Oggi in Oncologia

Efficacy and Safety of Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR inhibitor-resistant, EGFR-mutated Non small cell Lung Cancer

Receptor tyrosine-protein kinase ERBB3 (HER3) is expressed in most EGFR-mutated lung cancers but is not a known mechanism of resistance to EGFR inhibitors. HER3-DXd is an antibody-drug conjugate consisting of a HER3 antibody attached to a topoisomerase I inhibitor payload via a tetrapeptide-based cleavable linker. This phase I, dose escalation/expansion study included patients with locally advanced or metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer … (leggi tutto)

Questo trial di fase I pubblicato su Cancer Discovery a Gennaio 2022, presenta i dati di sicurezza e i primi dati di attività ed efficacia dell’anticorpo coniugato patritumab deruxtecan. Si tratta di un anticorpo anti HER3 coniugato con un inibitore della topoisomerasi 1 (deruxtecan).
Il trial ha arruolato pazienti affetti da Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) EGFR mutati e precedentemente pre-trattati con inibitore tirosin-kinasico (TKI) di EGFR.
Il primo aspetto interessante dello studio è il target del trattamento. Infatti HER3 è un recettore espresso in circa l’83% dei NSCLC indipendentemente dalla presenza o meno di mutazioni attivanti. La sua espressione aumenta alla progressione da un trattamento precedente, ed è stato osservato come maggiormente espresso nei pazienti mutati per EGFR rispetto ai pazienti EGFR wild type (wt). Pertanto, nonostante non sia annoverato tra le mutazioni di resistenza ai TKI, la sua efficacia è stata testata su questi pazienti.
I pazienti arruolati erano fortemente pre-trattati con una mediana di 4 linee precedenti. L’86% aveva ricevuto un TKI di III generazione (osimertinib) e il 91% aveva eseguito una chemioterapia a base di platino. Il 16% dei pazienti si presentava con metastasi cerebrali stabili (o trattate) al basale.
Il trial prevedeva una fase di dose escalation. In questa fase, i pazienti hanno ricevuto patritumab deruxtecan dalla dose di 3.2 mg/kg a 6.4 mg/kg ogni 3 settimane secondo uno schema a regressione logistica Bayesiana. La dose raccomandata di espansione è risultata essere 5.6mg/kg e.v. ogni 3 settimane.
A questa dose sono stati trattati complessivamente 57 pazienti, 12 nella coorte di dose escalation e 45 nella coorte dose expansion.
Considerando esclusivamente questi pazienti, l’86% aveva ricevuto precedentemente osimertinib. Il 91% aveva ricevuto una doppietta a base di platino. Il 77% aveva ricevuto precedentemente sia osimertinib che una doppietta a base di platino. Il 40% aveva ricevuto una precedente immunoterapia.
In termini di tossicità, il 74% dei pazienti arruolati ha avuto tossicità di grado 3 o superiori. Tra questi, i più frequenti sono stati la trombocitopenia (30%) e la neutropenia (19%) di cui il 9% ha sviluppato neutropenia febbrile. Il 14% ha avuto dispnea di G3. Una tossicità importante, considerato il tipo di pazienti, è stata l’interstiziopatia polmonare riscontrata nel 7% dei pazienti. È stato segnalato un caso di interstiziopatia di grado 5, non relato al farmaco secondo lo sperimentatore. La tossicità ematologica è risultata essere maneggevole; la durata mediana dell’evento avverso è stata di 8 giorni, poi autorisoltasi. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa della trombocitopenia. In generale, solo l’11% dei pazienti ha sperimentato eventi avversi che hanno imposto la sospensione del farmaco.
Nella coorte trattata con la dose 5.6 mg/kg, il tasso di risposte obiettive (CR+PR) è stato del 39% anche nei pazienti pre-trattati sia con platino che con osimertinib. Dati ancora più incoraggianti derivano dai pazienti non pre-trattati con platino che hanno ottenuto un tasso di risposte obiettive del 63%. Il tasso di pazienti che hanno ottenuto un controllo di malattia (DCR) è stata del 72%.
Il tempo alla risposta è stato di 2.6 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 8.2 mesi. La sopravvivenza globale mediana non è stata ancora raggiunta (a 10.2 mesi di follow-up), dato di grande rilevanza visto che si tratta di pazienti fortemente pre-trattati. Infine, un dato importante dal punto di vista clinico deriva dalle analisi traslazionali eseguite nello studio. Infatti, i pazienti hanno eseguito prelievi di sangue in cui è stato dosato il DNA tumorale circolante (ctDNA) al basale, a 3 e a 6 settimane dall’inizio del trattamento. Il ctDNA è stato identificato mediante ricerca della mutazione nota al basale di EGFR. È stato osservato che i pazienti in cui vi sia stata una clearance del ctDNA precoce, il tasso di risposte obiettive è stato del 68% contro il 19% di quelli che non hanno avuto una clearance del ctDNA. Inoltre, questi pazienti hanno mostrato una riduzione del rischio di progressione del 67% (HR 0.33 (95%CI 0.13-0.81).
Questo studio di fase 1 ha una grande rilevanza clinica. Non solo per i risultati sopra elencati, ma anche per il cambio di paradigma che si introduce nel trattamento del NSCLC EGFR mutato. Fin dall’avvento dei TKI di III generazione, introdotti come farmaci targettati sulla mutazione di resistenza T790M, si è pensato che la strategia migliore fosse “inseguire” le mutazioni di nuova insorgenza, superando di volta in volta la resistenza farmacologica. Questo trial rompe lo schema classico, identificando un “nuovo target” comune a tutti i pazienti progrediti ai TKi anti EGFR. Nonostante sia necessaria la validazione in studi di fase II e III per confermare l’efficacia del trattamento, il patritumab deruxtecan apre un nuovo scenario e una nuova opportunità per la gestione dei pazienti affetti da NSCLC EGFR mutati.

Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Short-Term Radiotherapy Plus Chemotherapy Versus Long-Term Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer (STELLAR)

To ascertain if preoperative short-term radiotherapy followed by chemotherapy is not inferior to a standard schedule of long-term chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer. Patients with distal or middle-third, clinical primary tumor stage 3-4 and/or regional lymph node-positive rectal cancer were randomly assigned (1:1) to short-term radiotherapy (25 Gy in five fractions over 1 week) followed by four cycles of chemotherapy ... (leggi tutto)

Fino al 2020 il trattamento standard per il carcinoma del retto localmente avanzato è stato la chemioradioterapia neoadiuvante seguita da trattamento chirurgico con Total Mesorectal Excision – TME (Sauer, NEJM 2004). La scarsa compliance al trattamento adiuvante e la conseguente mancanza di beneficio in termini di disease-free survival (DFS) e overall survival (OS) (Breugom, metanalisi Lancet Oncol 2015) hanno portato a studiare nuove strategie di trattamento che anticipino la chemioterapia in fase preoperatoria. Questa strategia, definita trattamento neoadiuvante totale (total neoadjuvant treatment – TNT), ha lo scopo di migliorare la compliance alla chemioterapia, agire precocemente sulle micrometastasi con impatto su DFS e OS (Fernandez-Martos JCO 2010, Garcia-Aguilar J. Lancet Oncol 2015; Fokas E. J Clin Oncol 2019).
Nel 2021 due studi clinici di fase III (PRODIGE23, Bahadoer et al, Lancet Oncol 2021; RAPIDO, Conroy et al. Lancet Oncol 2021) hanno dimostrato l’efficacia del trattamento TNT con positività dell’endpoint primario di DFS a 3 anni.
Nello studio di fase III, multicentrico cinese, STELLAR sono stati randomizzati (1:1) 599 pazienti affetti da carcinoma rettale distale o del terzo medio in stadio localmente avanzato (cT3-4 e/o cN+) a ricevere TNT con radioterapia short-course 25 Gy in cinque frazioni seguita da 4 cicli di consolidamento con CAPOX e chirurgia TME (a 6-8 settimane dal termine) verso lo standard di chemioradioterapia (50 Gy in 25 frazioni in 5 settimane con capecitabina) seguito da TME (a 6-8 settimane dalla chemioradioterapia). I pazienti venivano poi sottoposti a chemioterapia postoperatoria con 2 cicli di CAPOX nel gruppo TNT o 6 cicli di CAPOX nel controllo.
L’obbiettivo primario dello studio era dimostrare la non-inferiorità del trattamento TNT vs lo standard di chemioradioterapia. L’endpoint primario era la disease-free survival (DFS) a 3 anni.
A un follow-up mediano di 35 mesi, la DFS a 3 anni è stata del 64,5% e del 62,3% nel gruppo TNT e CRT rispettivamente, dimostrando la non-inferiorità (HR=0,883; IC 95% unilaterale, non applicabile a 1,11; P < 0,001 per non inferiorità). Non è stata osservata una differenza significativa a 3 anni in sopravvivenza libera da metastasi (77.1% vs 75.3%) né in recidiva locoregionale (8.4% vs 11%), ma il gruppo TNT ha avuto una sopravvivenza globale a 3 anni migliore rispetto al gruppo CRT (86,5% contro 75,1%; P = .033). Inoltre, gli effetti del trattamento su DFS e sopravvivenza globale erano simili indipendentemente dai fattori prognostici. Da segnalare un incremento delle risposte patologiche complete (21.8% vs 12.3%) e cliniche complete (11.1% vs 4.4%) in favore del braccio TNT.
Il tasso di tossicità di grado 3-4 durante il trattamento preoperatorio è stato del 26,5% nel gruppo TNT contro il 12,6% nel gruppo CRT (P < .001) con particolare incremento della tossicità ematologica. L’82.6% dei pazienti ha comunque completato il TNT di cui il 74,8% senza alcuna riduzione di dose.
Questo trial aggiunge un ulteriore tassello a supporto della fattibilità ed efficacia del potenziamento preoperatorio nei pazienti affetti da carcinoma del retto localmente avanzato.
Tra le caratteristiche dei pazienti arruolati va segnalato che circa il 50% presentava alto rischio di disseminazione sistemica con EMVI+ ed un altro 50% presentava fascia mesorettale a rischio infiltrazione allo staging basale (CRM +) identificando una popolazione simile a quella del RAPIDO. Inoltre, analogamente a quest’ultimo, la compliance alla chemioterapia adiuvante nel controllo è stata molto scarsa (< 50% ha terminato i cicli di adiuvante) il che rende il control arm un comparator non ottimale.
In conclusione, nonostante alcuni limiti dello studio, la radioterapia short-course seguita da chemioterapia di consolidamento con 4 XELOX, chirurgia e 2 XELOX adiuvanti può essere considerata come alternativa alla chemioradioterapia e chemioterapia adiuvante per i pazienti con carcinoma del retto medio-basso localmente avanzato.

Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials

For women with early-stage oestrogen receptor (ER)-positive breast cancer, adjuvant tamoxifen reduces 15-year breast cancer mortality by a third. Aromatase inhibitors are more effective than tamoxifen in postmenopausal women but are ineffective in premenopausal women when used without ovarian suppression. We aimed to investigate whether premenopausal women treated with ovarian suppression benefit from aromatase inhibitors ... (leggi tutto)

Nelle pazienti operate per carcinoma mammario recettori ormonali positivi, l’ormonoterapia adiuvante con tamoxifene riduce il rischio di morte a 15 anni per neoplasia mammaria di circa un terzo. Nelle pazienti in post-menopausa, gli inibitori dell’aromatasi sembrano essere più efficaci del tamoxifene nel prevenire la recidiva. Nelle pazienti in pre-menopausa, tuttavia, gli inibitori dell’aromatasi possono essere utilizzati soltanto in combinazione con la soppressione ovarica. La metanalisi recentemente pubblicata su Lancet Oncology dal gruppo EBCTCG ha confrontato nelle pazienti in pre-menopausa l’efficacia degli inibitori dell’aromatasi rispetto a quella del tamoxifene, in associazione alla soppressione della funzionalità ovarica (ottenuta con annessiectomia, irradiazione ovarica o LHRH agonista).
Sono stati inclusi nella metanalisi 4 trial (SOFT, TEXT, HOBOE e ABCSG XII) che randomizzavano le pazienti con tumore mammario estrogeno-positivo (ER>1%) a ricevere soppressione della funzione ovarica in associazione con inibitore dell’aromatasi o tamoxifene.
Obiettivi primari erano la stima del tasso di recidiva (a distanza, locoregionale o tumore primario controlaterale), mortalità per carcinoma mammario, morte senza recidiva e mortalità per qualunque causa. Obiettivi secondari erano la valutazione dell’incidenza e il sito dei secondi tumori (incluso il tumore dell’endometrio) e le fratture ossee.
Sono state incluse nella metanalisi 7030 pazienti arruolate nei 4 studi identificati (ABCSG XII, SOFT, TEXT, and HOBOE) tra giugno 1999 e agosto 2015. A un follow-up mediano di 8 anni, il tasso di recidiva è risultato essere inferiore nelle donne trattate con inibitore dell’aromatasi rispetto a quelle trattate con tamoxifene (rate ratio (RR) 0.79, 95% CI 0.69–0.90, p=0.0005), con particolare beneficio nei primi 4 anni successivi all’inizio della terapia endocrina (RR 0.68, 99% CI 0.55–0.85; p<0.0001); la riduzione del rischio assoluto di ricaduta a 5 anni è risultato pari al 3.2% e a 10 anni si attestava al 2.8%. Non è stata dimostrata alcuna differenza tra il quinto e il nono anno, né oltre il decimo anno. Il trattamento con inibitori dell’aromatasi si è dimostrato più efficace nel prevenire la recidiva a distanza (RR 0.83, 95% CI 0.71–0.97; p=0.018), mentre non vi sono state differenze significative in termini di mortalità per carcinoma mammario, morte senza recidiva o mortalità per tutte le cause. Gli inibitori dell’aromatasi sono risultati associati a una maggior incidenza di fratture ossee rispetto alle pazienti trattate con tamoxifene (6.4% vs 5.1%). Le morti per tumore non mammario (0.9% vs 0.7%) e il cancro dell’endometrio (0.2% vs 0.3%) sono risultati eventi rari.
In conclusione, questa metanalisi rappresenta un importante ausilio nella scelta della terapia ormonale adiuvante nelle pazienti in pre-menopausa operate per carcinoma mammario estrogeno-positivo. Ciò che emerge dalla metanalisi è una riduzione del rischio di recidiva ma non di mortalità nelle pazienti con tumore mammario ormono-responsivo in stato pre-menopausale con l’associazione di soppressione ovarica e inibitori dell’aromatasi rispetto a quelle trattate con soppressione ovarica e tamoxifene. È necessario attendere un follow-up a più lungo termine per poter meglio definire l’impatto dell’associazione soppressione ovarica e inibitori dell’aromatasi in termini di mortalità.

In Europa

The US National COVID Cohort Collaborative Consortium Provides Real-World Evidence on Breakthrough COVID-19 Infections in Vaccinated Patients With Cancer

Mar 29, 2022 – In the US National COVID Cohort Collaborative consortium-vaccinated population of 6,860 breakthrough cases, haematologic malignancies and solid tumours demonstrated significantly higher risks for COVID-19 breakthrough infection and severe outcomes after adjusting for age, sex, race and ethnicity, smoking status, vaccine type, and vaccination date. Patients with recent anticancer treatment showed higher risks of breakthrough infections … (leggi tutto)

Genetic Mechanisms Identified for Acquired Resistance to Non-Covalent BTK Inhibitors

Mar 28, 2022 – A group of researchers identified a series of genetic mechanisms for acquired resistance to a new class of agents, non-covalent Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors. In particular, resistance to non-covalent BTK inhibitors arose through on-target BTK mutations and downstream PLCγ2 mutations that allowed escape from BTK inhibition. … (leggi tutto)

FDA Approves Ciltacabtagene Autoleucel for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

Mar 25, 2022 – On 28 February 2022, the US Food and Drug Administration (FDA) approved ciltacabtagene autoleucel (CARVYKTI, Janssen Biotech, Inc.) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory multiple myeloma after four or more prior lines of therapy, including a proteasome inhibitor (PI), an immunomodulatory agent (IMiD), and an anti-CD38 monoclonal antibody … (leggi tutto)

New gene therapy to treat adult patients with multiple myeloma

Mar 25, 2022 – EMA has recommended a conditional marketing authorisation in the European Union (EU) for Carvykti (ciltacabtagene autoleucel) for the treatment of adult patients with relapsed and refractory multiple myeloma who have received at least three prior therapies and whose cancer has worsened since they received their last treatment. Multiple myeloma is a rare cancer of the plasma cells, a type of white blood cell that produces antibodies and is found in the bone marrow. … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 21-24 March 2022

Mar 25, 2022 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended five medicines for approval at its March 2022 meeting. The monoclonal antibody Evusheld (tixagevimab / cilgavimab) received a positive opinion from the CHMP for the prevention of COVID-19. More details are available in a separate news announcement. A new gene therapy, Carvykti* (ciltacabtagene autoleucel), received a positive opinion … (leggi tutto)

Dall’FDA

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Second Booster Dose of Two COVID-19 Vaccines for Older and Immunocompromised Individuals

Mar 29, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration authorized a second booster dose of either the Pfizer-BioNTech or the Moderna COVID-19 vaccines for older people and certain immunocompromised individuals. The FDA previously authorized a single booster dose for certain immunocompromised individuals following completion of a three-dose primary vaccination series … (leggi tutto)

FDA Approval Sought for Mirvetuximab Soravtansine in Ovarian Cancer

Mar 29, 2022 – TA biologics license application (BLA) has been submitted to the FDA for the use of mirvetuximab soravtansine (IMGN853) monotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer and high folate receptor–alpha (FRα) expression who have received 1 to 3 prior systemic treatments.The application is supported by data from the phase 3 SORAYA trial (NCT04296890), which were presented during the 2022 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer … (leggi tutto)

FDA Issues Decisions on Additional E-Cigarette Products

Mar 24, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration took additional actions as part of the agency’s work to ensure any electronic nicotine delivery system (ENDS) products available for sale have demonstrated that marketing of the products is appropriate for the protection of the public health. The FDA authorized several tobacco-flavored ENDS products from … (leggi tutto)

FDA Approves Pluvicto for Progressive, PSMA-Positive Metastatic CRPC

Mar 23, 2022 – The FDA has approved lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan (Pluvicto; formerly 177Lu-PSMA-617) for the treatment of adult patients with prostate-specific membrane antigen (PSMA)–positive metastatic castration-resistant prostate cancer who have previously received other anticancer therapies, such as androgen receptor (AR) pathway inhibition and taxane-based chemotherapy. The regulatory agency has also greenlit  … (leggi tutto)

Dall’ASCO

Quality of Oncology Care With the Implementation of Telemedicine

Mar 23, 2022 – Telemedicine, the use of technology to provide and support at-distance health care, became a crucial communication platform during the COVID-19 pandemic, with telehealth patient-provider visits increasing 63-fold. Barriers to effective telemedicine include restricted access to vulnerable and digital-illiterate populations, an inability to conduct physical examinations, privacy concerns, and infrastructure constraints … (leggi tutto)

Precision Immunotherapy Developments in Microsatellite Stable (MSS) Gastroesophageal Cancer: Can We Use a Key Instead of a Hammer?

Mar 23, 2022 – CheckMate-649 and KEYNOTE-590 trials validated the advantage of adding PD-1 inhibitors nivolumab and pembrolizumab, respectively, to 5-FU–based chemotherapy regimens in patients with advanced, chemotherapy-naive gastroesophageal (GE) cancer. This advantage may be limited to patients with higher PD-L1 combined positivity scores (CPS). Other experimental markers for immunotherapy (IO) … (leggi tutto)

Antibody Response to SARS–CoV-2 mRNA-1273 Vaccination in Patients With Cancer: Single-Institution Study

Mar 18, 2022 – In a single-institution study reported in JAMA Oncology, Giuliano et al found that seroconversion after two doses of the SARS–CoV-2 mRNA-1273 (Moderna) vaccine in patients with cancer was lower among patients with hematologic malignancies vs solid tumors and differed according to cancer treatment received. The study included 515 patients sequentially enrolled from patients presenting for mRNA-1273 vaccination.  … (leggi tutto)

Decentralized Cancer Clinical Trials Can Overcome Barriers to and Disparities in Participation. Here’s How.

Mar 17, 2022 – Decentralized cancer clinical trials can reduce geographic barriers and financial burden by allowing remote participation, thereby improving access for people who have historically been underrepresented in clinical research.The incorporation of digital tools and the acceptance of telehealth also provide an opportunity to address disparities in trial participation … (leggi tutto)

ASCO Guidelines Emphasize Crucial Role Biomarkers Play in Treatment Selection for HER2-Negative Breast Cancer

Mar 16, 2022 – In response to practice-changing data published within the past 5 years, an Expert Panel convened to update the guidelines and clinical practice considerations for the treatment of hormone receptor (HR)–positive and HR-negative/HER2-negative metastatic breast cancer. Overarching themes of the guideline updates include the amplified role of biomarkers in treatment selection; the integration of newly approved therapeutic drugs;  … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

25 marzo 2022 – Monitoraggio antivirali per COVID-19: pubblicato il settimo report
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25 marzo 2022 -Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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25 marzo 2022 – EMA raccomanda l’autorizzazione di Evusheld, medicinale anti-COVID-19
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24 marzo 2022 – “Horizon Scanning: scenario dei medicinali in arrivo”. AIFA pubblica il Rapporto 2022
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24 marzo 2022 – AIFA: necessari ulteriori approfondimenti su secondo booster vaccini COVID-19
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