Oggi in Oncologia   

Capmatinib In MET Exon 14–Mutated Or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer 

Among patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC), MET exon 14 skipping mutations occur in 3 to 4% and MET amplifications occur in 1 to 6%. Capmatinib, a selective inhibitor of the MET receptor, has shown activity in cancer models with various types of MET activation. We conducted a multiple-cohort, phase 2 study evaluating capmatinib in patients with MET-dysregulated advanced NSCLC … (leggi tutto)

Lo studio internazionale di fase II GEOMETRY mono-1 (NCT02414139) che è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha dimostrato l’attività clinica di capmatinib, un inibitore orale altamente selettivo di MET, in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che presentano la skipping mutation di MET a carico dell’esone 14 (METex14) o l’amplificazione di MET.
La mutazione METex14, prognosticamente sfavorevole, si riscontra in circa il 3-4% dei pazienti con NSCLC, prevalentemente in soggetti anziani, non necessariamente non fumatori, ed è mutuamente esclusiva con le altre alterazioni genomiche del NSCLC, quali le mutazioni di EGFR, KRAS, HER2 e BRAF o le traslocazioni di ALK e ROS1. L’amplificazione di MET occorre, invece, nel 1-6% dei pazienti con NSCLC e interessa fino al 25% dei pazienti affetti da NSCLC che sviluppano resistenza dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici di EGFR.  
I pazienti arruolati nello studio multi coorte GEOMETRY mono-1, che potevano aver ricevuto fino a 2 linee di terapia sistemica, venivano assegnati alle diverse coorti in relazione alle precedenti linee di trattamento e allo stato di MET (METex14 o amplificazione di MET in base al numero di copie del gene nel tessuto tumorale) e venivano trattati con capmatinib 400 mg per via orale due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. L’obiettivo primario dello studio era la percentuale di risposte obiettive (ORR) valutato da un comitato di revisione indipendente. La durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la safety rientravano tra gli endpoint secondari dello studio. 
Dei 364 pazienti arruolati nello studio nelle 5 coorti, 97 pazienti avevano METex14 skipping mutation e 210 l’amplificazione di MET.
La popolazione METex14 includeva 28 pazienti naïve e 69 pazienti pretrattati. Nei primi, l’ORR ha raggiunto il 68% (IC 95%: 48-84) (4% risposta completa e 64% risposta parziale), mentre nei pazienti pretrattati si è attestato al 41% (IC 95%: 29-53), con risposta parziale in tutti i casi. La durata media della risposta è stata di 12,6 mesi (IC 95%: 5,6-NR) e di 9,7 mesi (IC 95%: 5,6-13,0), rispettivamente nelle due popolazioni. Un’efficacia limitata è stata osservata nei pazienti pretrattati con amplificazione MET e un numero di copie geniche inferiore a 10 (ORR 7-12%), mentre, tra i pazienti con numero di copie del gene pari o superiore a 10 si è osservata una ORR del 29% (IC 95%: 19-41) nei pazienti pretrattati e del 40% (IC 95%: 16-68) nei soggetti naïve a supportare l’ipotesi che bassi o moderati livelli di amplificazione di MET limitano la funzione driver del gene. Edema periferico, nausea, astenia, vomito, dispnea e iporessia sono stati gli effetti indesiderati più comuni.
Pur con i limiti di uno studio di fase 2 e della numerosità campionaria, gli autori interpretano come estremamente positivo il dato di risposta obiettiva ottenuta nei pazienti con METex14, soprattutto nei pazienti non precedentemente trattati. I dati del capmatinib insieme a quelli dello studio VISION (NCT02864992) con un altro inibitore selettivo di MET (tepotinib) sanciscono la METex14 come una nuova mutazione driver nel NSCLC oncogene-addicted. L’efficacia degli inibitori di cMET rappresenta un punto di svolta importante nel trattamento di questo sottogruppo di pazienti, considerando la prognosi infausta, la ridotta risposta all’immunoterapia e l’età avanzata di insorgenza dei tumori METex14 con il conseguente maggior rischio di tossicità dai regimi multi farmaco standard di prima linea. L’efficacia degli inibitori di cMet nei pazienti con NSCLC che hanno sviluppato una disregolazione di MET come meccanismo di resistenza dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici rappresenta un altro importante obiettivo che verrà comprovato attraverso gli studi INSIGHT e GEOMETRY DUO-1.

Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma

In the previously reported primary analysis of this phase 3 trial, 12 months of adjuvant dabrafenib plus trametinib resulted in significantly longer relapse-free survival than placebo in patients with resected stage III melanoma with BRAF V600E or V600K mutations. To confirm the stability of the relapse-free survival benefit, longer-term data were needed. Methods: We randomly assigned 870 patients who had ... (leggi tutto)

Circa il 15% di tutti i nuovi casi di melanoma si presenta alla diagnosi allo stadio III di malattia risultando essere ad elevato rischio di recidiva dopo resezione chirurgica. I dati dello studio COMBI-AD pubblicati nel 2017 sul New England Journal of Medicine hanno mostrato ad un follow-up mediano di 2,8 anni una significativa riduzione del rischio di recidiva di malattia nei pazienti con melanoma BRAF mutato in stadio III sottoposti a trattamento adiuvante con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) + trametinib (2 mg una volta al giorno) versus placebo.
L’update del follow-up a 5 anni pubblicato da Dummer et al. conferma che il trattamento combinato con anti-BRAF e anti-MEK per 12 mesi garantisce una sopravvivenza libera da recidiva prolungata e duratura. L’analisi prospettica comprende 870 pazienti arruolati nello studio randomizzato, a due bracci, in doppio cieco, di fase III, affetti da melanoma cutaneo positivo alla mutazione BRAF V600E/K, ad alto rischio [stadio IIIa (metastasi linfonodali > 1 mm), IIIb o IIIc secondo la classificazione AJCC 7], confermato istologicamente e resecato completamente. Endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da recidiva ed endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da metastasi a distanza, l’analisi dei pazienti liberi da recidiva.
Ad un follow-up mediano di 59 mesi (60 mesi per dabrafenib e trametinib e 58 mesi per placebo) gli sperimentatori hanno osservato che il 52% (IC 95%: 48-58) dei pazienti trattati con anti-BRAF e anti-MEK in adiuvante è ancora vivo e libero da recidiva dopo 5 anni. Tra i pazienti inclusi nel braccio di trattamento con placebo, il 36% (IC 95%: 32-41) era vivo e libero da recidiva dopo 5 anni, in linea con i tassi di sopravvivenza libera da recidiva tipici del melanoma osservati nei pazienti in stadio III non trattati farmacologicamente dopo la chirurgia. Simile anche il beneficio di relapse free survival (RFS) osservato in tutti i sottogruppi di pazienti in stadio III. La RFS mediana (durata di tempo dopo il quale il 50% dei pazienti è ancora vivo e libero da recidiva) non è ancora stata raggiunta al cut-off dei dati dopo cinque anni nei pazienti in trattamento con dabrafenib e trametinib (NR; IC 95%: 47,9 mesi – NR), mentre per i pazienti che assumevano placebo è risultata essere di 16,6 mesi (IC 95%: 12,7-22,1 mesi). Questo dato suggerisce un beneficio a lungo termine della terapia target in adiuvante. Il trattamento con dabrafenib e trametinib ha ridotto il rischio relativo di recidiva o morte del 49% rispetto al placebo (HR 0,51; IC 95%: 0,42-0,61).
Questo studio rappresenta la più ampia raccolta di dati e il più lungo follow-up in questo setting di pazienti con melanoma trattati con terapia target. Un follow-up più lungo, tuttavia, è necessario per determinare se la più bassa recidiva di malattia si traduce anche in un beneficio in termini di sopravvivenza.

First-line gemcitabine plus nab-paclitaxel for elderly patients with metastatic pancreatic cancer: Crossing the frontier of age?

Gemcitabine plus nab-paclitaxel (Gem-Nab) represents a standard first-line treatment for metastatic pancreatic cancer (mPC), but few data are available for elderly patients. We aimed to add evidence about safety and efficacy of Gem-Nab in this population. We collected data of 156 patients with mPC aged ≥65 years receiving Gem-Nab. Patients were stratified according to age: <70 (group 1: 65 patients) and ... (leggi tutto)

Il regime di chemioterapia con gemcitabina e nab-paclitaxel (Gem-Nab), sin dalla prima pubblicazione dello studio MPACT, ha dimostrato attività ed efficacia nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas avanzato non resecabile, affermandosi come una delle opzioni standard in questo setting. Alla luce degli studi finora pubblicati in letteratura, i dati di questo regime nella popolazione anziana (ultrasessantacinquenne, secondo la definizione della WHO) sono tuttavia scarsi, pur essendo il tumore del pancreas una patologia principalmente dell’anziano, presentandosi epidemiologicamente ad un’età mediana di 71 anni.
L’esigenza clinica di definire meglio l’efficacia e soprattutto la safety del regime in questa popolazione fragile a maggior rischio di tossicità è perciò avvertita nella pratica quotidiana. Da questa esigenza è partito un gruppo di colleghi italiani di diverse istituzioni (Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Università di Modena e Reggio Emilia, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori IRST – IRCCS di Meldola, Università Tor Vergata di Roma), che hanno raccolto i dati dei pazienti over-65 trattati in prima linea con il regime Gem-Nab.
La popolazione totale dello studio, che ha incluso 156 pazienti con una età mediana di 71 anni (range 65-87), è stata distinta in due gruppi d’età, inferiore (gruppo 1: 65 pazienti) ed uguale o superiore (gruppo 2: 91 pazienti) ai 70 anni. Le loro caratteristiche clinico-patologiche si sono rivelate sovrapponibili, principalmente per quanto concerne i maggiori determinanti prognostici quali performance status conservato (ECOG 0-1) e adeguata funzionalità d’organo per poter ricevere il trattamento.
Ad un follow-up di 26,5 mesi, abbiamo potuto osservare un’esposizione al trattamento di 4 cicli nel gruppo 1 e 5 cicli nel gruppo 2, con i due chemioterapici somministrati a dose piena (Nab 125 mg/mq + Gem 1000 mg/mq) oppure a dose ridotta secondo una prima riduzione (“R1”, Nab 100 mg/mq + Gem 800 mg/mq) o una seconda riduzione (“R2”, Nab 75 mg/mq + Gem 600 mg/mq) ai giorni 1, 8, 15 ogni 28. Il 25% della popolazione ha iniziato il trattamento a dosi ridotte (R1: 15,6%; R2: 9,6%), in modo simile tra i due gruppi di età. Non ci sono state differenze tra i due gruppi neanche in termini di numero di cicli rinviati per tossicità o trattamenti interrotti per tossicità severe o ospedalizzazioni (p > 0,05). Inoltre, mentre le cause di interruzione del trattamento non differiscono significativamente se si considera le dosi iniziali della schedula (p = 0,38) o il gruppo di età (p = 0,39), queste differiscono significativamente in base all’indice di comorbidità di Charlson (CCI), che calcola la fragilità del paziente sulla base delle comorbidità: il paziente meno fragile (primo quartile del CCI) tende a interrompere il trattamento più frequentemente per progressione di malattia, il paziente più compromesso (CCI 2-4) invece presenta un tasso di interruzione del trattamento per tossicità maggiore (p < 0,01). L’intensità di dose relativa per la Gem, inoltre, è risultata sovrapponibile nei due gruppi, ma quella del Nab è risultata superiore nei pazienti più giovani (92,5% vs 83,3%; p = 0,04).
Dando uno sguardo ai dati di safety, il profilo di tossicità di Gem-Nab si è rivelato comparabile nei due gruppi, tuttavia con maggior rischio nei pazienti più giovani di sviluppare anemia di ogni grado (92,1% vs 78,7%; p = 0,04), neurotossicità di ogni grado (61,9% vs 40,4%; p = 0,02) e diarrea di grado 3-4 (7,9% vs 0%; p = 0,02), verosimilmente da imputare ad una maggiore esposizione al trattamento come sopra riportato.
La mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 6,2 mesi (IC 95%: 5,5-7,1) e quella di sopravvivenza globale (OS) di 10,8 mesi (IC 95%: 8,9-11,8), in assenza di particolari differenze tra i due gruppi di età (PFS: p = 0,41; OS: p = 0,99). Allo stesso modo, è stata osservata una percentuale di risposte obiettive (RR) sovrapponibile, con un RR del 25,6% nella popolazione globale e rispettivamente del 20,0% e del 29,7% nei gruppi 1 e 2 (p = 0,12). Nessuna differenza si è osservata nelle due classi di età esplorate per quanto concerne infine il tasso di controllo di malattia (DCR: 62,8%; rispettivamente 58,5% e 65,9% nei due gruppi; p = 0,43).
In conclusione, lo studio dei colleghi italiani ha osservato come nella pratica clinica il regime Gem-Nab sia maneggevole anche in pazienti anziani over-65, che riduzioni del dosaggio iniziale dei due farmaci secondo quanto previsto dalla scheda tecnica di Nab non sembrano impattare negativamente su attività ed efficacia del regime, che mantiene una performance comparabile a quella osservata nei pazienti più giovani.
Il lavoro suggerisce quindi che l’età anagrafica non può essere uno strumento di selezione isolato per la scelta del trattamento di prima linea nel carcinoma del pancreas metastatico. Piuttosto, un’adeguata valutazione delle comorbidità e della frailty rappresentano i veri elementi essenziali dello snodo decisionale nella scelta di candidare o meno un paziente anziano ad una terapia di combinazione in un setting comunque palliativo. Pur con i limiti di una analisi retrospettiva di dati raccolti in modo prospettico, alla luce di questi dati non si può che riconfermare la necessità di approfondire e validare i risultati in studi prospettici più ampi, al fine di selezionare al meglio il paziente da candidare alla migliore strategia di cura.

 

In Europa
 

Ibrutinib Plus Rituximab Approved in Europe for Frontline CLL

Sep 11, 2020 – The European Commission has approved an expanded indication of ibrutinib for use in combination with rituximab in treatment-naïve adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), according to an announcement from The Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson. The decision was based on findings from the phase 3 E1912 study, which demonstrated that the … (leggi tutto)

Dall’FDA
 

FDA Approves Oncomine Dx Target Test Companion Diagnostic for Pralsetinib in RET+ NSCLC

Sep 11, 2020 – The FDA has approved the Oncomine Dx Target Test as a companion diagnostic to identify patients with RET fusion-positive non­small lung cancer who are candidates to receive the recently approved targeted therapy pralsetinib, according to Thermo Fisher Scientific, the developer of the test. The test previously received regulatory approval in 2017 for biomarkers linked with 3 FDA-approved … (leggi tutto)

FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Plinabulin for Chemotherapy-Induced Neutropenia

Sep 10, 2020 – The FDA has granted a breakthrough therapy designation to plinabulin for chemotherapy-induced neutropenia (CIN), according to an announcement from BeyondSpring Pharmaceuticals, the drug developer. The agent has also received this designation from China’s Center for Drug Evaluation of the National Medical Products Administration (NMPA). The application for the differentiated immune … (leggi tutto)

FDA Approval Sought for Subcutaneous Daratumumab in AL Amyloidosis

Sep 10, 2020 – A supplemental biologics license application (sBLA) has been submitted to the FDA for daratumumab plus hyaluronidase-fihj for the treatment of patients with amyloid light chain (AL) amyloidosis, according to an announcement from The Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson. The application is based on data from the phase 3 ANDROMEDA trial … (leggi tutto)

FDA Warns Website Operators Illegally Selling Opioids to Consumers

Sep 10, 2020 – The U.S. Food and Drug Administration has issued warning letters to 17 website operators for illegally selling unapproved and misbranded opioids online in violation of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Misbranded opioids include those offered for sale without a prescription, as well as opioids that lack adequate directions for use. The opioids offered for sale include products such as … (leggi tutto)

National Survey Shows Encouraging Decline in Overall Youth E-Cigarette Use, Concerning Uptick in Use of Disposable Products

Sep 9, 2020 – Today, the U.S. Food and Drug Administration, in partnership with the Centers for Disease Control and Prevention, released new data from the 2020 National Youth Tobacco Survey (NYTS), which show 1.8 million fewer U.S. youth are currently using e-cigarettes compared to 2019. After two years of disturbing increases in youth e-cigarette use, we are encouraged by the overall significant decline … (leggi tutto)

FDA Approves Copper Cu 64 Dotatate Injection for Somatostatin Receptor–Positive NETs

Sep 9, 2020 – The FDA has approved copper Cu 64 dotatate injection for the localization of somatostatin receptor–positive neuroendocrine tumors (NETs), according to an announcement from RadioMedix Inc. and Curium Pharma. The positron emission tomography (PET) diagnostic agent is anticipated to launch immediately, according to Curium. Doses will be accessible through several nuclear pharmacies or … (leggi tutto)

FDA Issues Alert Regarding Efficacy and Safety of Atezolizumab/Paclitaxel in Breast Cancer

Sep 8, 2020 – The FDA has issued an alert to professionals, investigators, and patients that the phase 3 IMpassion131 trial (NCT03125902) failed to show the effectiveness of atezolizumab plus paclitaxel in treatment-naïve patients with inoperable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. The PD-L1 inhibitor in combination with paclitaxel is not approved for use in breast cancer … (leggi tutto)

Dal mondo  

Niraparib Approved in China for Frontline Maintenance in Ovarian Cancer

Sep 11, 2020 – The China National Medical Products Administration (NMPA) has approved niraparib for use as a first-line maintenance treatment in adult patients with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who achieve a complete or partial response to first-line platinum-based chemotherapy, according to an announcement from Zai Lab Limited. “We believe [niraparib] is a … (leggi tutto)

Pillole dall’Aifa  




10 settembre 2020 – Nota Informativa Importante su Diosmectite (Ipsen) 

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9 settembre 2020 – Procedura di richiesta per il farmaco Remdesivir (Gilead) 

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7 settembre 2020 – Tabelle farmaci di classe A e H al 16/03/2020 

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