a … (leggi tutto)

NCCN Guidelines Recommend Lurbinectedin as Second-Line Treatment in Relapsed SCLC

Jul 15, 2020 – Lurbinectedin was added to the Clinical Practice Guidelines in Oncology by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) on July 7, 2020 for the treatment of patients with small cell lung cancer (SCLC), according to a press release from Jazz Pharmaceuticals. The guidelines recommend the therapy for patients with SCLC who relapse 6 months or sooner after prior systemic therapy, as well as … (leggi tutto)

The Importance of Measuring Health-Related Quality of Life in Older Adults

Jul 14, 2020 – Compared with younger patients, older patients with cancer face unique challenges because many of them have age-related decreases in health-related quality of life. This can be a result of many factors, such as comorbidities, mental health, physical impairment, and financial stressors. A diagnosis of cancer often further decreases the quality of life of older patients.1 This has significant prognostic implications … (leggi tutto)

American Cancer Society Updates Guideline for HPV Vaccination

Jul 13, 2020 – The American Cancer Society (ACS) has updated its guideline for human papillomavirus (HPV) vaccination, adapting a 2019 update from the Federal Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). The ACS first issued a guideline for routine use of the HPV vaccine in 2007, with an update issued in 2016. This third version of the guideline was published by Saslow et al in CA: A Cancer … (leggi tutto)

Dal mondo  

Regulatory Authorities worldwide work more closely together because of COVID-19

Jul 15, 2020 – The Swiss authority Swissmedic announced on its website that regulatory authorities around the world will work more closely together due to Covid-19. Three areas have been identified for this: research during pregnancy, medicinal products from clinical trials and monitoring of vaccines in terms of safety and efficacy. For the second time, representatives from more than 25 countries, representing 28 drug … (leggi tutto)

Public Mistrust May Undermine HPV and COVID-19 Vaccines

Jul 14, 2020 – This should be a time of celebration in the realm of cancer prevention. The FDA recently approved the use of a 9-valent recombinant vaccine for the prevention of oropharyngeal and other head and neck cancers caused by human papillomavirus (HPV) types 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58. This vaccine has previously been approved for delivery in females aged 9 to 45 years to prevent cervical, vulvar, vaginal, and … (leggi tutto)

Data Monitoring Committee Recommends Potential Stop of OPTIMA Trial in HCC

Jul 13, 2020 – The independent data monitoring committee (DMC) has recommended that Celsion Corporation consider stopping the global, phase 3 OPTIMA trial examining Lyso-Thermosensitive Liposomal Doxorubicin-LTLD in combination with radiofrequency ablation for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma (HCC), according to a recent announcement. The recommendation came after data from the … (leggi tutto)

Pillole dall’Aifa  



17 luglio 2020 – Ricerca indipendente sui farmaci: graduatoria del Bando AIFA 2018 

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15 luglio 2020 – AIFA aggiorna le Liste di Trasparenza 

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14 luglio 2020 – Registro Cabozantinib (Ipsen) (HCC) – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio 

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13 luglio 2020 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro Cabozantinib (Ipsen) (HCC) 

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