Oggi in Oncologia 

The medium-term and long-term impact of COVID-19 in patients with cancer is not yet known. In this study, we aimed to describe the prevalence of COVID-19 sequelae and their impact on the survival of patients with cancer. We also aimed to describe patterns of resumption and modifications of systemic anti-cancer therapy following recovery from SARS-CoV-2 infection. OnCovid is an active European registry study enrolling consecutive patients aged 18 years … (leggi tutto)

Molti studi presenti in letteratura hanno evidenziato l’alto tasso di letalità legato alla COVID-19 nei pazienti affetti da cancro. Tuttavia, nessuno di questi si è focalizzato sull’impatto a medio-lungo termine dell’infezione da SARS-Cov-2 in questa speciale popolazione. Questi dati provenienti dal registro multicentrico internazionale OnCovid pubblicati a dicembre 2021 su Lancet Oncology sono stati raccolti con l’intento appunto di descrivere la prevalenza e l’impatto delle sequele da COVID-19 (note anche come post-COVID-syndrome) sull’outcome clinico e le modifiche terapeutiche nei pazienti oncologici.
Oncovid è un registro attivo Europeo che ha coinvolto 35 dipartimenti oncologici ed ha arruolato pazienti di maggiore età con anamnesi positiva per neoplasia solida o ematologica e diagnosi (confermata tramite RT-PCR) di infezione da SARS-Cov-2 nel periodo da Febbraio 2020 a Febbraio 2021. In questo studio, i ricercatori hanno analizzato in particolare i pazienti (1557 su un totale di 2795) che hanno ricevuto una rivalutazione clinica presso i propri centri di cura al termine della malattia da COVID-19. La sopravvivenza post-COVID-19 è stata definita come l’intervallo tra la data della prima rivalutazione clinica post-COVID-19 e la data di morte o ultimo follow up (in caso di pazienti ancora vivi).
A un tempo mediano di 22.1 mesi dalla diagnosi di malattia oncologica e di 44 giorni da quella di infezione da SARS-Cov-2, 234 (15%) pazienti hanno riportato sequele da COVID-19. Queste sequele hanno incluso sintomi respiratori (116 su 234 pazienti, 49%), fatigue (41%), sintomi neurocognitivi (7%) o disfunzione d’organo non-respiratoria (2%). Lo sviluppo di sindrome post-COVID è risultato più frequente negli uomini (p=0·041), nei pazienti di età superiore ai 65 anni (p=0·048), nei pazienti con 2 o più comorbidità (p=0·0006), e nei pazienti con anamnesi positiva per tabagismo (p=0·0004). Le sequele sono risultate associate anche con una pregressa ospedalizzazione per COVID-19 (p<0·0001), con lo sviluppo di complicazioni in corso di infezione (p<0·0001), e con il fatto di avere ricevuto in precedenza terapia per la COVID-19 (p=0·0002). E’ stato evidenziato un picco di prevalenza di sindrome post-COVID nella fascia d’età 60-69, ancor maggiore che nelle decadi successive.
Nell’ambito di un’analisi multivariata che ha tenuto coto anche di tempo fra la diagnosi di infezione e la rivalutazione clinica, genere, età, comorbidità, caratteristiche tumorali, terapia oncologica e gravità dell’infezione, la sindrome post-COVID è risultata significativamente associata anche con una ridotta sopravvivenza post-COVID-19 (hazard ratio [HR] 1.80, IC 95%: 1.18-2.75) nei pazienti oncologici. Nessuna particolare differenza in termine di tassi di mortalità è stata riscontrata a seconda della tipologia di sequela (respiratoria versus non-respiratoria).
Tra i 494 pazienti in trattamento sistemico attivo a 4 settimane dalla diagnosi di COVID-19, 466 avevano informazioni disponibili riguardo al loro percorso assistenziale-terapeutico, 70 (15%) hanno interrotto in maniera definitiva il trattamento anti-neoplastico e 178 (38%) hanno ripreso il trattamento con un aggiustamento di dose o con un cambio di regime terapeutico. Tra le ragioni per l’interruzione definitiva del trattamento sono state riportate: peggioramento del perfomance status (61%), progressione di malattia (29%) e danno d’organo residuo (9%). All’analisi multivariata, lo sviluppo di sindrome post-COVID è risultato un fattore di rischio indipendente per l’interruzione di trattamento o la modifica dello stesso. Inoltre, mentre i pazienti che hanno ripreso il trattamento dopo aggiustamento di dose hanno riportato sopravvivenze simili rispetto a quelli che non sono stati sottoposti a modifiche del trattamento, l’interruzione definitiva del trattamento è risultata associata con una ridotta sopravvivenza post-COVID-19 anche ad un’analisi multivariata (HR 3.53, IC 95%: 1.45-8.59; p=0.0017).
Nonostante i limiti ascrivibili alla natura retrospettiva della ricerca e che potrebbero aver condotto a una sottostima della prevalenza di sequele (soprattutto per quelle asintomatiche), questo studio è il primo a descrivere in maniera estesa le caratteristiche cliniche dei pazienti oncologici sopravvissuti all’infezione da COVID-19. La cosiddetta sindrome post-COVID è stata diagnosticata nel 15% dei casi ed ha rappresentato nella coorte di studio non solo un fattore di rischio indipendente di mortalità ma anche un significativo impedimento alla prosecuzione delle terapie oncologiche. Questi dati evidenziano quindi la necessità di migliorare la consapevolezza degli oncologi medici a riguardo di questa problematica, nell’ottica di promuovere una diagnosi e un trattamento precoce della sindrome post-COVID al fine ultimo di migliorare gli outcome dei pazienti.

 

Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease

Patients with von Hippel-Lindau (VHL) disease have a high incidence of renal cell carcinoma owing to VHL gene inactivation and constitutive activation of the transcription factor hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α). In this phase 2, open-label, single-group trial, we investigated the efficacy and safety of the HIF-2α inhibitor belzutifan (MK-6482, previously called PT2977), administered orally at a dose of 120 mg daily, in patients with renal cell carcinoma associated ... (leggi tutto)

La perdita di funzione del gene VHL e la conseguente costitutiva attivazione del fattore inducibile dall’ipossia 2α (HIF-2α) rappresenta un noto evento oncogenico nello sviluppo del carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC). Belzutifan, inibitore di seconda generazione del HIF-2α si è recentemente dimostrato efficace e sicuro in studi di fase 1 in pazienti pretrattati con ccRCC avanzato. La malattia di von Hippel-Lindau (VHL), rara condizione a trasmissione autosomica dominante causata da una mutazione germinale del gene VHL, è associata ad un’aumentata incidenza di ccRCC e di altre neoplasie nel corso della vita. La chirurgia aumenta il controllo locale e riduce il rischio di metastasi a fronte, tuttavia, della compromissione della funzionalità renale e di possibili complicanze.
Obiettivo primario di questo studio di fase 2 a singolo braccio, multicentrico era la risposta obiettiva (completa o parziale), valutata da un comitato centralizzato e indipendente di radiologi, al trattamento sistemico con belzutifan, somministrato per via orale alla dose di 120 mg/die, in pazienti affetti da ccRCC associato alla malattia di VHL. Tra gli obiettivi secondari: l’efficacia di belzutifan verso altre neoplasie non a cellule renali correlate alla malattia di VHL, tra cui i tumori neuroendocrini del pancreas e l’emangioblastoma del sistema nervoso centrale (SNC), e il profilo di sicurezza. Sono stati arruolati in totale 61 pazienti con ccRCC e lesioni pancreatiche, nel 36% dei casi si trattava di tumori neuroendocrini del pancreas, l’82% e il 20% dei pazienti presentava inoltre emangioblastomi del SNC e retinici rispettivamente. Il follow up mediano è stato di 21.8 mesi. Belzutifan risultava ongoing nell’89% (n=54) dei pazienti alla data di cut off dello studio. Il 49% (n=30) dei pazienti con ccRCC ha mostrato una risposta obiettiva, in un ulteriore 49% (n=30) dei pazienti si è verificata una stabilità di malattia come miglior risposta. Una riduzione nella somma dei diametri delle lesioni target è stata riscontrata nel 92% (n=56) dei ccRCC. A 24 mesi la percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da progressione era il 96%. Il tempo mediano alla risposta è risultato di 8.2 mesi e la durata mediana di risposta non è stata raggiunta. Risposte sono state confermate nel 77% (n=47) dei pazienti con lesioni pancreatiche con il 10% di risposte complete, nel 91% (n=20) di pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas e nel 30% (n=15) di pazienti con emangioblastomi del SNC. Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si sono verificati nel 100% dei pazienti, prevalentemente di grado 1 o 2. L’anemia (90%) e la fatigue (66%) sono state le più comuni. TRAE di grado 3 si sono verificati nel 9% dei pazienti. Nessun TRAE di grado 4 o 5. Il trattamento è stato interrotto in 7 pazienti, in un caso per TRAE di grado 1 (vertigini).
In conclusione, Belzutifan emerge come una promettente strategia terapeutica alternativa o complementare alla chirurgia per cambiare il corso di una malattia orfana di terapie sistemiche, ritardando o ovviando alla necessità di plurimi interventi chirurgici gravati da sostanziali complicanze. L’interpretazione dei risultati del presente studio clinico è limitata dalla mancanza di un braccio di confronto e dalla modesta dimensione del campione. Dal momento che non sono approvati ad oggi trattamenti sistemici per i tumori correlati alla malattia di VHL, il disegno di trials clinici randomizzati e controllati rappresenta un’attuale sfida etica.

 

Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma

In the phase III CheckMate 067 trial, durable clinical benefit was demonstrated previously with nivolumab plus ipilimumab and nivolumab alone versus ipilimumab. Here, we report 6.5-year efficacy and safety outcomes. Patients with previously untreated unresectable stage III or stage IV melanoma were randomly assigned 1:1:1 to receive nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg once every 3 weeks (four doses) followed by nivolumab … (leggi tutto)

Wolchok et al. hanno pubblicato su Journal of Clinical Oncology l’aggiornamento a 6,5 anni dell’efficacia e della sicurezza del CheckMate-067, dopo la presentazione come comunicazione orale all’ASCO 2021.
Si tratta di uno studio di fase III che ha analizzato oltre 900 pazienti, con melanoma in stadio III non resecabile o stadio IV, non precedentemente trattati per la malattia metastatica. I pazienti venivano equamente randomizzati a ricevere in cieco: nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg una volta ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab 3 mg/kg una volta ogni 2 settimane o nivolumab 3 mg/kg una volta ogni 2 settimane o ipilimumab 3 mg/kg una volta ogni 3 settimane per 4 cicli. I fattori di stratificazione erano rappresentati da: lo stato mutazionale di BRAF, lo stadio secondo l’American Joint Committee on Cancer (VII ed.) e l’espressione sulle cellule tumorali del tumor programmed cell death ligand 1 (PD-L1). Obiettivi principali dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti trattati con nivolumab + ipilimumab o con nivolumab confrontati con quelli trattati con ipilimumab. Oltre alla valutazione della sicurezza e del tasso di risposta, sono state effettuate le seguenti analisi esploratorie descrittive: – efficacia di nivolumab + ipilimumab versus nivolumab; – sopravvivenza melanoma specifica (MSS, nell’analisi post-hoc); – outcome in base ai fattori di stratificazione; – tempo intercorso dall’ultima dose di farmaco in studio alla successiva terapia sistemica.
L’aggiornamento a 6,5 anni ha confermato la superiorità del nivolumab- in monoterapia e specialmente in combinazione- rispetto al solo ipilimumab. Benché lo studio non fosse stato disegnato per confrontare la combinazione di nivolumab ed ipilimumab con il nivolumab somministrato da solo, i risultati dell’aggiornamento suggeriscono nuovamente che la combinazione migliora, in termini assoluti, gli outcome clinici analizzati rispetto ai dati della monoterapia.
La mediana di PFS (investigator-assessed) è stata di 11,5 mesi nel braccio di combinazione, 6,9 mesi in quello con nivolumab e 2,9 mesi nel gruppo trattato con ipilimumab. Tra l’analisi a 5 anni e quella a 6,5 anni solo per altri 7 pazienti è stata riportata la progressione di malattia e altri 11 pazienti sono deceduti per cause non relate al trattamento. Ciò permette di osservare il raggiungimento dell’atteso plateau.
La mediana di OS è risultata di 72,1 mesi nel gruppo trattato con la combinazione, 36,9 e 19,9 mesi rispettivamente per i gruppi trattati con nivolumab e ipilimumab in monoterapia.
La mediana della sopravvivenza melanoma-specifica (primo report per questa tipologia di studi) non è stata raggiunta per il braccio con la combo-immuno ed è stata di 58,7 e 21,9 mesi per i pazienti trattati con nivolumab e ipilimumab rispettivamente. L’8% circa di decessi, in particolare, non è stato correlato alla patologia neoplastica.
Il beneficio viene mantenuto indipendentemente dai fattori di stratificazione e dalla presenza o meno di metastasi epatiche con un apparente maggior vantaggio dalla combinazione rispetto al nivolumab da solo per i pazienti con espressione di PD-L1 < 1% (tasso di OS: 48%, 35% e 21% versus 51%, 50% e 25% dei PD-L1 > 1%). Nei pazienti con mutazione di BRAF il tasso di sopravvivenza a 6,5 anni è stato del 57%, 43% e 25% nei tre bracci rispettivamente versus 46%, 42% e 22% dei BRAF–wild-type.
A 77 mesi di follow-up, il tasso di risposta obiettiva è rimasto lo stesso della valutazione a 5 anni con il mancato raggiungimento della mediana della durata della risposta nei bracci contenenti nivolumab.
L’analisi post-hoc a 12 mesi, ha dimostrato che i tassi di PFS e OS e il numero assoluto di pazienti non progrediti o vivi sono direttamente proporzionali alla risposta obiettiva ottenuta.
Nei pazienti che hanno discontinuato il trattamento la mediana dell’intervallo libero da terapia è stata di 27,6, 2,3 e 1,9 mesi, rispettivamente e dei pazienti vivi a 6,5 anni, il 77% e il 69% di quelli trattati rispettivamente con la combinazione o con il nivolumab in monoterapia sono liberi da terapia.
Ciò permette di considerare che i plateau delle curve di sopravvivenza osservati siano, di fatto, non così influenzati dalle terapie successive, facendo emergere il reale ed importante beneficio della combo-immuno.
Relativamente alla sicurezza, rispetto all’analisi a 5 anni, non sono stati registrati nuovi eventi avversi e dopo 28 mesi di osservazione, non sono state riportate più morti legate al trattamento (4 totali). In particolare il tasso di eventi avversi di grado 3-4 (specialmente gastrointestinali-coliti ed epatiti) rimane maggiore nel braccio di combinazione rispetto agli altri 2 (59%, 24% e 28%).
Wolchok et al. hanno descritto l’analisi di efficacia e sicurezza del CheckMate 067 a 6,5 anni: primi dati pubblicati di un follow-up così lungo provenienti da uno studio clinico di fase III con anti-PD1 nel melanoma. Questi risultati, che includono il primo report della MSS, mostrano che la combinazione nivolumab + ipilimumab è in grado di migliorare l’outcome dei pazienti con melanoma avanzato rispetto all’ipilimumab in monoterapia e, nell’analisi descrittiva, anche rispetto al nivolumab da solo. Tale beneficio si mantiene a lungo anche nei pazienti che hanno sospeso, per vari motivi, la terapia.
Al di là degli eventuali limiti prescrittivi, l’efficacia garantita in tutti i sottogruppi dei pazienti, anche quelli con fattori prognostici negativi (PD-L1 < 1% e metastasi epatiche) e BRAF mutati e la sempre migliore gestione degli eventi avversi immuno-relati, renderà complessa la selezione dei pazienti da non candidare a tale trattamento di prima linea.

 

In Europa

A Combination of Atezolizumab and Enzalutamide Does Not Improve Overall Survival in Unselected Patients with mCRPC Whose Disease Progressed on Abiraterone

Jan 25, 2022 – In the phase III IMbassador 250 study, a combination of an immune checkpoint inhibitor (ICI) atezolizumab with a second-generation oral androgen receptor (AR) antagonist enzalutamide did not improve survival (OS) over enzalutamide alone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) whose disease progressed on abiraterone. However, translational study uncovered genomic and immune biomarkers that may identify … (leggi tutto)

International regulators’ recommendations on COVID-19 vaccines and the Omicron variant

Jan 21, 2022 – International regulators have published a report today highlighting their discussions on the effectiveness of current vaccines against the COVID-19 Omicron variant, regulatory requirements for a variant vaccine and considerations on clinical study design. The workshop on the global response to the COVID-19 Omicron variant was organised under the umbrella of the International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) … (leggi tutto)

A Phase III Study of Spartalizumab in Combination with Dabrafenib and Trametinib Did Not Meet Primary Endpoint in BRAF V600–Mutated Metastatic Melanoma

Jan 20, 2022 – COMBI-i did not show a statistically significant difference in investigator-assessed progression-free survival (PFS) in the broad population of patients with BRAF V600–mutated metastatic melanoma treated in this phase III study of spartalizumab in combination with dabrafenib and trametinib versus placebo in combination with dabrafenib and trametinib.Spartalizumab in combination with dabrafenib plus trametinib was associated with higher rates … (leggi tutto)

Tucatinib Added to Trastuzumab and Capecitabine Continues to Demonstrate a Significant OS Improvement in Patients with HER2-positive Metastatic Breast Cancer

Jan 19, 2022 – Continued overall survival (OS) benefit and tolerability of tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine, demonstrated in a final analysis of the HER2CLIMB study, augments data from the primary analysis and further supports the use of this combination in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer after progression on two HER2-targeted therapies. … (leggi tutto)

COVID-19: latest safety data provide reassurance about use of mRNA vaccines during pregnancy

Jan 18, 2022 – Vaccination remains a major pillar of the response to COVID-19, particularly as variants of the virus continue to spread in EU/EEA countries. EMA’s COVID-19 task force (ETF) highlights the growing evidence indicating that mRNA COVID-19 vaccines do not cause pregnancy complications for expectant mothers and their babies. The task force undertook a detailed review of several studies involving around 65,000 pregnancies at different stages … (leggi tutto)

Dall’FDA

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Limits Use of Certain Monoclonal Antibodies to Treat COVID-19 Due to the Omicron Variant

Jan 24, 2022 – As we have throughout the COVID-19 pandemic, the U.S. Food and Drug Administration has used the best available science as the virus has evolved to make informed decisions with the health and safety of the American public in mind. Ensuring that healthcare providers on the frontlines have the best tools available to treat patients is a top priority for the agency … (leggi tutto)

FDA Takes Actions to Expand Use of Treatment for Outpatients with Mild-to-Moderate COVID-19

Jan 21, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration took two actions to expand the use of the antiviral drug Veklury (remdesivir) to certain non-hospitalized adults and pediatric patients for the treatment of mild-to-moderate COVID-19 disease. This provides another treatment option to reduce the risk of hospitalization in high-risk patients. Previously, the use of Veklury was limited to patients requiring hospitalization … (leggi tutto)

Dall’ASCO

TOPAZ-1: Durvalumab Plus Gemcitabine and Cisplatin Could Become New First-Line Standard of Care for Advanced Biliary Tract Cancer

Jan 21, 2022 – TOPAZ-1 represents the first phase 3 trial to demonstrate positive results with the addition of an immune checkpoint inhibitor to standard first-line chemotherapy in biliary tract cancer. Adding durvalumab to gemcitabine and cisplatin significantly improved overall survival, progression-free survival, and objective response rate, without exacerbating toxicity. … (leggi tutto)

Expanded CheckMate-649 Data Confirm the Benefit of First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy in Metastatic Esophagogastric Cancer

Jan 20, 2022 – Long-term efficacy and safety data for first-line nivolumab plus chemotherapy bolster its use as standard treatment in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma. Updated CheckMate-649 analysis also confirms potential OS benefit with immunotherapy regardless of PD-L1 combined positive score.Updated data from the randomized phase 3 CheckMate-649 trial conducted in patients with HER2-negative  … (leggi tutto)

Targeted Therapy in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Recent Updates and Controversies

Jan 19, 2022 – Targeted therapies have dramatically improved treatment outcomes for patients with molecularly defined subsets of NSCLC, and the FDA continues to rapidly approve new therapies for NSCLC mutations/fusions in the metastatic setting. Although multiple expert guidelines recommend testing for targetable mutations prior to therapy initiation, response to these recommendations has been slow, and barriers to testing remain high … (leggi tutto)

New ASCO Report Clarifies Potential Value and Utility of Biosimilars in Oncology

Jan 19, 2022 – A new report from an ASCO Expert Panel that addresses unanswered questions about biosimilars—licensed biological products that are largely analogous to U.S. Food and Drug Administration (FDA)–approved products—found that they may represent an affordable and effective alternative for cancer care. The report supports the inclusion of biosimilars in clinical practice guidelines, which could help expand their use with patients … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

21 gennaio 2022 – L’uso dei farmaci in Italia. Disponibile la versione inglese del Rapporto OsMed 2020
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20 gennaio 2022 – Pubblicazione schede di monitoraggio Registri OPDIVO
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20 gennaio 2022 – COVID-19: recenti dati di sicurezza rassicurano sull’uso dei vaccini a mRNA in gravidanza
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19 gennaio 2022 – AIFA aggiorna le Liste di Trasparenza
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