Oggi in Oncologia

Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study

Pembrolizumab has shown improved progression-free survival versus chemotherapy in patients with newly diagnosed microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer. However, the treatment’s effect on overall survival in this cohort of patients was unknown. Here, we present the final overall survival analysis of the KEYNOTE-177 study … (leggi tutto)

KEYNOTE-177 è uno studio internazionale di fase III in aperto, che ha randomizzato 307 pazienti con carcinoma del colon retto metastatico con instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e/o deficit del sistema di mismatch repair (dMMR), non trattati in precedenza per la malattia metastatica, a ricevere pembrolizumab oppure chemioterapia standard a scelta dell’investigatore (mFOLFOX6 o FOLFIRI +/- bevacizumab o cetuximab). Dato importante, per i pazienti assegnati al braccio di chemioterapia era consentito il cross-over a pembrolizumab dopo progressione di malattia confermata alla revisione centralizzata. I due endpoint co-primari erano la sopravvivenza libera da malattia (PFS) e la sopravvivenza complessiva (OS) nella popolazione intention-to-treat (ITT), mentre il tasso di risposte obiettive (ORR) nella popolazione ITT, la tollerabilità e sicurezza in tutti i pazienti trattati erano gli endpoint secondari.
La seconda analisi ad interim pianificata dello studio aveva dimostrato la superiorità di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia in termini di PFS (André T. N Engl J Med. 2020), sostenendo così l’approvazione del trattamento nella specifica indicazione da parte di FDA, EMA e AIFA. L’aggiornamento pubblicato su Lancet Oncology ad aprile 2022 riporta i dati di sopravvivenza complessiva derivati dall’analisi finale dello studio KEYNOTE-177.
All’analisi finale, il trattamento di prima linea con pembrolizumab nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico MSI-H e/o dMMR non ha determinato una differenza significativa in termini di OS rispetto alla chemioterapia. Infatti, con un tempo mediano dalla randomizzazione di 44.5 mesi (IQR 39·7–49·8), l’OS con pembrolizumab non ha raggiunto il livello di significatività richiesto (livello α ad una coda = 0.0.25) per definirne la superiorità statistica rispetto alla chemioterapia (mOS non raggiunta vs 36.7 mesi – HR 0.74 [0.53-1.03]; p=0.036).
Tuttavia, è da notare che l’alto tasso di pazienti che hanno effettuato il cross-over a pembrolizumab (60%) potrebbe spiegare questo risultato sulla sopravvivenza potendo aver migliorato il dato di OS dei pazienti randomizzati nel braccio di chemioterapia. Infatti, il 36% dei pazienti assegnati al braccio di chemioterapia sono stati successivamente trattati con pembrolizumab secondo i criteri definiti per il cross-over dal disegno dello studio e un altro 24% dei pazienti ha ricevuto agenti anti-PD-1 o PD-L1 al di fuori dello studio, compresi 6 pazienti inizialmente assegnati al braccio di chemioterapia che hanno ritirato il consenso dopo la randomizzazione e sono stati trattati con anti-PD-1 al di fuori dello studio. Inoltre, altri limiti dello studio potrebbero avere in parte alterato i risultati, come la valutazione non centralizzata dello stato MSI-H o dMMR (entrambi criterio di inclusione di per sé sufficiente per l’inserimento nello studio), l’eterogeneità dei trattamenti chemioterapici/a bersaglio molecolare utilizzati e la valutazione della risposta tramite i criteri RECIST 1.1 con possibile non inclusione delle pseudoprogressioni.
D’altra parte, il beneficio in termini di PFS di pembrolizumab nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma del colon retto MSI-H o dMMR, sebbene non testato formalmente poiché già risultato positivo, resta significativo e consistente anche all’analisi finale, con un evidente beneficio che si mantiene a lungo termine. Le risposte obiettive si sono dimostrate durature e più profonde all’analisi finale rispetto alla seconda analisi ad interim nel braccio di pembrolizumab (ORR 45% vs 44% rispettivamente con 13% vs 11% di risposte complete) mentre sono rimaste stabili in quello di chemioterapia (33% vs 33%). La PFS2 (tempo dalla randomizzazione alla progressione di malattia alla linea di trattamento sistemico successivo) si è dimostrata superiore di almeno due volte nel braccio di pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, suggerendo che pembrolizumab possa offrire il maggiore beneficio nel trattamento di prima linea di questo gruppo di pazienti. Infine, in termini di tollerabilità e sicurezza pembrolizumab si è confermato vantaggioso rispetto alla chemioterapia, con minore incidenza di eventi avversi di grado severo e un miglioramento della qualità di vita.
Per tutte queste ragioni, nonostante l’analisi finale dello studio KEYNOTE-177 non dimostri un vantaggio significativo in termini di OS dal punto di vista puramente statistico del trattamento con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia nei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico MSI-H o dMMR, il beneficio di questa strategia di trattamento è senza dubbio confermato da questi dati e soprattutto dal fatto che un alto di pazienti rimane libero da eventi a lungo termine grazie all’utilizzo dell’immunoterapia, e questa opportunità non dovrebbe essere persa dai pazienti per l’”effetto funnel” ovvero la progressiva perdita di pazienti attraverso le linee di trattamento.
Strategie di intensificazione come l’associazione di farmaci anti-PD-1/PD-L1 con anti-CTLA4 o chemioterapia in pazienti con carcinoma del colon retto metastatico MSI-H/dMMR sono in corso di valutazione nell’ambito di studi clinici e saranno importanti, insieme ad analisi traslazionali, per comprendere i fattori determinanti di beneficio dall’immunoterapia in questo setting e auspicabilmente chiarire i meccanismi di resistenza primaria ed acquisita.

Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study

Patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) have poor prognosis. For these patients, treatment options are limited after first-line systemic therapy. In this open-label phase III clinical study, patients with advanced or metastatic ESCC, whose tumor progressed after first-line systemic treatment, were randomly assigned (1:1) to receive intravenous tislelizumab, an anti-programmed cell death protein 1 antibody, 200 mg every 3 weeks or chemotherapy ... (leggi tutto)

I risultati dello studio randomizzato di fase III RATIONALE-302 sono stati recentemente pubblicati sulla rivista JCO. Si tratta di uno prospettico interventistico multicentrico internazionale che ha investigato il ruolo dell’anticorpo monoclonale anti-PD1 tislelizumab nel carcinoma squamocellulare dell’esofago avanzato refrattario al trattamento standard di prima linea.
I pazienti eleggibili sono stati randomizzati 1:1 in aperto a ricevere la terapia sperimentale con tislelizumab oppure un trattamento chemioterapico di seconda linea a scelta dell’investigatore, tra paclitaxel, docetaxel e irinotecan. Il trattamento era previsto fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto da parte del paziente.
L’obiettivo primario dello studio era ottenere un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) nella popolazione randomizzata e tra gli obiettivi secondari si mirava a ottenere un beneficio in OS nei pazienti la cui malattia presentava un’espressione di PD-L1 superiore o uguale al 10% secondo lo score “Tumor Area Positivity” (TAP), ossia la percentuale globale di area tumorale coperta da cellule neoplastiche con qualsiasi positività di membrana e di cellule immunitarie associate al tumore con qualsiasi positività al di sopra del background.
La popolazione intention-to-treat comprendeva 512 pazienti, di cui circa 80% erano in paesi Asiatici, ove vi è una maggiore incidenza di carcinoma squamocellulare dell’esofago. Le caratteristiche basali erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento, eccetto per una maggiore quota di tumori con TAP≥10% nel braccio immunoterapia rispetto a quello di chemioterapia (34.8 vs 26.6%), sebbene l’analisi post-hoc aggiustata per espressione basale di PD-L1 non abbia rilevato un impatto significativo sui risultati di OS.
L’analisi finale, condotta dopo che 410 eventi di morte erano occorsi, ha mostrato come l’immunoterapia con tislelizumab abbia conferito un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla chemioterapia nella popolazione globale randomizzata (mediana di OS 8.6 vs 6.3 mesi; hazard ratio [HR], 0.70 [95% CI, 0.57-0.85]; one-sided P=0.0001), raggiungendo quindi l’obiettivo primario dello studio. Anche nella popolazione con alta espressione di PD-L1 (TAP≥10%) si è ottenuto un beneficio significativo con tislelizumab (mediana di OS 10.3 months; HR 0.54; 95%CI, 0.36 to 0.79; one-sided P=0.0006). Per quanto riguarda i sottogruppi di ridotta (<10%) o ignota espressione di PD-L1, lo studio ha rilevato un trend non significativo di vantaggio, seppure l’analisi post-hoc non abbia dimostrato una interazione significativa tra il tipo di trattamento e lo status di PD-L1.
Per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione, le curve mostrano una sovrapposizione fino ai 3 mesi di trattamento, momento in cui circa il 60% dei pazienti ha avuto una progressione di malattia, a seguire si può osservare una divaricazione a favore dell’immunoterapia. Inoltre, nel gruppo trattato con tislelizumab, si è riscontrata una maggiore quota di risposte radiologiche (20.3 vs 9.8%), e più durevoli (mediana di durata di risposta 7.1 vs 4.0 mesi).
Infine, dal punto di vista della tollerabilità, l’immunoterapia ha confermato il noto profilo di tossicità più favorevole rispetto alla chemioterapia, con una quota decisamente minore di eventi avversi severi relati al trattamento (18.8 vs 55.8%).
In conclusione, i risultati dello studio RATIONALE-302 supportano ulteriormente il ruolo nell’immunoterapia nell’ambito del carcinoma squamocellulare dell’esofago avanzato, fornendo dati interessanti su nuove molecole come tislelizumab che è disegnato per minimizzare il legame con il FcɣR dei macrofagi e limitare la fagocitosi anticorpo-dipendente allo scopo di ridurre la potenziale resistenza agli agenti anti-PD1.

In Europa


Global regulators work towards strengthening collaboration on observational research beyond COVID-19 pandemic

Jun 20, 2022 – Lessons learned from international collaboration on observational research during the pandemic were highlighted during the latest global regulatory workshop on COVID-19 observational studies and real-world data. The workshop, organised under the umbrella of the International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA), was co-chaired by Health Canada and the European Medicines Agency (EMA) and took place on 20 May 2022 … (leggi tutto)

A Clinical Signal of Efficacy Observed with a Combination of Nivolumab and Ipilimumab Over Platinum Doublet in Fit Elderly Patients with Advanced NSCLC

Jun 20, 2022 – Despite no statistically significant benefit in overall survival (OS) observed in the entire population of the Energy-GFPC 06-2015 study performed by the Groupe Français de PneumoCancerologie, there was a clinical signal of efficacy of combination treatment with nivolumab and ipilimumab over platinum doublet therapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) 0-1 with a significant OS benefit. The findings are presented  … (leggi tutto)

Carriers of a Germline Pathogenic Variant in CDKN2A are at a High Lifetime Risk of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Jun 17, 2022 – In a 20-year prospective follow-up study, Dr. Derk C.F. Klatte of the Leiden University Medical Center in Leiden, Netherlands and colleagues demonstrated that individuals with a germline CDKN2A pathogenic variant are at high risk of primary and second pancreatic ductal adenocarcinomas. This study encompasses the largest number of pancreatic ductal adenocarcinoma cases detected in pancreatic cancer surveillance to date … (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Selinexor

Jun 15, 2022 – On 19 May 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product selinexor (Nexpovio). The marketing authorisation holder for this medicinal product is Karyopharm Europe GmbH. The CHMP adopted a new indication for multiple myeloma. The full indications for Nexpovio will therefore be as follows. … (leggi tutto)

No Survival Benefit for Adding Adjuvant Chemotherapy to Endocrine Therapy in Older Patients with ER-positive/HER2-negative Breast Cancer with High Genomic Grade Index

Jun 15, 2022 – A large phase III Unicancer ASTER 70s study showed that adding adjuvant chemotherapy to endocrine therapy does not result in a statistically significant overall survival (OS) benefit in patients older than 70 years with oestrogen receptor (ER)-positive, HER2-negative breast cancer with a high tumour genomic grade index. The study findings also point out to the need for greater measures to address limitations of predictive and prognostic tools in breast cancer… (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Grants Orphan Drug Designation to Paxalisib for Atypical Rhabdoid, Teratoid Tumors

Jun 20, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation to paxalisib for use as a potential therapeutic option for patients with atypical rhabdoid and teratoid tumors, a rare and highly aggressive pediatric brain cancer, according to an announcement from Kazia Therapeutics Limited, the developer of the drug. “Childhood brain cancer has emerged as an important area of focus for the paxalisib program. We have been working for some years with several world-leading researchers  … (leggi tutto)

FDA Roundup: June 17, 2022

Jun 17, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: On Thursday, the FDA’s National Center for Toxicological Research (NCTR) announced the publication of three International Test Method Standards in Nanotechnology by the American Society for Testing and Materials (ASTM) International. NCTR scientists conducted research with support from the National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS)  … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to Dianhydrogalactitol for Newly Diagnosed Glioblastoma

Jun 17, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to dianhydrogalactitol (VAL-083) for the treatment of patients with newly-diagnosed unmethylated glioblastoma (GBM). VAL-083 is a first-in-class small molecule therapeutic with a novel mechanism of action. The agent has displayed clinical activity against various cancers, including central nervous system, ovarian, and other solid tumors. …. (leggi tutto)

FDA Approval Sought for Momelotinib in Myelofibrosis

Jun 17, 2022 – A new drug application (NDA), which is seeking the approval of momelotinib for the treatment of patients with myelofibrosis, has been submitted to the FDA. The NDA is supported by findings from several phase 2 and phase 3 studies, including the pivotal phase 3 MOMENTUM trial (NCT04173494), in which the agent was found to result in significant improvements in symptoms, spleen size, and anemia measures vs danazol in patients with symptomatic and anemic myelofibrosis who received … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Status to PDS0101/Pembrolizumab Combo for Recurrent or Metastatic, HPV16+ Head and Neck Cancer

Jun 16, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to PDS0101 for use in combination with pembrolizumab (Keytruda) in patients with recurrent or metastatic HPV16-positive head and neck cancer, according to an announcement from PDS Biotechnology Corporation. The doublet is currently under investigation in the open-label, multicenter, phase 2 VERSATILE-002 trial (NCT04260126), in which it was shown to have preliminary evidence of clinical activity in most patients … (leggi tutto)

 

Dall’ASCO

FDA Authorizes Moderna and Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccines for Children as Young as 6 Months of Age

Jun 17, 2022 – On June 17, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) authorized emergency use of the Moderna COVID-19 vaccine and the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine for the prevention of COVID-19 to include use in children as young as 6 months of age. For the Moderna vaccine, the FDA amended the emergency use authorization (EUA) to include its use in individuals aged 6 months through 17 years; it had previously been authorized for use in adults aged 18 years and older .… (leggi tutto)

Looking Back at Telemedicine During the COVID-19 Era: Lessons Learned and Disparities Identified

Jun 17, 2022 – Telemedicine stepped up to the plate when the COVID-19 pandemic swept the globe. Oncology providers—and practitioners in all specialties—had to rapidly adapt to a telemedicine format when face-to-face visits were severely limited. This scenario had its benefits for both patients and providers (and some aspects of this format will undoubtedly stay in place post pandemic), but it also had its drawbacks. Notably.… (leggi tutto)

Systemic Therapies for Hepatocellular Carcinoma and Child-Pugh B Cirrhosis: How We Treat

Jun 16, 2022 – Patients with Child-Pugh B liver cirrhosis are a heterogeneous group and should be treated based on individual scores and features of presentation. Limited clinical trial data suggest that patients with Child-Pugh B disease can tolerate treatment but have shorter survival and potentially more adverse events than patients with Child-Pugh A disease. Criteria such as the albumin-bilirubin grade, Model for End-Stage Liver Disease score, updated Barcelona Clinic Liver Cancer stage … (leggi tutto)

Detecting Molecular Residual Disease to Inform CRC Treatment: Are We Ready for Universal Postoperative ctDNA Screening?

Jun 16, 2022 – Detectable ctDNA after curative-intent resection of colorectal cancer is a strong negative prognostic factor; however, it is unknown whether modifying the initiation, duration, or intensity of adjuvant treatment based on ctDNA results will positively impact patient outcomes. The results of ongoing randomized controlled trials are needed before endorsing the routine use of universal ctDNA testing following curative resection of colorectal cancer …. (leggi tutto)

Integrating Social Care Into Cancer Care Delivery: Are We Ready?

Jun 15, 2022 – ASCO’s Social Determinants of Health Task Force is charged with developing recommendations for how ASCO can address social determinants of health (SDOH) through its 3 strategic pillars of research, education, and quality to reduce the burden of managing and navigating cancer care. Although there have been efforts to facilitate the integration of screening and addressing SDOH in health care delivery, there is no agreed-upon standard tool for screening patients or addressing patient ... (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

20 giugno 2022 – Avvio della rolling review per l’aggiornamento del vaccino anti-COVID-19 Spikevax
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16 giugno 2022 – Nota Informativa Importante su Dexmedetomidina
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16 giugno 2022 – Nuove schede di segnalazione delle reazioni avverse a farmaci e vaccini
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15 giugno 2022 – Avvio della rolling review per l’aggiornamento del vaccino anti-COVID-19 Comirnaty
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15 giugno 2022 – AIFA aggiorna le Liste di Trasparenza
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