Oggi in Oncologia

Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer

The phase III PACIFIC trial compared durvalumab with placebo in patients with unresectable, stage III non-small-cell lung cancer and no disease progression after concurrent chemoradiotherapy. Consolidation durvalumab was associated with significant improvements in the primary end points of overall survival (OS; stratified hazard ratio [HR], 0.68; 95% CI, 0.53 to 0.87; P = .00251) and progression-free survival (PFS [blinded independent central review; RECIST v1.1] … (leggi tutto)

Circa il 25% dei casi di NSCLC alla diagnosi viene classificato come Stadio III con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 18% (SEER 2017). La maggior parte di questi pazienti ha una malattia non resecabile che necessita di un approccio combinato di chemio-radioterapia concomitante (CCRT), che è stata per decenni lo standard di cura (SoC) del NSCLC stadio III non resecabile fornendo un vantaggio di sopravvivenza assoluta a 5 anni di circa il 5% rispetto alla CCRT sequenziale 15% vs 10,6%. Peraltro, la CCRT risulta applicabile in circa il 50% dei pazienti che soddisfano i criteri di eleggibilità per età, funzionalità polmonare e performance status.
In questo paper Spigel et al. presentano i risultati a lungo termine ed alcune analisi esploratorie aggiuntive dello studio PACIFIC che nel 2018 ha stabilito un nuovo SoC per il NSCLC stadio III non resecabile: terapia di consolidamento con durvalumab (10 mg/kg ogni 2 settimane per un massimo di 12 mesi) a partire da 1-42 giorni dopo aver ricevuto almeno due cicli di chemioterapia a base di platino in concomitanza con RT alla dose di 54-66 Gy (frazionamento una volta al giorno). Si tratta della 3° analisi dello studio PACIFIC sulla base del data cut-off di gennaio 2021 corrispondente a quasi 5 anni dalla randomizzazione dell’ultimo paziente (ci sono stati 3 data cut-off: Marzo 2018, Marzo 2020, Gennaio 2021). Questa analisi aggiornata dimostra un beneficio robusto e duraturo in termini di OS e di PFS con durvalumab dopo CCRT con una PFS e una OS coerenti con l’analisi primaria. In particolare, si ha una riduzione del 28% del rischio di morte (HR: 0,72; IC 95%, 0,59-0,89) e le percentuali di OS stimate a 5 anni sono di 42,9% e 33,4% per durvalumab e placebo, rispettivamente. Analogamente, si ha una riduzione del 45% del rischio di progressione (HR:0,55; IC 95% 0,45- 0,68) e le percentuali stimate di PFS a 5 anni sono di 33,1% e 19,0%, per durvalumab e placebo, rispettivamente. Il durvalumab ha ridotto sia il rischio di recidiva intratoracica che a distanza. Nel dettaglio, si ha una riduzione del 41% del rischio di metastasi a distanza con durvalumab rispetto a placebo (HR, 0,59; IC 95%, da 0,47 a 0,74) con una consistente riduzione del rischio di nuove lesioni a distanza (24.2% versus 33.3%) comprese le metastasi cerebrali (6.5% versus 11.8%). Le analisi per sottogruppi delle variabili pre-specificate ed esploratorie hanno mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per durvalumab rispetto a placebo in tutti i sottogruppi compresa l’analisi post hoc in base all’espressione di PD-L1 nel campione tumorale collezionato alla diagnosi (TPS). Fa eccezione il sottogruppo PD-L1 TPS < 1%, in cui l’OS non risulta statisticamente significativa. Questa analisi post hoc è statisticamente sottodimensionata perchè si riferisce ad un sottogruppo di 148 pazienti. Nell’analisi per sottogruppo dello studio PACIFIC relativa ai NSCLC con mutazioni sensibilizzanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) non sembra vedersi la resistenza all’immunoterapia, fenomeno osservato in molti studi clinici nel setting del NSCLC metastatico EGFR-mutato. Tuttavia, il beneficio in sopravvivenza con il consolidamento con durvalumab nel NSCLC EGFR-mutato, oltre ad essere incerto a causa delle piccole dimensioni del sottogruppo (N = 37) si accompagna ad una tossicità importante in termini di polmoniti immuno-relate che non è stata invece osservata popolazione complessiva dello studio. Peraltro, la ricerca nei pazienti con NSCLC stadio III non resecabile oncogene-addicted (EGFR-mutato o ALK-traslocato) si sta orientando verso studi che valutano la terapia con inibitori specifici della tirosin-chinasi dopo CCRT. Un piccolo sottogruppo di pazienti che avevano completato il consolidamento di 1 anno (n = 34) hanno ricevuto durvalumab come primo trattamento successivo. Un’analisi esploratoria difficile da interpretare (oltre alle esigue dimensioni del campione, manca completamente di un gruppo di controllo) che suggerisce che questo ritrattamento ha avuto successo per molti di loro, con un tempo mediano alla seconda progressione di 48,0 mesi (IC 95%, da 38,9 a 64,6 mesi) e il 34,0% dei pazienti vivi e liberi da seconda progressione a 5 anni.

Temozolomide Followed by Combination With Low-Dose Ipilimumab and Nivolumab in Patients With Microsatellite-Stable, O 6-Methylguanine-DNA Methyltransferase-Silenced Metastatic Colorectal Cancer: The MAYA Trial

This is a multicenter, single-arm phase II trial evaluating the efficacy and safety of an immune-sensitizing strategy with temozolomide priming followed by a combination of low-dose ipilimumab and nivolumab in patients with microsatellite-stable (MSS) and O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)-silenced metastatic colorectal cancer (mCRC). Patients with pretreated mCRC were centrally prescreened for MSS status and MGMT silencing ... (leggi tutto)

Circa il 4% dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico (mCRC) ha un deficit del mismatch /instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI) ed è solo in questo sottogruppo che gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) hanno fornito un importante beneficio in termini di sopravvivenza. La base biologica di tale immuno-sensibilità si basa sull’ipermutazione correlata al deficit del macchinario del mismatch repair (MMR), con aumento del carico di neoantigeni clonali e immunogenici e conseguente “Escape” dal controllo del sistema immunitario attraverso la up-regolazione di diversi checkpoint immunitari sia nelle cellule tumorali che nel microambiente. Al contrario, la maggior parte dei pazienti con mCRC mismatch repair proficient/ e con stabilità dei microsatelliti (pMMR/MSS) ha tumori immuno-esclusi con resistenza intrinseca agli ICI. Pertanto, gli sforzi attuali mirano a studiare le strategie di sensibilizzazione immunitaria per questi tumori “freddi” dal punto di vista immunologico.
Lo studio di fase II multicentrico, a braccio singolo, MAYA ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una strategia immunosensibilizzante rappresentata da una terapia di induzione con temozolomide seguita da una combinazione di ipilimumab a basse dosi e nivolumab in pazienti con mCRC con stabilità dei microsatelliti (MSS) e MGMT – silenziato. L’ipotesi di lavoro è che il pretrattamento con un agente alchilante (temozolomide) potrebbe modificare il profilo dei tumori del colon senza alterazioni del mismatch repair (pMMR) che normalmente non rispondono alla immunoterapia e avvicinarlo a quello dei tumori MSI.
La temozolomide è approvata per i pazienti affetti da glioblastoma (GBM) e la sua efficacia in questa malattia è correlata ad un biomarcatore predittivo validato, ovvero la metilazione del promotore di O6-metilguanina–DNA metiltransferasi (MGMT). Poiché MGMT è un enzima coinvolto nella riparazione del danno al DNA indotto da agenti alchilanti, il silenziamento epigenetico di MGMT rappresenta un meccanismo di letalità sintetica dopo esposizione a temozolomide. Sebbene la metilazione dell’MGMT si trovi in circa il 40% dei tumori del colon-retto (CRC), la dacarbazina e il suo analogo orale temozolomide hanno un’attività modesta in mCRC con MGMT-metilato, con un tasso di risposta globale (ORR) < 10%. Le risposte alla temozolomide sono limitate ai pazienti con concomitante mancata espressione della proteina MGMT valutata mediante immunoistochimica (IHC). Tuttavia, il completo silenziamento dell’MGMT sia a livello genico che proteico, insieme allo stato di pMMR/MSS, è necessario ma non sufficiente per predire risposta o beneficio clinico a temozolomide nel mCRC.
Nello studio MAYA pazienti con mCRC pretrattato venivano sottoposti a screening centralizzato per MSS e silenziamento di MGMT (cioè, mancanza di espressione MGMT mediante immunoistochimica più metilazione MGMT mediante pirosequenziamento). I pazienti eleggibili ricevevano due cicli di terapia di induzione con temozolomide per via orale 150 mg/mq/die, giorni 1-5, una volta ogni 4 settimane (prima parte del trattamento) seguiti, in pazienti non in progressione, dalla sua associazione con ipilimumab 1 mg/kg una volta ogni 8 settimane e nivolumab 480 mg una volta ogni 4 settimane (seconda parte del trattamento). L’endpoint primario era il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 8 mesi calcolato dall’arruolamento nei pazienti che avevano iniziato la seconda parte del trattamento, ipotizzando un valore ≥ 4 su 27 soggetti liberi da progressione a 8 mesi. Tra i 716 pazienti sottoposti a screeening, 204 (29%) sono risultati eleggibili dal punto di vista molecolare e 135 hanno iniziato la prima parte del trattamento. Tra questi, 102 (76%) hanno interrotto il trattamento per progressione di malattia o morte durante la terapia di induzione con temozolomide, mentre 33 pazienti (24%) che hanno ottenuto un controllo di malattia hanno iniziato la seconda parte del trattamento e hanno rappresentato la popolazione finale dello studio. Dopo un follow-up mediano di 23,1 mesi (intervallo interquartile, 14,9-24,6 mesi), il tasso di PFS a 8 mesi è stato del 36%. La PFS mediana e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 7,0 e 18,4 mesi e il tasso di risposta globale è stato del 45%. Gli eventi avversi immuno-relati di grado 3-4 sono stati rash cutaneo (6%), colite (3%) e ipofisite (3%). Non sono stati segnalati eventi avversi imprevisti o decessi correlati al trattamento. Lo studio MAYA ha raggiunto il suo obiettivo primario fornendo una “proof of concept” del fatto che una terapia di induzione con temozolomide seguita da una combinazione di ipilimumab a basso dosaggio e nivolumab può indurre un beneficio clinico duraturo con un buon profilo di tollerabilità in pazienti ampiamente pretrattati affetti da mCRC MSS e con MGMT silenziato. Sebbene questi risultati debbano essere interpretati con cautela trattandosi di uno studio non randomizzato, la strategia proposta dallo studio MAYA merita ulteriori studi in pazienti opportunamente selezionati con mCRC e potrebbe essere applicata in modo “agnostico” ad altri tumori sensibili alla temozolomide/dacarbazina.

In Europa


EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Capmatinib

May 13, 2022 – On 22 April 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product capmatinib (Tabrecta), intended for treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring alterations leading to mesenchymal-epithelial transition factor gene exon 14 (METex14) skipping.  … (leggi tutto)

Antitumour Activity and Favourable Safety Demonstrated After Treatment with Nivolumab and Ipilimumab Combined with SBRT for Refractory Metastatic Pancreatic Cancer

May 12, 2022 – First prospective evaluation demonstrates a clinical benefit and safety of stereotactic body radiotherapy (SBRT) in combination with nivolumab and ipilimumab in pretreated patients with refractory metastatic pancreatic cancer. The threshold for efficacy was met in such combination arm with 37.2% of patients achieving clinical benefit, 14% of patients had partial response (PR), which lasted for a median of 5.4 months. The treatment had favourable safety profile …. (leggi tutto)

Remote Monitoring of Patients Treated with Oral Anticancer Drugs Improves Patient Care Experience and Optimises Healthcare Resources

May 11, 2022 – In a single-centre, randomised phase III CAPRI study that compared an intervention combining nurse navigator-led follow-up and a smartphone application on top of usual care versus usual care in patients with advanced cancers treated with oral anticancer drugs met its primary endpoint of significant improvement in relative dose intensity (RDI), defined as the ratio of the dose actually delivered over time to the prescribed dose intensity.  …. (leggi tutto)

Shortening Duration of Adjuvant Treatment from 6 to 3 Months Did Not Compromise Efficacy in Asian Patients with Stage III Colon Cancer

May 10, 2022 – In Asian patients with stage III colon cancer, shortening duration of adjuvant treatment from 6 to 3 months did not compromise efficacy. Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) at 5 years were comparable in the 3-month and 6-month treatment groups. Furthermore, peripheral sensory neuropathy lasting longer than 5 years was more common in the 6-month compared with 3-month treatment group, and in patients receiving modified FOLFOX compared with CAPOX.  … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Roundup: May 13, 2022

May 13, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA advised consumers about the risk of accidental ingestion, especially by children, of edible products that contain THC. Accidental ingestion of these edible products may cause serious adverse events. Today, the FDA issued a final guidance titled “Reducing Microbial Food Safety Hazards in the Production of Seed for Sprouting: Guidance for Industry.”  … (leggi tutto)

FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes

May 13, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration approved Mounjaro (tirzepatide) injection to improve blood sugar control in adults with type 2 diabetes, as an addition to diet and exercise. Mounjaro was effective at improving blood sugar and was more effective than the other diabetes therapies with which it was compared in clinical studies. “Given the challenges many patients experience in achieving their target blood sugar goals, today’s approval  …. (leggi tutto)

Targeted Therapies Continue to Expand the Treatment Paradigm in NSCLC

May 12, 2022 – The treatment landscape continues to expand across non–small cell lung cancer (NSCLC), with the FDA approvals of multiple agents, including targeted therapies such as sotorasib (Lumakras) and lorlatinib (Lorbrena), according to faculty from an OncLive® State of the Science Summit on lung cancer. The event, chaired by Christine Bestvina, MD, assistant professor of medicine, hematology and oncology (cancer)  … (leggi tutto)

FDA Grants Breakthrough Designation to Repotrectinib for Pretreated, ROS1+ Metastatic NSCLC

May 11, 2022 – The FDA has granted a breakthrough therapy designation to repotrectinib for the treatment of patients with ROS1-positive metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) who have been previously treated with one ROS1 TKI and have not received prior platinum-based chemotherapy. “We are excited to receive our third breakthrough therapy designation and eighth overall FDA regulatory designation for repotrectinib in an indication where there are no approved targeted therapies,”  … (leggi tutto)

 

Dall’ASCO

Education Sessions Elucidate the Role of Technology in Improving Oncology Patient Care

May 12, 2022 – The challenges associated with the collection and appropriate use of patient-generated health data will be reviewed during the Education Session “‘Plugging In:’ Bringing New Technology Into Clinical Practice With Mobile Apps, ePROs, and Wearables.” Artificial intelligence models, algorithms, and systems used in diagnosing and treating cancer will be reviewed in the Education Session “Artificial Intelligence in Oncology: The Current Field and Where It Is Headed.”  … (leggi tutto)

Education Session Initiates Frank Conversations About Cancer Care for Sexual- and Gender-Minority Populations

May 11, 2022 – Sexual and gender minorities with cancer face significant health disparities that negatively impact the care received and, subsequently, outcomes. A 2022 ASCO Annual Meeting Education Session will take a comprehensive look at the issues sexual and gender minorities face within the health care system and action items to create an inclusive, safe environment.  … (leggi tutto)

Experts to Debate the Role of Real-World Data in Clinical Trials

May 11, 2022 – Because clinical trials usually have a list of eligibility criteria that results in only a small proportion of patients being eligible for enrollment, safety and efficacy of drugs found in these trials aren’t always directly generalizable. An upcoming Education Session will explore whether it is time for the clinical trial and drug approval process to include real-world data. ... (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

13 maggio 2022 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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13 maggio 2022 – Farmaci biosimilari in Italia: report AIFA aggiornati a dicembre 2021
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13 maggio 2022 – Chiusura Registro di monitoraggio THALIDOMIDE CELGENE (secondo L. 648/1996)
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13 maggio 2022 – AIFA pubblica l’elenco dei farmaci innovativi per singola indicazione (anno 2021)
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11 maggio 2022 – Ordine del giorno riunione Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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