Oggi in Oncologia 

Total neoadjuvant therapy has been increasingly adopted for multimodal rectal cancer treatment. The optimal sequence of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy needs to be established. To report the long-term results of the secondary end points prespecified in the Randomized Phase 2 Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy (CAO/ARO/AIO-12 trial) for Locally Advanced Rectal Cancer … (leggi tutto)

La strategia di trattamento neoadiuvante totale (total neoadjuvant treatment – TNT) nel tumore del retto, ovvero la somministrazione della chemioterapia (CT) di combinazione a dosi sistemiche e della radio(chemio)terapia prima della chirurgia, si è dimostrata utile nel ridurre la tossicità e aumentare la compliance alla CT rispetto a strategie che prevedano l’utilizzo della stessa nel setting adiuvante senza compromettere il controllo locale e a distanza di malattia (Fernandez-Martos et al, Ann Oncol 2015). Lo studio CAO/ARO/AIO-12 ha confrontato con disegno pick the winner due strategie di TNT: la somministrazione di chemioterapia di induzione (FOLFOX, 3 cicli) seguita dalla CRT e dalla chirurgia (resezione del mesoretto – TME) e la CRT seguita da chemioterapia (consolidamento) e TME (Fokas et al, J Clin Oncol 2019). L’obiettivo primario era la risposta patologica completa (pCR), raggiunto solo nel braccio di chemioterapia di consolidamento (25%). Tuttavia, non era noto se il vantaggio ottenuto in risposta patologica (prognosticamente importante nella patologia del retto, ma possibilmente anche correlabile al maggior intervallo di tempo tra la CRT e la chirurgia nel braccio di chemioterapia di consolidamento) potesse avere ripercussioni, in particolare sul rischio di recidiva a distanza. In questa analisi aggiornata gli autori mostrano come non vi siano differenze tra i due bracci in termini di DFS a 3 anni (73% vs 73%), rischio di recidiva locale a 3 anni (6 vs 5%) e a distanza (18% vs 16%). Similmente non è stata registrata una diversa incidenza di tossicità tardiva o di deterioramento della qualità di vita. Non sono stati identificati sottogruppi nei quali si sia dimostrato un impatto diverso delle due strategie sulla DFS a 3 anni. Questo studio aggiunge un importante tassello alla definizione del trattamento ottimale del tumore del retto. Da un lato la strategia TNT ha dato ormai ottimi risultati in studi randomizzati di fase 3 condotti in pazienti ad alto rischio (PRODIGE23, Bahadoer et al, Lancet Oncol 2021; RAPIDO, Conroy et al. Lancet Oncol 2021) dimostrando che un trattamento sistemico somministrato prima della chirurgia possa impattare favorevolmente sul controllo sistemico di malattia; dall’altro nell’ambito della strategia TNT la somministrazione iniziale di CRT seguita dalla CT di consolidamento produce un importante tasso di pCR e rappresenta una strategia promettente, soprattutto in casi dove siano ricercate la preservazione d’organo o una strategia non-operativa di vigile attesa come anche suggerito dai risultati del trial OPRA (Garcia-Aguilar et al. ASCO 2020).

 

The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, also known as ERBB2) amplification or overexpression occurs in approximately 20% of advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinomas. More than a decade ago, combination therapy with the anti-HER2 antibody trastuzumab and chemotherapy became the standard first-line treatment for patients with these types of tumours ... (leggi tutto)

Il trattamento del tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo metastatico prevede l’utilizzo di trastuzumab in combinazione con la chemioterapia (CT) in prima linea. Se una strategia sequenziale di inibizione di HER2 si sta mostrando promettente anche nel tumore gastrico, esiste un forte razionale biologico per strategie di cosiddette combinazioni “immunotarget”. Nell’analisi preliminare dello studio KEYNOTE-811, che randomizzava pazienti con tumore gastrico metastatico HER2 positivo a ricevere trastuzumab, CT e pembrolizumab vs trastuzumab, CT e placebo, gli autori hanno valutato l’attività del trattamento sperimentale riportando un incremento significativo (+22.7%) del tasso di risposte obiettive (74.4% vs 51.9%). Sebbene siano attesi dati di efficacia più maturi, la durata mediana della risposta predetta è di 10.6 vs 9.5 mesi. Non è stata riportata una diversa incidenza di eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 che abbiano richiesto l’interruzione di uno dei farmaci. Questi risultati sembrano mostrare una sinergia tra pembrolizumab e il trattamento bio-chemioterapico convenzionale. Infatti, il braccio di controllo ha ottenuto un tasso di risposte del 51.9%, del tutto simile al dato storico (47%, Bang et al. Lancet 2010); inoltre, nel tumore gastrico HER2 positivo l’incidenza di pazienti con tumori MSI-H (sicuro biomarcatore predittivo di risposta a farmaci anti-PD-1) è del tutto modesta (0.7% nella popolazione dello studio) e non può spiegare l’aumentata attività del braccio con pembrolizumab. Nei tumori HER2 negativi, l’espressione di PD-L1 è un biomarcatore predittivo di risposta (sebbene il cut-off ottimale non sia stabilito, comunque almeno ≥ 5 [CPS], Zhao et al, J Clin Oncol 2021). Nell’analisi per sottogruppi del trial un cut-off di PD-L1 di 1 permetteva di ottenere una differenza assoluta di risposta obiettiva del 25.2% e del 4.6% tra i bracci di trattamento con o senza pembrolizumab. Pur non raggiungendo la significatività statistica questa differenza rende PD-L1 un biomarcatore meritevole di approfondimento nei tumori HER2 positivi. I dati di efficacia attesi (in particolare il beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con risposta obiettiva) potranno confermare quelli promettenti di attività della combinazione di pembrolizumab, trastuzumab e CT (11% di risposte complete e maggior profondità della risposta) presentati in questo lavoro che hanno già permesso di ottenere l’approvazione FDA di pembrolizumab in questo setting.

 

Early Tumor-Immune Microenvironmental Remodeling and Response to Frontline Fluoropyrimidine and Platinum Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer

Chemotherapy is ubiquitous in frontline treatment of advanced gastric cancer, yet responses are heterogeneous, and little is known about mediators of chemotherapy (CTX) response. To move forward, understanding the effects of standard CTX on the tumor and immune microenvironment (TME) is needed. Coupling whole exome sequencing, bulk RNA and single-cell transcriptomics from paired pre- and on-treatment samples in treatment naive HER2-positive … (leggi tutto)

La chemioterapia rappresenta il pilastro del trattamento del tumore gastrico metastatico. Al di là dell’effetto citotossico i farmaci chemioterapici potrebbero contribuire a rimodellare il microambiente, possibilmente influenzando anche la sensibilità ad altre classi di farmaci, in particolare immunoterapici. Nello specifico, in questo lavoro gli autori hanno analizzato le biopsie pre-trattamento e dopo 2 cicli di chemioterapia di 12 pazienti confrontando l’andamento di parametri di tipo genomico e trascrittomico. I risultati sono stati poi confermati in un gruppo di validazione di 17 pazienti. Nonostante i pazienti mostrassero una certa eterogeneità (41% HER2 positivi; 58% PD-L1 positivi), globalmente si è osservato come il trattamento fosse in grado di modulare precocemente il microambiente in senso pro-infiammatorio (es. attivazione della pathway di PD-1, upregolazione di molecole MHC-I, riduzione della quota di macrofagi anti-infiammatori M2). Specificatamente, la risposta alla chemioterapia è stata accompagnata da una maggiore infiltrazione di linfociti T effettori CD8 positivi e una riduzione delle cellule T regolatorie. I pazienti con resistenza primaria alla chemioterapia hanno mostrato un precoce cambiamento del microambiente immunitario con l’incremento di linfociti a fenotipo exhausted (LAG3 positivi), riduzione delle cellule dendritiche e dei linfociti T CD8 positivi e un incremento dei linfociti B. Collettivamente, questi dati di interesse traslazionale mostrano come la risposta alla chemioterapia possa essere mediata, almeno in parte, anche dal ripristino di un microambiente immunitario favorevole. Non è chiaro quale possa essere il ruolo dell’immunoterapia con anti-PD-(L)-1 nel controbilanciare un rimodellamento precoce del background immunitario sfavorevole né se la chemioterapia stessa (o i farmaci anti-HER2) possano contribuire ad aumentare la sensibilità all’immunoterapia al di là di biomarcatori basali come lo status MSI o l’espressione di PD-L1. Tuttavia, questi dati sono molto utili per lo sviluppo della ricerca traslazionale mirata ad identificare il sottogruppo di pazienti che possa beneficiarsi al meglio della combinazione tra chemioterapia e immunoterapia nella prima linea di trattamento.

 

In Europa

Updated ROAR Analysis Confirms the Benefit of Dabrafenib Plus Trametinib in BRAF V600E–Mutated Anaplastic Thyroid Cancer

Jan 31, 2022 – Updated analysis of the anaplastic thyroid cancer cohort from an open-label, non- randomised phase II Rare Oncology Agnostic Research (ROAR) basket study confirms earlier observations that the combination of dabrafenib plus trametinib has meaningful clinical activity in patients with BRAF V600E–mutated advanced or metastatic anaplastic thyroid cancer. Updated analysis includes the full enrolment of 36 patients and approximately 4 years of additional follow-up … (leggi tutto)

Trastuzumab Deruxtecan Shows Durable Anticancer Activity in Patients with Previously Treated HER2-Mutated Metastatic NSCLC

Jan 28, 2022 – In a phase II DESTINY-Lung01 study, treatment with trastuzumab deruxtecan showed durable anticancer activity in 91 patients with HER2-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). A confirmed objective response occurred in 55% of the patients, the median duration of response (DoR) was 9.3 months, median progression-free survival (PFS) was 8.2 months, and median overall survival (OS) was 17.8 months … (leggi tutto)

New gene therapy treatment for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma

Jan 28, 2022 – EMA has recommended granting a marketing authorisation in the EU for Breyanzi (lisocabtagene maraleucel), a gene therapy for the treatment of adult patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL) and follicular lymphoma grade 3B (FL3B), whose cancer has come back or who have not responded to treatment after two or more lines of systemic therapy … (leggi tutto)

COVID-19: EMA recommends conditional marketing authorisation for Paxlovid

Jan 27, 2022 – EMA’s human medicines committee (CHMP) has recommended granting a conditional marketing authorisation for the oral antiviral medicine Paxlovid (PF-07321332 / ritonavir) for the treatment of COVID-19. The applicant is Pfizer Europe MA EEIG. The Committee recommended authorising Paxlovid for treating COVID-19 in adults who do not require supplemental oxygen and who are at increased risk of the disease becoming severe … (leggi tutto)

Circulating T Cell Characteristics Associated with Immune Checkpoint Inhibitors-Induced irAEs

Jan 27, 2022 – In patients with melanoma who are treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs), clonally diverse and activated memory CD4-positive T cells at baseline are associated with the development of severe immune-related adverse events (irAEs), irrespective of the affected organ system. The investigators also explored on-treatment changes in T cell receptor (TCR) clonality among patients receiving combination therapy …(leggi tutto)

Dall’FDA

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Takes Key Action by Approving Second COVID-19 Vaccine

Jan 31, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration approved a second COVID-19 vaccine. The vaccine has been known as the Moderna COVID-19 Vaccine; the approved vaccine will be marketed as Spikevax for the prevention of COVID-19 in individuals 18 years of age and older. Spikevax meets the FDA’s rigorous standards for safety, effectiveness and manufacturing quality required for approval … (leggi tutto)

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Limits Use of Certain Monoclonal Antibodies to Treat COVID-19 Due to the Omicron Variant

Jan 24, 2022 – As we have throughout the COVID-19 pandemic, the U.S. Food and Drug Administration has used the best available science as the virus has evolved to make informed decisions with the health and safety of the American public in mind. Ensuring that healthcare providers on the frontlines have the best tools available to treat patients is a top priority for the agency .. (leggi tutto)

Dall’ASCO

Adjuvant Therapy in Localized Renal Cancer: Can One Study Change the Standard of Care?

Jan 27, 2022 – Although surgical resection is the traditional treatment for localized renal cell carcinoma, sunitinib and pembrolizumab have each demonstrated disease-free survival benefit in the adjuvant setting, in the S-TRAC and KEYNOTE-564 trials, respectively. Pembrolizumab also showed a preliminary overall survival benefit in this setting, while sunitinib in S-TRAC did not; however, 32.4% of patients … (leggi tutto)

Using Combination Immunotherapy to Combat Checkpoint Inhibitor Resistance in Rare Genitourinary Cancers

Jan 27, 2022 – Combination treatments pairing immunocytokine NHS-IL12 with checkpoint inhibitors are cultivating new and promising care approaches for patients with rare genitourinary (GU) cancers. Many patients with rare GU malignancies either have not received or developed resistance to checkpoint inhibitors, in addition to facing poor prognoses, rapid tumor metastases  … (leggi tutto)

Benefit of First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Esophageal Cancer Bolstered by Longer-Term Efficacy, Safety, and QOL Data From KEYNOTE-590

Jan 27, 2022 – Updated KEYNOTE-590 data continue to show overall and progression-free survival benefits in all key subgroups of interest, along with manageable safety and stable quality of life. These findings reinforce the status of pembrolizumab plus chemotherapy as a first-line standard of care for advanced esophageal cancer. Updated results raise questions on whether first-line pembrolizumab/chemotherapy is … (leggi tutto)

Aggressive Supportive Treatment for COVID-19 May Be Needed in Patients With Hematologic Cancers

Jan 25, 2022 – New research underscores the need for aggressive support of patients hospitalized with blood cancer and COVID-19, according to data presented at the 2021 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition. Two studies of one of the largest data sets of patients with blood cancer and COVID-19—the ASH Research Collaborative (RC) COVID-19 Registry for Hematology … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

31 gennaio 2022 – Nota Informativa Importante su Medicinali a base di Irinotecan
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28 gennaio 2022 – AIFA definisce le modalità di utilizzo di Paxlovid presto disponibile in Italia
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27 gennaio 2022 – Farmaci biosimilari in Italia: report AIFA aggiornati ad agosto 2021
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27 gennaio 2022 – Rapporto annuale sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19
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