Oggi in Oncologia 

Patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) previously treated with vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-targeted therapy have aggressive disease and no available standard of care. The aim of this study was to evaluate the tyrosine kinase inhibitor cabozantinib in this patient population. In this global, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, patients aged 16 years and older with radioiodine-refractory DTC … (leggi tutto)

I carcinomi differenziati della tiroide (DTC) rappresentano circa il 90-95% dei tumori tiroidei e hanno una prognosi favorevole; tuttavia, circa il 15% di questi pazienti sviluppa una malattia metastatica radio-resistente. I farmaci inibitori del VEGFR e dei recettori tirosin-chinasici coinvolti nella proliferazione e sopravvivenza delle cellule neoplastiche e nell’angiogenesi, come il lenvatinib e il sorafenib, rappresentano importanti opzioni terapeutiche. Dopo un periodo di controllo della malattia, nella maggior parte dei pazienti trattati con questi farmaci, si sviluppano meccanismi di resistenza, che determinano progressione e rapido deterioramento del quadro clinico. Questi pazienti hanno pertanto limitate opzioni in questo setting, in assenza di un trattamento standard efficace.
Il cabozantinib è un inibitore di diverse tirosin chinasi che intervengono nella crescita tumorale e nel processo dell’angiogenesi nei DTC, tra cui: VEGFR, AXL, MET, RET.
Studi di fase 1 e 2 hanno già mostrato un beneficio clinico del cabozantinib in questo gruppo di pazienti dopo il trattamento con lenvatinib e sorafenib.
Lo studio COSMIC-311 si propone di valutare l’efficacia e la sicurezza del cabozantinib, in pazienti affetti da DTC refrattario al radioiodio e precedentemente trattati con sorafenib o lenvatinib (erano consentite fino a due precedenti linee con VEGFR TKI). È uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, con braccio di controllo con placebo. I dati sono riportati alla data del cut-off (19 Agosto 2020), sei mesi dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente nella popolazione OITT (objective response rate intention to treat). Sono stati arruolati 187 pazienti e randomizzati con un rapporto 2:1 a ricevere cabozantinib (125 pazienti) o placebo (62 pazienti).
Il cabozantinib è stato somministrato alla dose di 60 mg al dì fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Gli obiettivi co-primari sono il tasso di risposte obiettive (ORR) per i primi 100 pazienti randomizzati (popolazione OITT) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in tutti i pazienti (popolazione ITT), valutati da un comitato radiologico indipendente in cieco. Endpoint aggiuntivi includono la sopravvivenza globale, la durata della risposta, l’alterazione della concentrazione della tireoglobulina sierica e la qualità di vita. Alla data del cut-off, nell’analisi eseguita nella popolazione OITT la ORR era del 15% nel gruppo dei pazienti trattati con cabozantinib, mentre non sono state registrate risposte nel braccio con placebo. Questa differenza non si è dimostrata statisticamente significativa. Sebbene il tasso di risposte riportate nella popolazione ITT fosse inferiore a quello previsto dal disegno statistico dello studio, 76% dei pazienti trattati con cabozantinib presentavano una riduzione delle dimensioni delle lesioni target rispetto al 29% nel gruppo trattato con placebo.
L’analisi della PFS nella popolazione ITT ha mostrato un significativo miglioramento nel gruppo trattato con cabozantinib, rispetto al placebo. Nel primo gruppo non si è potuta stimare la PFS mediana, mentre nel secondo è di 1.9 mesi (I.C. 1.8-3.6).
L’analisi della sopravvivenza globale non ha evidenziato differenze statisticamente significative, ma è stato riportato un risultato numericamente favorevole nel gruppo di pazienti trattati con cabozantinib rispetto al placebo. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, le tossicità evidenziate sono facilmente gestibili. I più frequenti eventi avversi di grado 3 o 4 riportati, indipendentemente dal rapporto di causalità con il cabozantinib sono stati: eritrodisestesia (10%), ipertensione (9%), astenia (8%), diarrea (7%) e ipocalcemia (7%).
I risultati riportati di attività e tollerabilità evidenziano come il cabozantinib possa rappresentare una potenziale strategia terapeutica per i pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide con malattia metastatica radio-resistente, in progressione dopo precedenti terapie, per i quali non esiste uno standard di cura.


 

 

Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients with EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial

Metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with EGFR exon 20 insertion (EGFRex20ins) mutations is associated with a poor prognosis. Mobocertinib is an oral tyrosine kinase inhibitor designed to selectively target EGFRex20ins mutations. To evaluate treatment outcomes and safety of mobocertinib in patients with previously treated EGFRex20ins-positive mNSCLC. This 3-part, open-label, phase 1/2 nonrandomized clinical trial with dose-escalation/dose-expansion cohorts ... (leggi tutto)

Le inserzioni dell’esone 20 del gene EGFR (EGFRex20ins) sono presenti nel 4-12% dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni di EGFR. Il trattamento standard di prima linea per questi pazienti, rappresentato dalla chemioterapia con combinazioni di 2 farmaci contenenti derivati del platino, ha evidenziato efficacia limitata, con progressione della malattia entro 6 mesi. Inoltre, recenti studi non hanno riportato in questo setting un’attività significativa dei farmaci inibitori tirosin-chinasi (TKI) di EGFR fino ad oggi approvati per le mutazioni comuni e del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1.
Mobocertinib è un potente inibitore tirosin-chinasico orale, irreversibile, disegnato per inibire in maniera selettiva le inserzioni in-frame dell’esone 20 del gene EGFR, che ha recentemente ottenuto l’approvazione accelerata negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti affetti da NSCLC caratterizzati dalla presenza di queste mutazioni, in progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino.
Questo studio multicentrico di fase 1/2, in aperto, non randomizzato è costituito da tre parti: una fase 1 di incremento della dose e una fase 2 di espansione in sette coorti, in pazienti pretrattati con platino (PPP) in 28 centri negli Stati Uniti, nonché una coorte di estensione a gruppo singolo, l’EXCLAIM (96 pazienti arruolati nel Nord America, in Europa e Asia). I pazienti ricevevano mobocertinib alla dose di 160 mg una volta al giorno fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
La presenza di metastasi cerebrali attive o non trattate rappresentava un criterio di esclusione. L’obiettivo primario dello studio per le coorti PPP (114 pazienti) ed EXCLAIM (86 pretrattati con platino) era l’ORR (tasso di risposta obiettiva), valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC). Gli obiettivi secondari includevano: l’ORR valutato dagli sperimentatori, la durata della risposta (DoR), il tempo di risposta, i tassi di controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutati sia da IRC, che dagli sperimentatori e la sopravvivenza globale (OS).
Nella coorte PPP con un follow up mediano di 14,2 mesi, il mobocertinib ha dimostrato un beneficio clinico duraturo, con ORR del 28% valutata dall’ IRC e 35% dagli sperimentatori; DCR 78%, durata media della risposta 17,5 mesi e PFS mediana di 7,3 mesi con valutazione effettuata dall’IRC.
La sopravvivenza mediana è di 24 mesi. I dati riportati dagli investigatori sono globalmente in linea con quelli dell’IRC. Inoltre, i risultati sono simili nella coorte di estensione EXCLAIM, con ORR del 25%, confermata dal IRC e 32% dalla valutazione degli sperimentatori.
Il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta ottenuti con il mobocertinib in questo sottogruppo di pazienti sono più rilevanti rispetto a quelli ottenuti con i trattamenti standard previsti dopo la prima linea. L’inibitore determina inoltre un miglioramento dei sintomi respiratori.
Inoltre, l’ORR è simile in tutti i sottogruppi valutati e non è influenzato dalla presenza di metastasi cerebrali, dal trattamento di I linea o dalle diverse EGFRex20ins, di cui tre sono state principalmente riportate (ASV, SVD, and NPH). Gli eventi avversi più frequentemente registrati interessano la cute e l’apparato gastroenterico, in linea con quelli descritti per gli altri TKI.
La diarrea è l’evento avverso più frequentemente riportato e nel 21% dei pazienti è di grado ≥3.
Pertanto, mobocertinib sembra avere un profilo rischio-beneficio favorevole nei pazienti affetti da NSCLC metastatico con EGFRex20ins e rappresenta una efficace opzione di trattamento in questo sottogruppo a prognosi sfavorevole, visto anche il suo buon profilo di sicurezza.

 

Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma

Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) and programmed death 1 (PD-1) are distinct inhibitory immune checkpoints that contribute to T-cell exhaustion. The combination of relatlimab, a LAG-3-blocking antibody, and nivolumab, a PD-1-blocking antibody, has been shown to be safe and to have antitumor activity in patients with previously treated melanoma, but the safety and activity in patients with previously untreated melanoma need investigation … (leggi tutto)

La terapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), in particolare con gli anticorpi diretti contro le proteine Programmed Death-1 (PD-1) e Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4), ha rivoluzionato il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato. Oltre a PD-1 e CTLA-4, altri checkpoint immunitari esplicano un’attività inibitoria sulle cellule T e pertanto possono rivestire un ruolo importante come bersagli di nuovi agenti immunoterapici. Uno dei target su cui è stata recentemente posta l’attenzione è il Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3), una proteina di superficie presente sulle cellule del sistema immunitario, tra cui i linfociti T, in grado di inibire la proliferazione e l’attività delle cellule T, e che si è dimostrata essere sovraespressa in diversi tipi di tumore, incluso il melanoma. In particolare, LAG-3 e PD-1, pur essendo checkpoint immunitari distinti, risultano essere spesso espressi contemporaneamente sui linfociti infiltranti il tumore, contribuendo all’esaurimento funzionale dei linfociti mediato dal tumore stesso. In modelli pre-clinici, il blocco di entrambi checkpoint ha dimostrato un’attività anti-tumorale sinergica. Il relatlimab è un anticorpo monoclonale in grado di legare e bloccare LAG-3, con l’effetto finale di ripristinare la funzione effettrice delle cellule T esauste. In uno studio di fase 1-2, la combinazione di relatlimab con l’anti-PD-1 nivolumab ha dimostrato di essere attiva e di indurre risposte durature in pazienti con melanoma in progressione o refrattari a farmaci inibitori di PD-1. La stessa combinazione di ICI è stata testata nello studio RELATIVITY-047.
Il RELATIVITY-047 è uno studio randomizzato, di fase 2-3, che ha valutato l’efficacia della combinazione di relatlimab e nivolumab rispetto al solo nivolumab, in pazienti con melanoma in stadio avanzato o non resecabile, non precedentemente trattati. I pazienti sono stati randomizzati, secondo un rapporto 1:1, a ricevere relatlimab (160 mg) e nivolumab (480 mg) o nivolumab (480 mg) ogni 4 settimane, con una stratificazione in base all’espressione di LAG-3 (≥1% o <1%), PD-L1 (≥1% o <1%), lo stato mutazionale di BRAF V600 e lo stadio metastatico (M0, M1 con livelli normali di LDH o M1 con elevati livelli di LDH). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale e il tasso di risposte obiettive. Gli eventi avversi sono stati raccolti durante tutta la durata del trattamento e fino ad almeno 100 giorni dopo l’interruzione dello stesso. Tra le analisi esploratorie erano incluse la PFS in sottogruppi di pazienti prespecificati e la valutazione della qualità di vita correlata alla salute.
In totale, 714 pazienti sono stati randomizzati a ricevere relatlimab e nivolumab (355 pazienti) o nivolumab (359 pazienti). Le caratteristiche basali dei pazienti erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Ad un follow up mediano di 13.2 mesi, la PFS è risultata essere significativamente superiore nel gruppo di combinazione (mediana 10.1 mesi) rispetto al gruppo trattato con solo nivolumab (mediana 6.4 mesi) (HR 0.75, 95% CI, 0.62-0.92; p=0.006), con una percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi del 47.7% con la combinazione relatlimab-nivolumab e del 36% con nivolumab. Il vantaggio in termini di PFS della combinazione rispetto all’agente singolo è stato evidenziato in tutti i sottogruppi prespecificati. In particolare, i pazienti trattati con relatlimab-nivolumab hanno avuto una PFS superiore indipendentemente dall’età, dal sesso, dal sottotipo di melanoma, dall’espressione di LAG-3 o di PD-L1, dalla presenza di mutazioni di BRAF e da altri importanti fattori prognostici quali lo stadio di malattia, la presenza di metastasi, i livelli di LDH e il tumor burden. L’analisi del profilo di tossicità ha evidenziato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 nel 18,9% dei pazienti nel gruppo relatlimab–nivolumab e nel 9,7% dei pazienti nel gruppo nivolumab. Nel gruppo di combinazione gli eventi avversi di grado 3 o 4 più frequenti sono stati l’incremento delle lipasi e delle transaminasi e, tra gli avversi immunocorrelati, l’ipotiroidismo o tiroidite, il rash, la diarrea o colite. Le analisi sui dati di sopravvivenza globale e sul tasso di risposte obiettive sono ancora in corso.
In conclusione, il trattamento di prima linea con la combinazione relatlimab-nivolumab ha dimostrato un beneficio in termini di PFS statisticamente significativo rispetto ad un trattamento standard rappresentato dalla monoterapia con nivolumab nei pazienti con melanoma avanzato.
Dal punto di vista delle tossicità, la combinazione si è associata ad un’incidenza maggiore di eventi avversi, che però non si è tradotta in una significativa differenza nella qualità di vita tra i due gruppi. Un altro studio di fase 3, il CheckMate 067, aveva già dimostrato una maggiore efficacia, in termini di controllo di malattia e sopravvivenza a lungo termine, di una strategia terapeutica di combinazione di ICI rispetto alla monoterapia come prima linea del melanoma metastatico, portando all’ approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) di nivolumab ed ipilimumab in questo setting.
I dati derivanti dal RELATIVITY-047 supportano ulteriormente il razionale che una terapia di combinazione, che agisce contemporaneamente su differenti pathway di regolazione della risposta immunitaria, sia maggiormente efficace rispetto all’utilizzo di un inibitore in monoterapia nel trattamento di prima linea del melanoma metastatico.

In Europa

Robust and Sustained Survival Benefit with Consolidation Durvalumab After Concurrent Chemoradiotherapy for Unresectable, Stage III NSCLC

Feb 8, 2022 – Updated survival analyses from the PACIFIC study demonstrate robust and sustained survival benefit with durvalumab in patients with unresectable, stage III non–small-cell lung cancer (NSCLC) and no disease progression after concurrent chemoradiotherapy. An estimated 42.9% of patients randomly assigned to durvalumab remain alive at 5 years and 33.1% of patients randomly assigned to durvalumab remain alive and free of … (leggi tutto)

EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Lisocabtagene Maraleucel

Feb 4, 2022 – On 27 January 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), intended for the treatment of adults with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), primary mediastinal … (leggi tutto)

Triple Therapy with Pertuzumab, Trastuzumab and Docetaxel is Feasible and Tolerable for HER2-Mutated, Pretreated Advanced NSCLC

Feb 3, 2022 – For the first time in patients with HER2-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), the results of treatment with the combination of pertuzumab, trastuzumab and docetaxel, which is widely used for the management of HER2-positive breast cancer have been extrapolated in the IFCT-1703 R2D2 study. Triple therapy was associated with an objective response rate (ORR) of 29%, duration of response (DoR) … (leggi tutto)

Association of BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants with Increased Risk of Cancer

Feb 2, 2022 – Besides female breast and ovarian cancers, BRCA1/2 pathogenic variants are associated with increased risks of breast cancer in men, and pancreatic and stomach cancers in both sexes, and BRCA2 carriers are at elevated prostate cancer risk. No associations were found with risks of other cancers. The study performed by the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 investigated the associations … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 24-27 January 2022

Jan 28, 2022 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended seven medicines for approval at its January 2022 meeting. The antiviral Paxlovid (PF-07321332 / ritonavir) received a positive opinion from the Committee for a conditional marketing authorisation for the treatment of COVID-19. More details are available in a separate news announcement. The CHMP gave a positive opinion for the new gene therapy …(leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Approves First Generic of Restasis

Feb 2, 2022 – The U.S. Food and Drug Administration has approved the first generic of Restasis (cyclosporine ophthalmic emulsion) 0.05% single-use vials (eye drops) to increase tear production in patients whose tear production is presumed to be suppressed due to ocular inflammation associated with keratoconjunctivitis sicca (commonly known as dry eye). Increased tear production was not seen in patients currently taking topical anti-inflammatory drugs or using punctal plugs … (leggi tutto)

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Advisory Committee Meeting to Discuss Request for Authorization of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine for Children 6 Months Through 4 Years of Age

Feb 1, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is announcing a virtual meeting of its Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) on Feb. 15 to discuss the request for emergency use authorization (EUA) of the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine for use in children 6 months through 4 years of age. “Having a safe and effective vaccine available for children in this age group is a priority for the … (leggi tutto)

Dall’ASCO

Checkpoint Inhibitors for All or Only for High PD-L1 Expression: Exploring First-Line Therapy for Patients With Metastatic Gastroesophageal Malignancies

Feb 2, 2022 – In March 2021, the FDA approved pembrolizumab in combination with fluoropyrimidine- and platinum-based chemotherapy, for patients with metastatic or locally advanced esophageal and gastroesophageal junction cancers who are not candidates for curative treatment, independent of their PD-L1 expression. In April 2021, the FDA approved nivolumab in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy for advanced or … (leggi tutto)

The Role of Adjuvant Therapy in Muscle-Invasive Bladder Cancer: Implications Across the Disease Spectrum

Feb 2, 2022 – Postoperative administration of immune checkpoint inhibitors is being studied as a less toxic treatment approach for muscle-invasive urinary bladder cancer. CheckMate-274 found a statistically significant difference in median disease-free survival for nivolumab vs placebo. Wider use of nivolumab is anticipated as adjuvant therapy for high-risk muscle-invasive urinary bladder cancer after cystectomy … (leggi tutto)

Exploring Nonsurgical Salvage Options for Bacillus Calmette-Guérin–Unresponsive Carcinoma In Situ of the Bladder: An Evolving Algorithm

Feb 2, 2022 – Many trials—accruing and soon to open—are likely to change the management algorithm over the coming decade to incorporate organ-sparing alternatives for patients with bacillus Calmette-Guérin (BCG)–unresponsive carcinoma in situ (CIS) of the bladder. Numerous new trials are using immunotherapy as a backbone for salvage treatment. Oncologists should consider immunotherapy with pembrolizumab or clinical trial enrollment … (leggi tutto)

TERAVOLT Study Identifies Seven Factors That Increase Mortality Risk for Patients With Lung Cancer Infected With COVID-19

Feb 2, 2022 – The risk of death for patients with SARS–CoV-2 infection and thoracic cancer is based on seven major determinants, according to research published by Alessio Cortellini, MD, in the Journal of Thoracic Oncology. The researchers analyzed data from the Thoracic Cancers International COVID-19 Collaboration (TERAVOLT), which is an active global registry that was established in March 2020 to understand … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

7 febbraio 2022 – AIFA presenta il Rapporto annuale sulla sicurezza dei vaccini anti-COVID-19
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4 febbraio 2022 – Monitoraggio antivirali orali per COVID-19: pubblicato il terzo report
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1 febbraio 2022 – Esiti della riunione del Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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31 gennaio 2022 – Operativi il regolamento per la gestione armonizzata delle sperimentazioni cliniche in UE e EEA e il Clinical Trials Information System (CTIS)
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