Oggi in Oncologia

Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer

The role of adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer continues to be debated. The presence of circulating tumor DNA (ctDNA) after surgery predicts very poor recurrence-free survival, whereas its absence predicts a low risk of recurrence. The benefit of adjuvant chemotherapy for ctDNA-positive patients is not well understood. We conducted a trial to assess whether a ctDNA-guided approach could reduce the use of adjuvant chemotherapy without compromising recurrence risk. Patients with stage II colon cancer were randomly assigned in a 2:1  … (leggi tutto)

Lo studio DYNAMIC è uno studio multicentrico randomizzato controllato biomarker-driven, condotto in Australia e Nuova Zelanda tra il 2015 e il 2019 e che ha arruolato pazienti affetti da carcinoma del colon retto resecato in stadio II. I partecipanti sono stati randomizzati 2:1 a due bracci: uno, costituito da (N=294) in cui la scelta in merito al trattamento adiuvante si basava sulla presenza o meno del ctDNA su biopsia liquida e il secondo (N=147) con lo standard-of-care. Nel primo braccio, se la biopsia liquida era negativa, i pazienti non venivano sottoposti a trattamento adiuvante, mentre, se a distanza di 4 o 7 settimane dall’intervento chirurgico la biopsia liquida rivelava la presenza di ctDNA, i pazienti venivano trattati con chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino o fluoropirimidina.
Le caratteristiche clinico-patologiche al baseline risultavano bilanciate nei due bracci. L’età mediana era 64 anni, ECOG PS 0 (80%) e i tumori erano equamente distribuiti tra colon sinistro (46%) e destro (54%). L’analisi del ctDNA è stata completata per il 99% dei pazienti nel braccio sperimentale (291\294), di cui 45 pazienti sono risultati positivi e 44\45 sono stati sottoposti alla chemioterapia. Lo stadio di malattia era principalmente T3 (85%) e circa il 40% della popolazione era ad alto rischio di recidiva. Il follow-up mediano è stato di 37 mesi.
Nel braccio sperimentale, il 62% della popolazione è stato trattato con la doppietta a base di oxaliplatino, contro appena il 10% nel braccio standard di cui non era disponibile il dato della biopsia liquida. Inoltre, il tempo mediano tra l’intervento chirurgico e l’inizio del trattamento adiuvante è stato più lungo nel braccio in cui il trattamento era deciso in base al ctDNA 83 vs 53 giorni. La differenza maggiore nell’uso della chemioterapia si è registrata per i pazienti con tumori in stadio T4 (RR 2,57; IC al 95% 1,46-4,50), quelli con caratteristiche di alto rischio (RR 2,14; IC al 95% 1,43-3,21) e quelli con tumori scarsamente differenziati (RR 5,06; IC al 95% 1,02-25,10), in questi pazienti il dato della biopsia liquida non ha quindi influenzato la scelta dello sperimentatore. Nel braccio sperimentale, i pazienti andati incontro a recidiva deceduti sono stati il 6% fra quelli con ctDNA negativo, a fronte del 18% fra quelli con ctDNA positivo. Inoltre, RFS a 3 anni è risultato del 92,5% nei pazienti con ctDNA negativo che non hanno effettuato la chemioterapia, a fronte dell’86,4% in quelli con ctDNA positivo, trattati invece con la chemioterapia (HR 1,83; IC al 95% 0,79-4,27). RFS a 3 anni del 92,6% per coloro che hanno ricevuto la doppietta a base di oxaliplatino e del 76,0% di quelli trattati con la sola fluoropirimidina. Grazie ai risultati di questo studio, permettono di identificare meglio quali pazienti con tumore del colon potrebbero beneficiare di un trattamento adiuvante e a quali, invece, si può risparmiare tale trattamento. Inoltre questo trials valida ulteriormente la biopsia liquida come marcatore per indirizzare il trattamento oncologico attivo.

PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer

Neoadjuvant chemotherapy and radiation followed by surgical resection of the rectum is a standard treatment for locally advanced rectal cancer. A subset of rectal cancer is caused by a deficiency in mismatch repair. Because mismatch repair-deficient colorectal cancer is responsive to programmed death 1 (PD-1) blockade in the context of metastatic disease, it was hypothesized that checkpoint blockade could be effective in patients with mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer ... (leggi tutto)

Attualmente, lo standard-of-care per il carcinoma del retto avanzato prevede una terapia trimodale, con una combinazione di radioterapia e chemioterapia seguite da chirurgia. Nonostante gli alti tassi di risposta, soprattutto la radioterapia e la chirurgia possono comportare una morbilità significativa e impattare pesantemente sulla QoL. Inoltre, dal 5 al 10% circa dei tumori rettali presenta dMMR, che conferisce resistenza alla chemioterapia. Gli ICIs sono altamente efficaci nei tumori con dMMR nel setting metastatico. Sulla base di ciò, Cercek et al hanno ipotizzato che il blocco di PD-1 potesse sostituire la chemioterapia, la chemioterapia e la radioterapia o, addirittura, l’approccio trimodale, in questo setting di malattia.
In questo studio prospettico di fase II, 12 pazienti affetti da carcinoma rettale in stadio II-III e con dMMR sono stati trattati con dostarlimab 500 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per 6 mesi, per un totale di 9 cicli. Questo trattamento poi doveva essere seguito da chemio-radioterapia standard e poi chirurgia.
Gli endpoint primari erano ORR con o senza la chemio-radioterapia, e i tassi di risposta patologica completa (pCR) o cCR a 12 mesi dopo il trattamento con Dostarlimab, con o senza chemio-radioterapia, mentre gli endpoint secondari sono stati rappresentati da safety e il profilo di tollerabilità.
I pazienti arruolati erano in maggioranza di sesso femminile (67%) e l’età media del campione era di 54 anni. Riguardo alle caratteristiche clinico-patologiche, il 22% dei partecipanti aveva tumori T1 e T2, e il 78% tumori T3 o T4. Inoltre, il 94% aveva linfonodi positivi e il 100% erano wild-type per l’alterazione genomica V600E del gene BRAF. Il follow-up mediano per l’analisi è stato di 6,8 mesi (range: 0,7-23,8). Per quanto riguarda i dati di safety, non sono stati osservati eventi avversi di grado 3 o 4.
In questo studio, la somministrazione di dostarlimab in fase neoadiuvante, si è dimostrata in grado di indurre remissioni complete nel 100% dei casi trattati, senza evidenza di malattia all’imaging radiologico mediante RMN, PET, colonscopia, campionamento bioptico ed esplorazione digito-ano-rettale.
Nonostante la piccola numerosità campionaria, il dato è estremamente promettente e pertanto studi randomizzati con casistiche più ampie sono ongoing.
FDA ha approvato Dostarlimab negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o ricorrenti con dMMR che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia e per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche soddisfacenti.

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer

Among breast cancers without human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplification, overexpression, or both, a large proportion express low levels of HER2 that may be targetable. Currently available HER2-directed therapies have been ineffective in patients with these “HER2-low” cancers. We conducted a phase 3 trial involving patients with HER2-low metastatic breast cancer who had received one or two previous lines of chemotherapy. ... (leggi tutto)

Trastuzumab deruxtecan è un immunoconiugato composto da un anticorpo monoclonale anti-HER2 legato ad un inibitore della topoisomerasi I. Il farmaco è già approvato per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio metastatico. A differenza di altre terapie anti-HER2, trastuzumab deruxtecan può anche agire su cellule tumorali che esprimono bassi livelli di HER2 e rilasciare le molecole di chemioterapia interessando anche cellule vicine che esprimono meno il bersaglio.
DESTINY-Breast04 è uno studio di fase 3, recentemente presentato al congresso internazionale ASCO 2022 e pubblicato su NEJM da Modi et al, e rivolto alle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER2-low che avevano ricevuto una o due precedenti linee di chemioterapia. Lo stato di HER2-low è stato definito come uno score di espressione immunoistochimica di HER2 pari a 1+ o pari a 2+ in assenza di amplificazione genica documentata con metodica FISH.
Pazienti con recidiva durante o entro i sei mesi dal termine della chemioterapia adiuvante, e se malattia ormono-responsiva, le pazienti dovevano essere state sottoposte ad almeno una linea di endocrinoterapia. Lo studio ha incluso anche pazienti con metastasi encefaliche stabili e controllate. Le pazienti sono state randomizzate 2:1 a ricevere trastuzumab deruxtecan oppure un trattamento a scelta dello sperimentatore.
L’endpoint primario dello studio è stato la progression-free survival (PFS) nella coorte con espressione dei recettori ormonali. Endpoint secondari includevano la PFS nell’overall population e overall survival (OS) nella coorte con recettori ormonali positivi e nell’overall population.
In totale, lo studio ha arruolato 557 pazienti, 494 (88.7%) con carcinoma mammario HR+ e 63 (11.3%) con malattia HR-. Nel gruppo trattato con chemioterapia a scelta dello sperimentatore, la distribuzione per trattamento è stata la seguente: eribulina (51.1%), capecitabina (20.1%), nab-paclitaxel (10.3%), gemcitabina (10.3%), paclitaxel (8.2%). In entrambi i bracci, le pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 linee terapeutiche per la malattia metastatica, con più del 60% delle pazienti trattate con almeno 3 linee. Nella coorte HR+, il 70% delle pazienti in entrambi i bracci aveva ricevuto terapia con inibitore di CDK4/6. Il follow-up mediano è stato di 18.4 mesi.
Nella coorte HR+, la PFS mediana è stata 10.1 mesi nel braccio trastuzumab deruxtecan, e di 5.4 mesi nel braccio chemioterapia (HR 0.51; P<0.001), mentre l’OS è stata di 23.9 e 17.5 mesi, rispettivamente (HR 0.64; P=0.003). Nell’overall population, la PFS mediana è stata di 9.9 mesi con il trastuzumab deruxtecan, e di 5.1 mesi con la chemioterapia (HR 0.50; P<0.001), mentre l’OS è stata di 23.4 e 16.8 mesi, rispettivamente (HR 0.64; P=0.001).
Gli eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 52.6% delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan e nel 67.4% delle pazienti trattate con chemioterapia a scelta del clinico.
L’interstiziopatia polmonare o polmonite correlate alla terapia si sono verificati nel 12.1% delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan, e in particolare nell’0.8% dei casi tali eventi avversi sono stati di grado 5.
I risultati practice-changing di questo studio mostrano che il trastuzumab deruxtecan è il primo farmaco anti-HER2 a dimostrare un vantaggio statisticamente e clinicamente significativo sia in PFS che OS rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-low.

In Europa



Leveraging Extensive Real-World Data to Systematically Identify Mutations that Predict the Outcomes of Patients with Eight Common Cancer Types on Specific Therapies

Jul 11, 2022 – Using the patients’ tumour mutation profile, data on treatments received and survival outcomes, the researchers identified 458 genomic alteration biomarkers that significantly predict the outcome of patients on specific immunotherapies, chemotherapies or targeted therapies. The study team used the nationwide, US-based, de-identified Flatiron Health-Foundation Medicine clinicogenomic database. The deidentified data originated from approximately 280 cancer clinics. The investigators analyzed … (leggi tutto)

EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Asciminib

Jul 08, 2022 – On 23 June 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product asciminib (Scemblix), intended for the treatment of adult patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia in chronic phase who have previously been treated with two or more tyrosine kinase inhibitors … (leggi tutto)

Pharmacokinetically Guided Dose Optimisation of Oral Targeted Therapies Reduces the Proportion of Underexposed Patients

Jul 07, 2022 – In a prospective, multicentre Dutch Pharmacology Oncology Group – Therapeutic Drug Monitoring study conducted in 600 patients with cancer who were treated with 24 different oral targeted therapies, 53% of patients were underexposed at a certain time point during treatment. The study team showed that pharmacokinetically guided interventions could be performed in 56.5% of these patients which resulted in target attainment without additional toxicities in 74.3% of the patients. Therefore, pharmacokinetically … (leggi tutto)

Electronic Symptom Monitoring with PROs Improves Patient-Reported Physical Function, Symptom Control, and HRQoL

Jul 06, 2022 – In a report of secondary outcomes from a randomised clinical study of adults with metastatic cancer, use of weekly electronic patient-reported outcome (PRO) surveys to monitor symptoms, compared with usual care, resulted in statistically significant improvements in physical function, symptom control, and health-related quality of life (HRQoL) at 3 months, with mean improvements of approximately 2.5 points on a 0- to 100-point scale. However, these findings should be interpreted provisionally pending results … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Grants Orphan Drug Designation to PBI-200 for NTRK Fusion–Positive Solid Tumors

Jul 08, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation to PBI-200 for the treatment of patients with NTRK fusion–positive solid tumors, including primary and metastatic brain tumors. PBI-200, which is an oral, highly potent and selective inhibitor of TRK kinase, was designed by Pyramid Biosciences to overcome a wide range of on-target resistance mutations that have been observed with first-generation TRK inhibitors. “Oncogenic NTRK gene fusions are found in a broad range of cancers. Orphan designation  … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to Belzupacap Sarotalocan for Non–Muscle Invasive Bladder Cancer

Jul 07, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to belzupacap sarotalocan (AU-011) for the treatment of patients with non–muscle invasive bladder cancer (NMIBC), representing the first virus-like drug conjugate (VDC) candidate therapy from Aura Biosciences, Inc., the drug developer. The planned phase 1 clinical trial of belzupacap sarotalocan will assess the safety and early proof of mechanism, distribution, local necrosis, and evidence of immune activation in this population  … (leggi tutto)

FDA Accepts BLA Resubmission for Toripalimab in Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

Jul 06, 2022 – The FDA has accepted for review a biologics license application (BLA) resubmission for toripalimab both in combination and as monotherapy for patients with advanced recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma, according to an announcement from drug developer Coherus. The company seeks approval to use toripalimab plus gemcitabine and cisplatin for frontline treatment and as monotherapy for second- or later-line therapy following platinum-based chemotherapy. In November 2021, the FDA accepted …. (leggi tutto)

FDA Grants Priority Review to Mosunetuzumab for Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma

Jul 06, 2022 – The FDA has accepted a biologics license application (BLA) and granted a priority review designation to mosunetuzumab (Lunsumio), a potential first-in-class CD20 and CD3 T-cell engaging bispecific antibody, for the treatment of patients with relapsed/refractory follicular lymphoma (FL) following at least 2 prior systemic therapies. The BLA is based on findings from the pivotal phase 1/2 GO29781 trial (NCT02500407). Data from the study showed that mosunetuzumab led to high complete response (CR) rates … (leggi tutto)

Tisa-Cel Adds a Potential New ‘Standard-of-Care’ in Third-Line Treatment of Follicular Lymphoma

Jul 06, 2022 – Patients with follicular lymphoma have historically experienced diminishing efficacy when moving into the second and third lines of therapy. However, treatment with the chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy tisagenlecleucel (tisa-cel; Kymriah) may provide a much more effective option in the third line and beyond. On May 27, 2022, the FDA granted accelerated approval to tisa-cel for adult patients with relapsed/refractory lymphoma following at least 2 prior lines of systemic therapy … (leggi tutto)

Dall’ASCO



Relatlimab Shows Efficacy Against LAG-3 in Melanoma

Jul 08, 2022 – LAG-3 and PD-1 are inhibitory immune receptors that are often both expressed on T cells, and blocking these cell surface receptors promotes T-cell proliferation. Recently, the U.S. Food and Drug Administration approved combination nivolumab/relatlimab for patients with metastatic melanoma, based on a superior progression-free survival compared with nivolumab in the RELATIVITY-047 trial. Advantages of the nivolumab/relatlimab combination include the higher efficacy  … (leggi tutto)

Outcomes of the SARS–CoV-2 Omicron Variant Outbreak Among European Patients With Cancer

Jul 07, 2022 – In an analysis from the retrospective OnCovid registry study reported in The Lancet Oncology, David J. Pinato, PhD, and colleagues detailed outcomes of the SARS­–CoV-2 omicron variant outbreak among European patients with cancer. The analysis included 3,473 patients with cancer from sites in the United Kingdom, Italy, Spain, France, Belgium, and Germany diagnosed with COVID-19 between February 27, 2020, and January 31, 2022. Outcomes were assessed in phases consisting of … (leggi tutto)

Genomic Testing in Non–Small Cell Lung Cancer: From the Bench to the Clinic

Jul 07, 2022 – Genomic testing of tissue and cell-free DNA (cfDNA) maximizes precision oncology by revealing specific targetable gene alterations. Allele-specific resolution is required to guide therapeutic options. The use of cfDNA has an emerging role in the monitoring of tumor progression and resistance. The therapy landscape for patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) has, in recent years, blossomed to include many targeted therapies …. (leggi tutto)

When Practice Evolves Faster Than the Data in Early-Stage Non–Small Cell Lung Cancer

Jul 06, 2022 – Targeted drug therapies and immunotherapy in the management of non–small cell lung cancer (NSCLC) have recently revolutionized outcomes for patients with advanced-stage and metastatic disease. Data from several clinical trials and the FDA approval of new treatments have led to a seismic shift in management of early-stage NSCLC. Oncologists can now consider using a preoperative or postoperative ... (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

11 luglio 2022 – Ordine del giorno Riunione straordinaria Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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08 luglio 2022 – Medicinali contenenti nomegestrolo o clormadinone: il PRAC raccomanda nuove misure per minimizzare il rischio di meningioma
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07 luglio 2022 – Modifica Registro YESCARTA (DLCBL e PMBCL)
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07 luglio 2022 – Modifiche Registri KYMRIAH (DLCBL) e KYMRIAH (LLA)
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06 luglio 2022 – Il Centro di coordinamento pubblica una serie di domande e risposte frequenti (FAQ)
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