Oggi in Oncologia

Long-Term Outcomes and Genetic Predictors of Response to Metastasis-Directed Therapy Versus Observation in Oligometastatic Prostate Cancer: Analysis of STOMP and ORIOLE Trials

The initial STOMP and ORIOLE trial reports suggested that metastasis-directed therapy (MDT) in oligometastatic castration-sensitive prostate cancer (omCSPC) was associated with improved treatment outcomes. Here, we present long-term outcomes of MDT in omCSPC by pooling STOMP and ORIOLE and assess the ability of a high-risk mutational signature to risk stratify outcomes after MDT. The primary end point was progression-free survival (PFS) calculated using the Kaplan-Meier method … (leggi tutto)

L’impiego della radioterapia mirata sulle metastasi (MDT) è sempre più diffuso nel contesto del carcinoma prostatico oligometastatico sensibile alla castrazione (omCSPC). Gli studi STOMP e ORIOLE sono gli unici due studi prospettici che hanno valutato in questo setting il ruolo della radioterapia stereotassica sulle metastasi, confrontandola con l’osservazione. Questi studi hanno dimostrato che la MDT prolunga il tempo all’avvio della terapia androgeno-deprivativa e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Sebbene la MDT si sia dimostrata efficace, pochi sono i dati sull’utilità dei biomarcatori nel definire il miglior trattamento in questo gruppo di pazienti.
In questo studio, vengono presentati i risultati a lungo termine del trattamento delle metastasi nel setting di malattia omCSPC, in un’analisi combinata degli studi STOMP e ORIOLE; inoltre, viene valutata la possibilità di individuare un profilo mutazionale dei pazienti ad alto rischio al termine della MDT. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Le mutazioni ad alto rischio selezionate sono le mutazioni somatiche patogenetiche in ATM, BRCA1/2, Rb1 o TP53.
Il follow-up mediano per l’intero gruppo è stato di 52.5 mesi (range 5.8-92.0 mesi). In totale sono stati inclusi nell’analisi 116 pazienti (62 nello studio STOMP e 54 nell’ORIOLE), con caratteristiche di base ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. In entrambi gli studi, la radioterapia sulle metastasi ha prolungato significativamente la PFS: la PFS mediana dell’intera coorte è stata di 11.9 mesi (95% CI, 8.0-18.3) nel braccio di trattamento con MDT rispetto a 5.9 mesi (95% CI, 3.2-7.1) nel braccio di controllo, con un HR di 0.44 (95% CI, 0.29-0.66; P value <.001). La sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS), il tempo alla progressione alla resistenza alla castrazione e la sopravvivenza globale non differivano nei due gruppi di trattamento.
Un totale di 103 pazienti (89%) aveva tessuto disponibile per il sequenziamento e, di questi, 70 campioni (60%) sono stati sottoposti a NGS. Le caratteristiche cliniche di questi 70 pazienti sono sovrapponibili a quelle dell’intera coorte. La PFS mediana dei pazienti non ad alto rischio è risultata di 11.9 mesi (95% CI, 7.0 – 16.3) rispetto a 5.9 mesi (95% CI, 5.8 – 11.1) dei pazienti con una mutazione ad alto rischio (HR 0.57; 95% CI, 0.32 – 1.03; P value .06). Anche la rPFS è risultata migliore nei pazienti senza mutazioni ad alto rischio (22.6 versus 10.0 mesi, HR 0.38; 95% CI, 0.20-0.17; P value <.01). Sono stati quindi stratificati i pazienti per braccio di trattamento e sulla base dello stato mutazionale: sia i pazienti con mutazioni ad alto rischio che quelli senza, hanno beneficiato dalla radioterapia stereotassica delle metastasi; tuttavia, è stata evidenziata una potenziale maggiore entità del beneficio nei pazienti con mutazione ad alto rischio. Infatti, la PFS mediana dei pazienti ad alto rischio trattati con MDT è stata di 7.5 mesi (95% CI, 5.9 – NR) rispetto a 2.8 mesi (95% CI, 2 – NR) nel braccio di controllo (HR 0.05; 95% CI, 0.01 – 0.28; P value <.01); nei pazienti non ad alto rischio, invece, la PFS mediana nel braccio di trattamento radioterapico è stata di 13.4 mesi (95% CI, 7.0 – 36) rispetto a 7.0 mesi (95% CI, 4.0 – 15.4) nel braccio di controllo (HR 0.42; 95% CI, 0.23 a 0.77; P value .01). Non sono state osservate differenze in termini di rPFS.
Pertanto, i risultati a lungo termine degli studi STOMP e ORIOLE dimostrano un beneficio clinico duraturo della MDT rispetto all’osservazione. Sebbene sia necessario un follow-up più esteso, gli incoraggianti risultati suggeriscono che, in pazienti selezionati, la sola radioterapia stereotassica sulle metastasi potrebbe essere una ragionevole opzione iniziale in pazienti che desiderino evitare gli effetti collaterali della deprivazione androgenica. Inoltre, alcune alterazioni genomiche sembrano avere un valore prognostico in questo setting di pazienti, suggerendo l’importanza di valutare il ruolo dei biomarcatori nella selezione dei pazienti in studi futuri.

Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib in patients with melanoma with CNS metastases (TRICOTEL): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study

Targeted therapy and immunotherapy have shown intracranial activity in melanoma with CNS metastases, but there remains an unmet need, particularly for patients with symptomatic CNS metastases. We aimed to evaluate atezolizumab in combination with cobimetinib or vemurafenib plus cobimetinib in patients with melanoma with CNS metastases ... (leggi tutto)

Il melanoma è, fra tutti i tipi di tumore, la neoplasia che presenta il maggior tropismo per il sistema nervoso centrale, e rappresenta la terza causa più comune di metastasi cerebrali, dopo il tumore del polmone e della mammella. Infatti, una percentuale compresa fra il 40 e il 50% dei pazienti con melanoma in stadio avanzato sviluppa metastasi cerebrali. Questo evento non solo porta a complicanze fatali, ma abbatte la sopravvivenza mediana di questi pazienti, che storicamente si attesta fra i 7 e i 9 mesi.
Le metastasi cerebrali, inoltre, hanno rappresentato un criterio di esclusione per la maggior parte degli studi clinici registrativi che si sono svolti negli ultimi anni nel melanoma metastatico, rendendo ancora più complessa la gestione clinica di questi pazienti. L’impiego di terapia antiedemigena concomitante a base di corticosteroidi è fondamentale per il controllo dei sintomi neurologici. Tuttavia, il loro effetto immunosoppressivo ha sempre costituito un aspetto controverso in quanto potrebbero potenzialmente compromettere l’effetto degli inibitori dei checkpoint immunologici. Di conseguenza, i pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale che necessitano di un trattamento con corticosteroidi sono stati in gran parte esclusi anche dagli studi che hanno valutato l’attività intracranica degli inibitori dei checkpoint immunologici.
Per rispondere ad alcuni di questi interrogativi, sono stati condotti degli studi clinici dedicati ai pazienti con melanoma metastatico al sistema nervoso centrale. Gli studi più recenti hanno dimostrato la superiorità della combinazione degli inibitori dei checkpoint immunologici nivolumab e ipilimumab, con un tasso di risposta intracranico di circa il 50% nei pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, rispetto a circa il 20% con nivolumab in monoterapia, sempre nei pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (ABC: Long et al. J Clin Oncol. 2017; CheckMate 204: Tawbi et al. J Clin Oncol. 2017).
Lo studio di fase 2, multicentrico internazionale, a singolo braccio, in aperto, TRICOTEL è stato disegnato con l’obiettivo di rispondere proprio a questo bisogno clinico. Lo studio prevedeva due coorti: una con pazienti BRAFV600 wild-type e una con pazienti BRAFV600 mutati. Erano eleggibili pazienti con melanoma metastatico non pretrattati con metastasi cerebrali di almeno 5 mm di diametro ed ECOG performance status di 2 o minore. I pazienti potevano essere stati già sottoposti a radiochirurgia stereotassica o a neurochirurgia, ma non a radioterapia panencefalica. I pazienti wild-type ricevevano atezolizumab e cobimetinib, mentre ai pazienti mutati veniva somministrato atezolizumab, vemurafenib e cobimetinib (atezolizumab a partire dal secondo ciclo). L’obiettivo primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva intracranica valutato da un comitato indipendente.
L’arruolamento è durato dal dicembre 2018 al dicembre 2020, per un totale di 65 pazienti mutati e 15 pazienti wild-type (a causa della chiusura precoce della coorte). Nella coorte dei pazienti mutati, circa il 40% riceveva corticosteroidi, era sintomatico o entrambe al basale, rispetto a circa la metà dei pazienti nella coorte wild-type.
Il tasso di risposta intracranica nei pazienti mutati è stato del 42% (95%CI 29 – 54), con una durata mediana della risposta di 7.4 mesi (5.6 – 10.2) e una sopravvivenza libera da progressione intracranica mediana di 5.3 mesi (95%CI 3.8 – 7.2). Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione extracranica è stata di 9.4 mesi (95%CI 6.9 – 13.7).
Il tasso di risposta intracranica è stato del 27% (95%CI 8 – 55) nei pazienti wild-type.
In un’analisi post hoc condotta sui 24 pazienti BRAFV600 mutati che al basale ricevevano corticosteroidi, erano sintomatici o entrambe, il tasso di risposta intracranica è stato del 46% (95%CI 26 – 67) con una durata mediana della risposta di circa 9.9 mesi (95%CI 4.8 – 12.7), con una sopravvivenza libera da progressione intracranica mediana di 5.1 mesi (95%CI 3.7 – 7.4). La sopravvivenza mediana in questo sottogruppo di pazienti è stata di 16.6 mesi (95%CI 6.9 – 22.7).
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, il tasso di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore è stata del 68% (41 pazienti) nei pazienti mutati (prevalentemente rialzo del livello di lipasi e di creatinfosfochinasi), e del 53% (8 pazienti) nei pazienti wild-type. Da segnalare una morte tossica (encefalite limbica, associata a trattamento con atezolizumab) nella coorte dei pazienti BRAFV600 mutati. Globalmente il profilo di sicurezza è risultato compatibile con quanto già noto per la combinazione di vemurafenib e cobimetinib.
TRICOTEL è il primo studio che riporta un’attività intracranica clinicamente significativa con l’immunoterapia combinata alla terapia targeted in pazienti con metastasi cerebrali anche sintomatiche e/o che sono in terapia con corticosteroidi.
A oggi, il trattamento che ha dimostrato i risultati migliori nei pazienti con metastasi cerebrali è la combinazione di ipilimumab e nivolumab, che tuttavia, in Italia, è prescrivibile solo nei pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche. Pertanto, risulta molto rilevante l’attenzione che è stata posta in questo studio verso i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, che costituiscono la popolazione in assoluto più complessa da gestire e a prognosi peggiore.
C’è da sottolineare, inoltre, che la combinazione di atezolizumab, vemurafenib e cobimetinib alla stessa schedula utilizzata nello studio TRICOTEL, aveva già ottenuto l’approvazione FDA nei pazienti con melanoma avanzato sulla base dei risultati dello studio IMspire150 (Gutzmer R, et al. Lancet, 2020). A differenza delle altre due triplette di combinazione (pemrbolizumab, dabrafenib, trametinib, e spartalizumab, dabrafenib, trametinib), che non hanno raggiunto gli obiettivi primari nei rispettivi studi (KEYNOTE-022: Ferrucci PF et al., J Immunother Cancer, 2022; COMBI-i: Dummer R, et al., J Clin Oncol, 2022), questa prevedeva un primo ciclo di run-in con solo vemurafenib e cobimetinib, mentre atezolizumab veniva introdotto solo a partire dal secondo ciclo di trattamento.
È possibile che, in particolare in presenza di metastasi cerebrali sintomatiche, una fase iniziale di run-in con la sola inibizione di BRAF e MEK possa ridurre o eliminare la necessità di corticosteroidi, ottimizzando così le condizioni per la successiva aggiunta di immunoterapia.
Questo studio, tuttavia, presenta alcuni limiti. Innanzitutto, l’assenza di un braccio di confronto con la sola terapia targeted nei pazienti BRAFV600 mutati, rende ancora poco chiaro il ruolo di atezolizumab. Inoltre, il trattamento con atezolizumab e cobimetinib nella coorte dei pazienti wild-type non ha mai dimostrato la sua efficacia verso una terapia standard nel melanoma avanzato, come mostrato dai risultati dello studio IMspire170 (Gogas H, et al., Ann Oncol, 2021). Infine, l’analisi condotta sui pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non era pre-pianificata, ma post-hoc, e la valutazione del beneficio relativo della combinazione in questa popolazione è inficiata da diversi fattori confondenti, come ad esempio diverse definizioni dei pazienti sintomatici e diversi dosaggi di corticosteroidi.
Sono pertanto necessari studi randomizzati e controllati per determinare il beneficio relativo delle opzioni di trattamento sistemico attualmente disponibili per i pazienti con melanoma avanzato e metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche e/o che richiedono un trattamento con corticosteroidi.

In Europa


FDA Approves Pemigatinib for Relapsed or Refractory Myeloid/Lymphoid Neoplasms with FGFR1 Rearrangement

Sept 08, 2022 – On 26 August 2022, the US Food and Drug Administration (FDA) approved pemigatinib (Pemazyre, Incyte Corporation) for adults with relapsed or refractory myeloid/lymphoid neoplasms (MLNs) with fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) rearrangement. Efficacy was evaluated in FIGHT-203 (NCT03011372), a multicentre open-label, single-arm study that included 28 patients with relapsed or refractory MLNs with FGFR1 rearrangement. … (leggi tutto)

Utility of Serial ctDNA in Guiding Anti-EGFR Rechallenge in Metastatic Colorectal Cancer

Sept 07, 2022 – Analysis of ctDNA used with paired exome sequencing from archival tissues of patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) found that acquired resistance to anti-EGFR antibodies occurs via a multiplicity of concurrent subclonal alterations, with 21% of patients who had ≥ 10 putative concurrent resistance mechanisms. The study team also uncovered significantly more copy number amplifications in patients with anti-EGFR exposure compared with those … (leggi tutto)

EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Hybrid Thalidomide

Sept 06, 2022 – On 21 July 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product thalidomide (Thalidomide Lipomed), intended for the treatment of multiple myeloma. The applicant for this medicinal product is Lipomed GmbH … (leggi tutto)

Accelerating Clinical Trials in the EU: publication of 2022-2026 workplan

Aug 30, 2022 – The European Commission (EC), the Heads of Medicines Agencies (HMA) and the European Medicines Agency (EMA) have published the PDF icon 2022-2026 workplan of the initiative Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU). ACT EU, launched in January 2022, seeks to transform how clinical trials are initiated, designed and run. The aim is to further develop the EU as a focal point for clinical research, promote the development of high-quality, safe and effective medicines … (leggi tutto)

Dall’FDA

Trastuzumab Deruxtecan at Reduced Dose Maintains Efficacy in HER2-Mutated NSCLC

Sept 12, 2022 – The clinical benefit and tolerable safety profile of fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) was maintained at 5.4 kg/mg vs 6.4 kg/mg in patients with HER2-mutated non–small cell lung cancer (NSCLC), confirming the benefit-risk ratio of the FDA-approved dose. Findings from an interim analysis of the DESTINY-Lung02 trial (NCT04644237) were presented at the 2022 ESMO Congress. … (leggi tutto)

FDA Issues Safety Alert for Squamous Cell Carcinoma and Various Lymphomas in Scar Tissue around Breast Implants

Sept 08, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration issued a safety communication informing patients and providers about reports of squamous cell carcinoma (SCC) and various lymphomas located in the capsule or scar tissue around breast implants. After an initial extensive review, we currently believe that the risk of SCC and other lymphomas occurring in the tissue around breast implants is rare. However, in this case, and when safety risks with medical devices are identified … (leggi tutto)

AVA6000 Granted FDA Orphan Drug Status for Soft Tissue Sarcoma

Sept 08, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation to AVA6000, a modified form of doxorubicin, for the treatment of patients with soft tissue sarcoma, according to a press release issued by Avacta Group plc. AVA6000 is a therapeutic product based on proprietary pre|CISION technology that contains a substrate that is sensitive to cleavage by fibroblast activation protein α (FAP).2 Specifically, the agent is comprised of a doxorubicin molecule that is covalently bonded to a dipeptide … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to WP1122 for Glioblastoma Multiforme

Sept 08, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation to WP1122 as a potential therapeutic option for patients with glioblastoma multiforme, according to an announcement from Moleculin Biotech, Inc. The investigative agent was developed as a 2-DG prodrug to offer a more favorable pharmacological profile. In preclinical models where tumor cells required greater glycolytic activity than normal cells, WP1122 was observed to have stronger potency than 2-DG alone. …  (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to AMB-05X in Tenosynovial Giant Cell Tumors

Sept 07, 2022 – The FDA has granted fast track designation to AMB-05X for the treatment of patients with tenosynovial giant cell tumor (TCGT), according to an announcement by AmMax Bio. AMB-05X is a potent monoclonal antibody targeting CSF1R. Through its binding to the regulatory cytokines CSF1 and IL-34, CSF1R is involved in the regulation of macrophages and related cells in multiple biological processes against multiple organ systems … (leggi tutto)

Dall’ASCO


Exploring the Paradigm Shift in the Management of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma

Sept 08, 2022 – There is an increasing armamentarium of systemic therapies for the management of advanced hepatocellular carcinoma, with sorafenib, lenvatinib, and combination atezolizumab and bevacizumab already approved in the frontline setting. Most clinicians sequence the available second-line therapies based on what the patient received in the frontline setting, the patient’s tolerance of the prior therapy, the patient’s current liver functional capacity … (leggi tutto)

Getting Into the Groove: Targeting HER2 Mutations for Non–Small Cell Lung Cancer Treatment

Sept 08, 2022 – HER2 mutations affect approximately 1% to 2% of patients with non–small cell lung cancer. Significant progress has been made, with several biomarker-guided clinical trials testing new-generation tyrosine kinase inhibitors and antibody-drug conjugates. New, targeted drugs are showing promising data in many different clinical trials, indicating that HER2 mutations in non–small cell lung cancer should be screened and targeted and serve as a critical clinical decision–making tool. … (leggi tutto)

Utility of Tumor Genomic Assays for Breast Cancer in Men

Sept 07, 2022 – Available genomic assay data to inform treatment decisions in men are either extrapolated from clinical trials in women or are from retrospective studies. The frequency of high and low Oncotype DX recurrence scores is higher in men compared with women. Oncotype DX recurrence score is prognostic among male patients with node-negative and N1 breast cancer. Based on available prospective trial information conducted in women and retrospective series … (leggi tutto)

ASCO Quality Care Symposium Takes a Solutions-Based Approach to Improving Cancer Health Equity

Sept 07, 2022 – Attendees of this year’s hybrid online/in-person 2022 ASCO Quality Care Symposium, to be held September 30 to October 1, will notice a couple of themes as they peruse the Symposium program. “One of our key areas of focus this year is cancer health equity,” said Chair Stephanie B. Wheeler, PhD, MPH, of the University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center. “Most of our sessions will encourage attendees to think about how equity is incorporated into our work.”  ... (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

12 settembre 2022 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro TAGRISSO_NSCLC adiuvante e Aggiornamento Registro TAGRISSO_ NSCLC avanzato
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12 settembre 2022 – AIFA: vaccini influenzali per la stagione 2022-2023
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12 settembre 2022 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro PHESGO (EBC) e Aggiornamento Registro PERJETA (EBC)
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08 settembre 2022 – FANS per uso sistemico: richiesta di modifica stampati per l’uso in gravidanza
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07 settembre 2022 – Tabelle farmaci di classe A e H al 15/04/2022
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05 settembre 2022 – AIFA approva dose booster con vaccini bivalenti Comirnaty e Spikevax
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