Oggi in Oncologia 

First-line chemotherapy for advanced esophageal squamous-cell carcinoma results in poor outcomes. The monoclonal antibody nivolumab has shown an overall survival benefit over chemotherapy in previously treated patients with advanced esophageal squamous-cell carcinoma. In this open-label, phase 3 trial, we randomly assigned adults with previously untreated, unresectable advanced, recurrent, or metastatic esophageal squamous-cell carcinoma in a 1:1:1 ratio … (leggi tutto)

Il tumore dell’esofago è responsabile di oltre mezzo milione di decessi in tutto il mondo ogni anno, l’istotipo squamoso rappresenta oltre l’85% dei casi. La maggior parte delle neoplasie esofagee non è suscettibile di trattamento chirurgico alla diagnosi e molti dei pazienti trattati con intento curativo vanno comunque incontro a recidiva di malattia. Il trattamento standard del carcinoma esofageo squamoso avanzato/metastatico si basa oggi su chemioterapia a base di fluoropirimidine e sali di platino. Nonostante tale trattamento la sopravvivenza mediana rimane inferiore ad un anno. Anche in questa neoplasia sono stati riportati benefici con l’utilizzo di inibitori dei checkpoint immunitari in monoterapia o in associazione alla chemioterapia anche in fasi successive di malattia.
Lo studio CheckMate 648 è un trial randomizzato di fase 3 in aperto che ha previsto una randomizzazione 1:1:1 a 3 bracci di trattamento: nivolumab 240 mg ogni 2 settimane + chemioterapia (fluorouracile 800 mg/m2 gg 1->5 + cisplatino 80 mg/m2 g 1 ogni 4 settimane); nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane + ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane; sola chemioterapia (fluorouracile 800 mg/m2 gg 1->5 + cisplatino 80 mg/m2 g 1 ogni 4 settimane).
Endpoint primari dello studio erano sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS), questi venivano dapprima valutati nei pazienti con espressione di PDL1 ≥1% e solo in caso di riscontro positivo l’analisi veniva successivamente estesa alla popolazione generale (comprendente tutti i pazienti randomizzati).
Tra giugno 2017 e novembre 2019 sono stati randomizzati 970 pazienti. Le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate tra i 3 bracci di trattamento. Va segnalato come circa il 70% dei pazienti era costituito da popolazione asiatica. Circa il 50% dei pazienti presentava una espressione di PDL1≥1%.
Con un follow up minimo di 13 mesi, la OS è risultata significativamente maggiore nel braccio di nivolumab + chemioterapia vs sola chemioterapia sia nei pazienti con PDL1≥1% (mediana 15.4 vs. 9.1 mesi; HR 0.54; 99.5%CI 0.37-0.80; P<0.001) che nella popolazione globale (mediana 13.2 vs. 10.7 mesi; HR 0.74; 99.1%CI 0.58-0.96; P=0.002). Analogamente la combinazione di nivolumab + ipilimumab è risultata significativamente superiore rispetto alla sola chemioterapia sia nei pazienti con espressione di PDL1≥1% (mediana 13.7 vs. 9.1 mesi; HR 0.64; 98.6%CI 0.46-0.90; P=0.001) che nella popolazione generale (mediana 12.7 vs. 10.7 mesi; HR 0.78; 98.2%CI 0.62-0.98; P=0.01).
In termini di PFS è stato osservato un beneficio statisticamente significativo nei pazienti con PDL1≥1% trattati con nivolumab + chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia (mediana 6.9 vs 4.4 mesi; HR 0.65, 98.5% CI 0.46-0.92; P=0.002) ma non nella popolazione globale (HR 0.81, 98.5% CI 0.64-1.04), così come non sono state osservate differenze statisticamente significative per i pazienti trattati con ipilimumab + nivolumab rispetto alla sola chemioterapia sia nella popolazione PDL1≥1% (HR 1.02) che nella popolazione generale (nella quale però non sono state effettuate analisi statistiche dato il criterio gerarchico delle analisi).
Le risposte obiettive sono risultate maggiori nei pazienti trattati con nivolumab + chemioterapia, rispetto a chemioterapia da sola (rispettivamente 53% e 20% in pazienti con PDL1≥1%; 47% e 27% nella popolazione globale). Nella popolazione trattata con nivolumab + ipilimumab le risposte obiettive sono state del 35% e 28% rispettivamente nella popolazione con PDL1≥1% e nella popolazione globale.
Per quanto riguarda gli eventi avversi, la combinazione di nivolumab + chemioterapia ha riportato la percentuale maggiore di eventi avversi di grado ≥3 (47% vs 32% nivolumab + ipilimumab vs 36% sola chemioterapia). In tutti e 3 i bracci di trattamento è stato osservato un 2% di decessi correlati al trattamento. Gli eventi avversi hanno richiesto interruzione del trattamento nel 10%, 18% e 12% rispettivamente per nivolumab + chemioterapia, nivolumab + ipilimumab e chemioterapia da sola.
I PROs sono risultati non significativamente diversi tra i 3 bracci senza un significativo deterioramento durante il trattamento.
Come tutti gli studi basati su un criterio gerarchico per l’esecuzione delle analisi, questo studio purtroppo non permette una valutazione complessiva dei risultati nella popolazione globale. Inoltre manca il confronto tra nivolumab + chemioterapia e nivolumab + ipilimumab che avrebbe permesso di comprendere meglio l’impatto delle diverse strategie di cura.
Con questi limiti, lo studio conferma il beneficio dell’aggiunta di inibitori dei checkpoint immunitari PD/PDL1 alla chemioterapia ed un possibile ruolo dell’immunoterapia da sola in questi pazienti a prognosi particolarmente sfavorevole. Infatti il beneficio assoluto in termini di OS a 1 anno rispetto alla sola chemioterapia per i pazienti trattati con immunoterapia è stato del 10-21% a seconda dei sottogruppi valutati.
Gli autori hanno infine indagato il possibile ruolo di uno score combinato del PDL1 che comprende la valutazione dell’espressione di PDL-1 non solo sulle cellule tumorali ma anche su linfociti e macrofagi e, in linea con quanto già evidenziato da altri studi, ne hanno confermato una possibile miglior capacità predittiva.



 

 

Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer

Standard therapy for advanced endometrial cancer after failure of platinum-based chemotherapy remains unclear. In this phase 3 trial, we randomly assigned, in a 1:1 ratio, patients with advanced endometrial cancer who had previously received at least one platinum-based chemotherapy regimen to receive either lenvatinib (20 mg, administered orally once daily) plus pembrolizumab (200 mg, administered intravenously every 3 weeks) or chemotherapy ... (leggi tutto)

L’incidenza del carcinoma endometriale è in aumento a livello mondiale. La sopravvivenza a 5 anni per le pazienti con malattia metastatica si attesta intorno al 15-20%. Ancora oggi non esiste uno standard di cura per la malattia in recidiva o progressione dopo terapia a base di derivati del platino. Una percentuale del 15-30% delle pazienti con carcinoma endometriale è portatrice di un deficit nel mismatch repair (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e in questo sottogruppo di pazienti l’immunoterapia basata su inibitori dei checkpoint immunitari ha mostrato un’attività significativa, rappresentando oggi una valida alternativa terapeutica alla chemioterapia (per quanto al momento disponibile come opzione di trattamento in Italia solo nell’ambito di programmi di accesso allargato). Le stesse strategie immunoterapiche non hanno però mostrato dati convincenti nelle pazienti con MMR funzionante (pMMR). Per superare i limiti della sola immunoterapia basata su PD1/PDL1 inibitori sono state studiate in diverse patologie associazioni di questi farmaci con antiangiogenici o inibitori di tirosinkinasi.
Lo studio di fase 3 in aperto KEYNOTE-775 ha confrontato con randomizzazione 1:1 la combinazione di pembrolizumab 200 mg q3wks + lenvatinib 20 mg/die vs chemioterapia a scelta dell’investigatore (doxorubicina 60 mg/m2 q3wks oppure paclitaxel 80 mg/m2 gg 1,8,15/28) nelle pazienti affette da carcinoma endometriale avanzato/metastatico in progressione dopo trattamento a base di derivati del platino. Lo studio aveva due endpoint primari: la sopravvivenza libera da progressione (PFS) per revisione centralizzata indipendente e la sopravvivenza globale (OS).
Tra giugno 2018 e febbraio 2020 sono state randomizzate 827 pazienti (di cui 130 dMMR).
In questo articolo vengono riportati i dati dell’analisi finale per la PFS e della prima analisi ad interim per la OS. Con un follow up mediano di circa 1 anno, il braccio di pembrolizumab + lenvatinib è risultato significativamente superiore alla chemioterapia in termini di PFS sia nella popolazione pMMR che nella popolazione globale (PFS mediana 6.6 vs 3.8 mesi, HR 0.60 95%CI 0.50-0.72, p<0.001 e 7.2 vs 3.8 mesi HR 0.56, 95%CI 0.47-0.66, p<0.001, rispettivamente). Anche in termini di OS il braccio sperimentale è risultato significativamente superiore alla chemioterapia sia nella popolazione pMMR (mediana 17.4 vs 12 mesi, HR 0.68, p<0.001) che nella popolazione globale (mediana 18.3 vs 11.4 mesi, HR 0.62, p<0.001).
Come atteso, la combinazione è inoltre risultata nettamente superiore alla chemioterapia nell’analisi per sottogruppi sulla popolazione dMMR (PFS mediana 10.7 vs 3.7 mesi, HR 0.36, p<0.001; OS mediana non raggiunta vs 8.6 mesi, HR 0.37, p<0.001).
La combinazione di pembrolizumab + lenvatinib ha inoltre ottenuto maggiori risposte obiettive secondo RECIST 1.1: 30.3% vs 15.1% nella popolazione pMMR, 31.9% vs 14.7% nella popolazione globale, 40% vs 12% nella popolazione dMMR.
Il vantaggio della terapia di combinazione è stato osservato sostanzialmente in tutti i sottogruppi valutati (età, razza, regione, MMR status, ECOG PS, precedente RT pelvica, istologia, numero di precedenti linee di terapia).
Il principale tallone di Achille della terapia di combinazione è stato rappresentato dalla tollerabilità. Infatti in quasi il 90% delle pazienti è stato osservato un evento avverso di grado ≥3 sec CTCAE (vs 72% delle pazienti trattate con chemioterapia) ed è stata necessaria una riduzione di dose nel 66.5% delle pazienti, la sospensione del trattamento nel 69.2% e l’interruzione definitiva dello stesso nel 33% (30.8% lenvatinib, 18.7% pembrolizumab, 14.0% entrambi). Nonostante ciò non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due bracci in termini di qualità di vita misurata longitudinalmente durante lo studio tramite QLQ-C30.
I dati di tollerabilità insieme alla relativamente breve durata del follow up e all’assenza di un braccio di confronto con solo pembrolizumab nelle pazienti dMMR rappresentano i principali limiti dello studio KEYNOTE-775, che ha però il merito di aver mostrato come la terapia di combinazione pembrolizumab + lenvatinib possa rappresentare un nuovo standard di cura per le pazienti affette da carcinoma endometriale avanzato/metastatico in progressione dopo terapia a base di derivati del platino, indipendentemente dallo status MMR.

In Europa

Neoadjuvant Pembrolizumab Combined with Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab Significantly Improves Event-Free Survival in High-Risk, Early TNBC

Feb 15, 2022 – In a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study, neoadjuvant pembrolizumab combined with chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab resulted in a significant improvement, as compared with neoadjuvant chemotherapy alone, in event-free survival among patients with previously untreated stage II or III triple-negative breast cancer (TNBC) … (leggi tutto)

Greater Severity of Adverse Events in Women Across Multiple Anticancer Treatment Modalities

Feb 11, 2022 – Examination of adverse events by sex using combined data from 23,296 patients enrolled in 202 phase II and III clinical studies conducted by SWOG between 1989 and 2019 revealed greater severity of both symptomatic adverse events and haematologic adverse events in women across multiple treatment modalities, indicating that broad-based sex differences exist.This could be due to differences in adverse events reported, pharmacogenomics … (leggi tutto)

With 3 Years Minimum Follow-Up, Nivolumab Plus Ipilimumab Continues to Provide Long-Term Survival Benefit Over Chemotherapy in Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma

Feb 9, 2022 – With a follow-up of at least 3 years, the results from the CheckMate 743 represent the first long-term survival data in a phase III study evaluating first-line immune checkpoint inhibitor (ICI) in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma. Overall, 23% of patients treated with nivolumab plus ipilimumab were alive at 3 years, and 14% remained progression-free. The response benefit was durable in the nivolumab plus ipilimumab arm … (leggi tutto)

PRAC recommends suspending hydroxyethyl-starch solutions for infusion from the market

Feb 11, 2022 – EMA’s safety committee, PRAC, has recommended that the marketing authorisations for hydroxyethyl-starch (HES) solutions for infusion should be suspended across the European Union. These products were authorised as an addition to other treatments for plasma volume replacement following acute (sudden) blood loss. The safety of HES solutions for infusion was reviewed in two separate procedures in 2013 … (leggi tutto)

Initiation of DARWIN EU® Coordination Centre advances integration of real-world evidence into assessment of medicines in the EU

Feb 9, 2022 – EMA is initiating today the establishment of the Coordination Centre for the Data Analysis and Real World Interrogation Network (DARWIN EU®). The role of the Coordination Centre is to develop and manage a network of real-world healthcare data sources across the EU and to conduct scientific studies requested by medicines regulators and, at a later stage, requested by other stakeholders …(leggi tutto)

Dall’FDA

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19 that Retains Activity Against Omicron Variant

Feb 11, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration issued an emergency use authorization (EUA) for a new monoclonal antibody for the treatment of COVID-19 that retains activity against the omicron variant. The EUA for bebtelovimab is for the treatment of mild to moderate COVID-19 in adults and pediatric patients (12 years of age and older weighing at least 40 kilograms, which is about 88 pounds) with a positive COVID-19 test, and who are … (leggi tutto)

ODAC Recommends New Trial Data of Sintilimab in US Population of Frontline NSCLC

Feb 10, 2022 – The FDA’s Oncologic Drugs Advisory Committee voted against using single-country foreign data to support a biologics license application (BLA) for sintilimab injection plus pemetrexed and platinum-based chemotherapy for the frontline treatment of patients with nonsquamous non–small cell lung cancer (NSCLC).ODAC concluded that supporting data from the phase 3 ORIENT-11 trial (NCT03607539), conducted entirely … (leggi tutto)

Dall’ASCO

Large, Comprehensive Genomic Analysis of Penile SCC Confirms Distinct Molecular Profiles for HPV-Positive Versus HPV-Negative Tumors

Feb 14, 2022 – Findings from a new analysis reveal distinct genomic alterations in HPV-positive versus HPV-negative penile SCC, with high tumor mutational burden status found exclusively in HPV-positive tumors. A subset of these patients could be successfully treated with targeted therapies or immunotherapies already approved for other cancers. Patients with advanced penile squamous cell carcinoma (SCC) typically … (leggi tutto)

Overcoming Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer: Is There a Role for VEGF Inhibitor Treatment?

Feb 9, 2022 – Anti–PD-1 and VEGFi combinations appear to be encouraging strategies for overcoming primary and acquired resistance to immune checkpoint inhibitors. Leading the pack is the quadruple combination of atezolizumab/bevacizumab/carboplatin/paclitaxel (ABCP), approved for first-line treatment of metastatic non–small lung cancer … (leggi tutto)

AACR Releases Report on the Impact of COVID-19 on Cancer Research and Patient Care

Feb 9, 2022 – On February 9, the American Association for Cancer Research (AACR) released the AACR Report on the Impact of COVID-19 on Cancer Research and Patient Care. According to findings contained within the report, patients with cancer are not only at an increased risk for developing severe COVID-19, but also face cancer treatment delays and interruptions due to the pandemic, potentially worsening cancer outcomes … (leggi tutto)

Adverse Event Rates After Two Doses of mRNA COVID-19 Vaccine in Patients With vs Without Cancer

Feb 9, 2022 – New research published by Shulman et al in JNCCN—Journal of the National Comprehensive Cancer Network confirmed that mRNA vaccines for COVID-19 are just as safe for people with cancer as they are for cancer-free individuals. Researchers from a single institution tracked short-term side effects from more than 1,753 recipients of the Pfizer BNT162b2 vaccine and found no additional reactions for patients undergoing active cancer treatment … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA


14 febbraio 2022 – Nota Informativa Importante su Mavenclad (cladribina)
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11 febbraio 2022 – Monitoraggio antivirali per COVID-19: pubblicato il quarto report
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10 febbraio 2022 – Monitoraggio anticorpi monoclonali per COVID-19: pubblicato il quarantacinquesimo report
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9 febbraio 2022 – AIFA pubblica il Rapporto annuale sulla sicurezza dei vaccini anti-COVID-19
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