Oggi in Oncologia

Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer

Standard first-line chemotherapy results in disease progression and death within one year in most patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative gastro-oesophageal adenocarcinoma. Nivolumab plus chemotherapy demonstrated superior overall survival versus chemotherapy at 12-month follow-up in gastric … (leggi tutto)

Lo studio di fase 3 randomizzato CheckMate-649 ha confrontato nivolumab (N) più chemioterapia o ipilimumab (I) versus chemioterapia (CT) come trattamento di prima linea in pazienti con adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago metastatico HER-2 negativo (Janjigian YY et al, Lancet 2021), avendo come endpoint primari OS e PFS nel sottogruppo di pazienti con PD-L1 CPS ≥5 (circa il 60% dei pazienti arruolati). Viene qui presentato l’aggiornamento di follow-up: a 24 mesi N + CT rimane superiore alla CT in termini di OS (14.4 versus 11.1 mesi; HR 0.70) e PFS (8.1 versus 6.1 mesi; HR 0.60) nei pazienti con CPS ≥5 e in tutti i pazienti arruolati. Il braccio di trattamento con I/N è stato chiuso precocemente per motivi di safety e di aumento del rischio di morte rispetto agli altri bracci di trattamento. Nei pazienti trattati I/N non è risultato superiore alla chemioterapia né in termini di OS (11.2 versus 11.6 mesi; HR 0.89) né di PFS (2.8 versus 6.3 mesi, HR 1.42) nei pazienti con CPS ≥5, così come in tutti i pazienti arruolati. L’importanza di questi dati è sottolineata dall’approvazione FDA di N in associazione alla CT nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma gastrico, indipendentemente dallo status di PD-L1 e di EMA nel sottogruppo con CPS ≥5. Tuttavia, è importante sottolineare come il beneficio in OS di N sia verosimilmente guidato dal sottogruppo con alta espressione di PD-L1. Infatti, l’HR per OS è vicino a 1 sia nel sottogruppo con CPS <1 (0.95) che <5 (0.94); questo dato non è peraltro attribuibile al sottogruppo di pazienti PD-L1 negativi, in quanto è stato mostrato come nel sottogruppo con CPS 1-4 non vi sia differenza di OS con l’aggiunta di N alla CT (HR 0.95; Zhao JJ et al. J Clin Oncol 2021). Nello studio KEYNOTE-062 pembrolizumab in associazione alla CT non è risultato superiore in termini di OS rispetto alla CT in prima linea nei pazienti con CPS ≥1 (sebbene fosse differente la metodica di valutazione di PD-L1: 22C3 pharmDx assay e non 28-8 pharmDx del 649). Globalmente emerge l’importanza di un affinamento della selezione dei pazienti candidati al trattamento con anti-PD-1 in prima linea. Questo può essere raggiunto con un’armonizzazione degli assay per la valutazione di PD-L1, lo studio di un cut-off di PD-L1 in analisi correlative di studi randomizzati e con l’identificazione di biomarcatori alternativi di sensibilità all’immunoterapia come lo status MSI-H e la positività di EBV. Infatti, i pazienti MSI-H (3% della popolazione del CheckMate 649) hanno avuto un netto beneficio dall’aggiunta di N alla CT (HR 0.38), così come dal trattamento con N/I rispetto alla CT (HR 0.28) con risposte mantenute a lungo termine.

Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

The additive or synergistic sustained antitumour effect of immune checkpoint inhibitors in combination with oxaliplatin-based chemotherapy has previously been reported. We investigated the efficacy of nivolumab plus oxaliplatin-based chemotherapy versus placebo plus oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy ... (leggi tutto)

Negli ultimi anni diversi trial hanno testato l’efficacia degli inibitori dell’asse PD1-PDL1 nel trattamento dell’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastro-esofagea avanzati, sia come monoterapia, che come combinazione con la chemioterapia. Lo studio randomizzato di fase 2-3 ATTRACTION-4 ha confrontato Nivolumab+chemioterapia vs placebo+chemioterapia come trattamento di prima linea in una coorte di pazienti asiatici affetti da adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 negativi senza nessuna selezione per lo stato di PDL1. I regimi di chemioterapia utilizzati prevedevano l’oxaliplatino in combinazione con fluoropirimidine (capecitabina orale o Tegafur/gimeracil/oteracil, quest’ultimo non approvato in Italia). È importante sottolineare che l’84% dei 724 pazienti arruolati aveva un’espressione di PDL1 nelle cellule tumorali (TPS) <1%. Lo studio è formalmente positivo in quanto ha raggiunto l’endpoint primario di una differenza nella PFS mediana, ossia 10.45 mesi nel gruppo sperimentale e 8.34 mesi nel gruppo trattato con sola chemioterapia (hazard ratio [HR] 0.68; 98.51% CI 0.51–0.90; p=0.0007). Tuttavia, il trattamento sperimentale non ha prodotto una differenza in termini di OS (17.45 mesi nel gruppo trattato con chemio-immunoterapia vs 17.15 mesi nei controlli; HR 0.90; 95% CI 0.75–1.08; p=0.26).
Lo studio ATTRACTION-4 si inserisce in un quadro di complessa interpretazione dell’efficacia dell’immunoterapia nell’adenocarcinoma avanzato della giunzione GE e dello stomaco. Lo studio Checkmate 649 aveva già dimostrato un vantaggio di Nivolumab+oxaliplatino vs solo chemioterapia in termini sia di PFS che di OS in una larga coorte internazionale di pazienti con adenocarcinoma della GE o stomaco; tuttavia, alcune analisi post-hoc esterne (Zhao, JCO 2021) hanno ampiamente dimostrato che il beneficio clinico in quest’ultimo studio è stato guidato dalla sottopopolazione con CPS≥5% e tale analisi di sottogruppo non è stata effettuata nello studio ATTRACTION-4; nondimeno, i pazienti dello studio ATTRACTION-4 hanno ricevuto più linee di terapie successive alla prima rispetto ai pazienti del Checkmate 649, con una possibile diluizione dell’effetto sull’OS. In conclusione, lo studio ATTRACTION-4 suggerisce 1) la necessità di disegnare nuovi studi clinici che impieghino l’immunoterapia nell’adenocarcinoma della GE o dello stomaco che si basino su una forte selezione secondo marker predittivi di risposta e 2) la necessità di sviluppare nuovi marker predittivi in questo contesto clinico.

Long-Term Outcomes and Exploratory Analyses of the Randomized Phase III BILCAP Study

The BILCAP study described a modest benefit for capecitabine as adjuvant therapy for curatively resected biliary tract cancer (BTC), and capecitabine has become the standard of care. We present the long-term data and novel exploratory subgroup analyses. This randomized, controlled, multicenter, phase III study recruited patients ... (leggi tutto)

Nei pazienti affetti da tumori delle vie biliari (BTC), neoplasie rare ad origine dai dotti biliari intraepatici (iCCA), dell’ilo epatico (pCCA), distali (dCCA) o dalla colecisti (GBC), la chirurgia rappresenta ancora oggi l’unico trattamento curativo. Tuttavia, solo il 20% circa dei pazienti presenta una malattia operabile, con tassi di recidiva > 50% e una sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi < 25%.
In questo contesto si inserisce lo studio BILCAP, il trial clinico di fase 3 condotto nel Regno Unito tra il 2006 e il 2014. Nello studio, 447 pazienti operati per BTC [iCCA nel 19%, pCCA nel 28%, dCCA nel 35% e GBC nel 18% dei casi, rispettivamente], stratificati per centro chirurgico, sede di malattia, ECOG PS e status dei margini di resezione (R0 vs R1), sono stati randomizzati 1:1 a ricevere capecitabina 1.250 mg/m2 BID per 14 giorni ogni 21 per 8 cicli rispetto alla sola osservazione dopo chirurgia. Inizialmente pubblicato nel 2019 con un follow-up minimo di 24 mesi, lo studio ha mostrato un vantaggio statisticamente non-significativo in termini di OS a favore del trattamento con capecitabina (51 vs 36 mesi, HR 0.81, p = 0.097) sulla popolazione ITT (intention to treat, che ha incluso cioè tutti i 447 pazienti randomizzati, endpoint primario del trial). Tuttavia, un’analisi pre-pianificata ITT corretta per fattori prognostici quali stato linfonodale, grado della malattia, sesso e per i fattori di stratificazione ha mostrato una differenza significativa in OS (HR 0.71, p <0.01), così come l’analisi condotta sulla popolazione PP (per protocol, che ha incluso 430 pazienti che hanno completato almeno un ciclo di trattamento, 53 vs 36 mesi, HR 0.75, p = 0.028). Sulla base di questi risultati, la chemioterapia adiuvante con capecitabina è stata inclusa nelle linee guida ASCO, NCCN e come raccomandazione debole nelle linee guida AIOM dal 2019.
Nel recente lavoro pubblicato su Journal of Clinical Oncology, viene riportato un aggiornamento dei risultati del trial dopo un follow-up mediano di 106 mesi. Al momento dell’analisi long-term (21 Gennaio 2021), sono state sostanzialmente confermate le evidenze iniziali: nell’analisi ITT, l’OS mediana è stata di 50 mesi nel gruppo trattato con capecitabina e 36 mesi nel gruppo di osservazione (HR 0.84, 95% CI 0.67-1.06), mentre un vantaggio più significativo si è mantenuto nella popolazione PP (52 vs 36 mesi, HR 0.79, 95% CI 0.63-1.00) così come nell’analisi pre-pianificata sulla popolazione ITT corretta per fattori di stratificazione e prognostici (HR 0.74, 95% CI 0.59-0.94). Quest’ultima ha evidenziando inoltre un ruolo prognostico significativo dello status linfonodale, dei margini chirurgici, del grado di differenziazione del tumore e del sesso. La presenza di margini di resezione positivi (R1, HR 1.60, 95% CI 1.25- 2.04) e di coinvolgimento linfonodale (HR 2.22, 95% CI 1.74-2.85) sono infatti risultati come i fattori prognostici più importanti in termini di recidiva locale e di OS, mentre non si sono osservate differenze in base alla sede primitiva del tumore. Infine, risultati simili sono stati osservati in termini di RFS, con una differenza statisticamente significativa a favore del braccio di trattamento nell’analisi PP (25 vs 17 mesi, HR 0.77, 95% CI 0.61-0.97), ma non in quella ITT (24 vs 17 mesi, HR 0.81, 95% CI 0.65-1.01).
Complessivamente, lo studio BILCAP ha mostrato che il trattamento adiuvante con capecitabina produce un beneficio clinicamente significativo, sebbene modesto, nei pazienti operati per BTC, ed è ora confermato come standard raccomandato e quindi come braccio di confronto in futuri trials in questo setting. Tra questi, è attualmente in corso lo studio ACTICCA-1 (NCT02170090), volto a valutare il beneficio della combinazione di cisplatino e gemcitabina nei pazienti affetti da BTC operati. Il trial è stato infatti emendato per utilizzare capecitabina, e non più la sola osservazione, come controllo. Infine, è in corso la caratterizzazione molecolare dei campioni raccolti nel trial BILCAP. Sebbene ciascuna alterazione genomica sia attesa in un numero limitato di pazienti, tale analisi potrà essere utile ad identificare ulteriori fattori predittivi e prognostici e a suggerire evidenze per futuri studi clinici.

In Europa

Treatment with Nivolumab and Low-Dose Ipilimumab is Effective and Tolerable in Patients with Previously Treated Progressive Classical Kaposi Sarcoma

Apr 08, 2022 – In a prospective, phase II study that assessed the efficacy of nivolumab in combination with low-dose ipilimumab in patients with previously treated classical Kaposi sarcoma, the study team observed high response rates and prolonged duration of response with tolerable toxicity.The overall response rate (ORR) reported in this study is higher than for other systemic … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 4-7 April 2022

Apr 08, 2022 – mRNA COVID-19 vaccines: PRAC finds no link with autoimmune hepatitis The PRAC has concluded that available evidence does not support a causal link between COVID-19 vaccines Comirnaty and Spikevax and very rare cases of autoimmune hepatitis (AIH). AIH is a serious chronic inflammatory condition in which the immune system attacks and damages the liver …. (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Indications for Pembrolizumab to MSI-H or dMMR Cancers and to Metastatic Cervical Cancer with PD-L1 CPS ≥1

Apr 07, 2022 – On 24 March 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product pembrolizumab (Keytruda). The marketing authorisation holder for  … (leggi tutto)

ECDC and EMA issue advice on fourth doses of mRNA COVID-19 vaccines

Apr 06, 2022 – The European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) and EMA’s COVID-19 task force (ETF) have concluded that it is too early to consider using a fourth dose of mRNA COVID-19 vaccines (Pfizer’s Comirnaty and Moderna’s Spikevax) in the general population. However, both agencies agreed that a fourth dose (or second booster) can be given to adults 80 years of age…     (leggi tutto)

Benefit of Adjuvant Capecitabine After Curative Resection of Biliary Tract Cancer Maintained with a Long-Term Analysis

Apr 06, 2022 – The long-term (5-year) survival data from the BILCAP study confirm the benefit of capecitabine as adjuvant therapy after surgical resection of biliary tract cancer and it should be considered as the standard of care. The benefit of improved overall survival (OS), although clinically meaningful … (leggi tutto)

Dall’FDA

Recent FDA Approvals Signal Revolution in HER2+ Breast Cancer Treatment

Apr 11, 2022 – The regulatory approvals of fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu), tucatinib (Tukysa), and margetuximab-cmkb (Margenza), have altered the treatment paradigm for patients with HER2-positive breast cancer. As clinical trials continue to evaluate uses for these and other novel therapies, the question of finding the optimal … (leggi tutto)

Expert Perspectives on Trop-2 Biomarker Expression in Lung Cancer and the Potential Role of Dato-DXd

Apr 08, 2022 – In this expert interview, Jacob Sands, MD, shares key insights on unmet needs in the treatment of lung cancer, comments on the role of clinical trials investigating Trop-2-targeted therapy, and considers the potential impact of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) on the treatment landscape if it receives FDA approval for use in lung cancer … (leggi tutto)

FDA Roundup: April 8, 2022

Apr 08, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency. On April 7, the FDA authorized an extension for the shelf life of the refrigerated Janssen COVID-19 Vaccine, allowing the product to be stored at 2-8 degrees Celsius for 11 months. The vaccine was previously authorized to be stored for up to nine months … (leggi tutto)

Positive FDA Feedback Supports BLA Submission for Lifileucel in Melanoma

Apr 06, 2022 – The FDA has provided positive feedback regarding Iovance Biotherapeutics, Inc.’s proposed matrix of potency assays for an upcoming biologics license application (BLA) seeking the approval of lifileucel (LN-144) in the treatment of patients with metastatic melanoma. Based on this response, the company shared plans to request a pre-BLA meeting in July 2022 … (leggi tutto)

 

Dall’ASCO

Protecting the Immunocompromised From COVID-19: Practical Information for Physicians

Apr 10, 2022 – COVID-19 may have caught the world off guard in 2020, but in the 2 years since the pandemic began, several effective monoclonal antibodies and antiviral drugs have emerged to protect the most vulnerable patients. The ASCO Post spoke with Gunjan L. Shah, MD, a hematologic oncologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center … (leggi tutto)

Conundrums of SARS–CoV-2 Infection in Cancer Cares

Apr 10, 2022 – The ASCO Post is pleased to present the Hematology Expert Review, an occasional feature that quizzes readers on issues in hematology. In this installment, Drs. Abutalib, Kröger, and Mikulska focus on the challenges of providing cancer care amid the COVID-19 pandemic. Here they present two separate case studies—one featuring an asymptomatic immunocompromised patient … (leggi tutto)

Research Finds COVID-19 Vaccine Protects Most Patients With Cancer, but Risk Remains Higher for Patients With Blood Cancers

Apr 08, 2022 – Using the nation’s largest COVID-19 data resource, a research team found that the COVID-19 vaccine offered protection for most patients with cancer. However, patients with certain types of cancer—especially those with hematologic malignancies—had a higher and widely varied risk of breakthrough COVID-19 infections after being vaccinated. These findings were published by Song et al in the Journal … (leggi tutto)

Study Finds COVID-19 Restrictions Delayed Breast Cancer Care at a Safety-Net Hospital

Apr 07, 2022 – The 1-year local COVID-19 restrictions negatively impacted breast cancer stage at presentation, time to treatment, and time to surgery at an urban safety-net hospital, increasing the vulnerability of an already high-risk population. These findings were from a recent study presented by Kapp et al at the American Society of Breast Surgeons 23rd Annual Meeting, which compared breast cancer care before … (leggi tutto)

Is It Time to Routinely Use Circulating Tumor DNA to Guide Colon Cancer Adjuvant Therapy?

Apr 06, 2022 – Circulating tumor DNA (ctDNA) is shed by tumors during apoptosis, allowing for noninvasive measurement in the peripheral blood. Although adjuvant chemotherapy is currently recommended for many patients with stage II to III colon cancer, some are either over- or undertreated, without the ability to further refine therapy.l … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

08 aprile 2022 – Farmaci biosimilari in Italia: report AIFA aggiornati a novembre 2021
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08 aprile 2022 -Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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08 aprile 2022 – Monitoraggio anticorpi monoclonali per COVID-19: pubblicato il quarantanovesimo report
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08 aprile 2022 – Monitoraggio antivirali per COVID-19: pubblicato l’ottavo report
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