Oggi in Oncologia

Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial

Anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibodies are approved for the treatment of RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC), but the emergence of resistance mutations restricts their efficacy. We previously showed that RAS, BRAF and EGFR mutant alleles, which appear in circulating tumor DNA (ctDNA) during EGFR blockade, decline upon therapy withdrawal. We hypothesized that monitoring resistance mutations in blood could rationally … (leggi tutto)

Numerose evidenze cliniche dimostrano come la maggior parte dei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico RAS/BRAF all WT sia inizialmente candidato a un trattamento di combinazione con chemioterapia e EGFR inibitore, in particolar modo se con neoplasia primitiva localizzata al colon sinistro.
D’altronde, anche dopo un’ottima risposta al trattamento di combinazione, la formazione e progressiva espansione di cloni tumorali resistenti all’inibizione di EGFR porta alla progressione radiologica della malattia. In questi casi è naturale passare ad un trattamento non cross-resistente, per poi poter riutilizzare il trattamento con EGFR inibitore in una linea successiva. Questo è il concetto di rechallenge che, differentemente dalla reintroduzione, prevede il riutilizzo di un trattamento precedentemente utilizzato in prima linea, dimostratosi attivo e al quale la neoplasia è divenuta secondariamente resistente, ma successivamente ad una seconda terapia sistemica senza EGFR inibitore.
In questo contesto sono stati recentemente pubblicati i dati dello studio CHRONOS, trial di fase II in aperto a braccio singolo, volto a esplorare il ruolo dell’identificazione tramite biopsia liquida di mutazioni a carico di RAS/BRAF/EGFR nel guidare un rechallenge a base di panitumumab in pazienti già trattati in I linea con chemioterapia + anti-EGFR.
Endpoint primario dello studio era la ORR. Endpoint secondari erano la PFS, l’OS, la sicurezza e tollerabilità della strategia.
Caratteristica dello studio era l’esclusione (strategia dello ‘zero mutation ctDNA triage’) e il monitoraggio dei cloni resistenti nel sangue del paziente tramite analisi del ctDNA pragmaticamente effettuata al basale e all’atto della progressione strumentale.
Dei 52 pazienti screenati con caratteristiche di eleggibilità, 16 sono stati esclusi in quanto portatori di una mutazione di resistenza (RAS e/o BRAF e/o dominio extracellulare di EGFR).
I 27 pazienti trattati avevano un’età mediana di 64 anni, PS prevalentemente 0-1, tutti MSS, con neoplasia primitiva localizzata al colon destro nel 18% dei casi; il numero mediano di precedenti linee di terapia era 3. Il 25% circa dei pazienti aveva anche già ricevuto regorafenib e/o trifluridina-tipiracile.
Tra i 27 pazienti trattati, l’ORR è stata del 30% (8 pazienti) con un tempo mediano di durata della risposta (DoR) di 17 settimane; il 63% (17) dei pazienti ha comunque ottenuto un controllo di malattia. Interessante sottolineare come risposte obiettive si siano avute anche in pazienti con tumore del colon dx e/o pesantemente pretrattati con > 4 linee. L’OS mediana è risultata di 55 settimane e il profilo di tossicità coerente con l’atteso.
Interessante notare come non sia stata dimostrata correlazione tra la lunghezza dell’Intervallo dal Tempo di Screening (definito come il tempo intercorso tra l’ultima precedente dose di anti-EGFR e lo screening al CHRONOS), la probabilità di ctDNA wild-type e la probabilità di risposta, sottolineando ancora l’assenza di elementi clinici in grado di predire la risposta al rechallenge con anti-EGFR.
I più comuni meccanismi di resistenza a rechallenge con panitumumab identificati tramite ctDNA sono risultati essere mutazioni o amplificazioni di EGFR, KRAS e NRAS (48% dei pazienti).
In definitiva, con tutti i limiti di uno studio di fase 2 non randomizzato condotto su una piccola popolazione, lo studio CHRONOS ha il pregio di fornire la prima evidenza prospettica che il rechallenge con EGFR inibitori, in pazienti molto ben selezionati tramite biopsia liquida, produce una risposta di malattia nel 30% dei casi, dato decisamente più favorevole rispetto a quanto ci si possa attendere dalle alternative terapeutiche attualmente a disposizione dalla terza linea in poi.

Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Preclinical studies and results of a phase 2 trial of abiraterone and olaparib suggest a combined antitumor effect when the poly(adenosine diphosphate[ADP]-ribose) polymerase inhibitor olaparib is combined with next-generation hormonal agent abiraterone to treat metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). We conducted a double-blind, phase 3 trial of abiraterone and olaparib versus abiraterone and placebo in patients with mCRPC in the first-line setting ... (leggi tutto)

A seguito dei risultati dello studio PROfound e di diverse evidenze sperimentali, seppur da studi di fase II, a favore di un potenziale effetto sinergico tra PARP inibitori ed androgen receptor targeted agents (ARTA), sono attualmente in corso vari trial per esplorare la possibilità di una strategia di combinazione tra queste due molecole.
Lo studio PROpel è un trial di fase III, in doppio cieco, che ha confrontato la combinazione di olaparib (300 mg bid) e abiraterone (1000 mg/die + prednisone 5 mg bid) rispetto ad abiraterone (1000 mg/die + prednisone 5 mg bid) e placebo in pazienti con mCRPC non pretrattati nella fase di ormonoresistenza. Erano arruolabili nello studio anche pazienti sottoposti a chemioterapia con docetaxel nel setting ormonosensibile. La presenza o meno di deficit dei meccanismi di riparazione tramite ricombinazione omologa (HRR) non faceva parte dei criteri di inclusione dello studio, ma è stato valutato in tutti i pazienti reclutati ed oggetto di un’analisi di sottogruppo. Altro elemento di rilievo, la valutazione dell’HRR (che ha considerato i geni ATM, BRCA1, BRCA2, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, e RAD54L) è stata effettuata sia su campione istologico che su sangue tramite analisi del ctDNA con test FoundationOne. I pazienti sono stati quindi divisi in tre gruppi (HRRm, non-HHRm e HRR sconosciuto in caso di campione inadeguato o fallimento dell’analisi). Il trial non ha comunque confrontato la sensibilità e la specificità delle due metodiche che sono state entrambe ritenute ugualmente valide nel distribuire i pazienti nelle tre categorie di cui sopra. Tuttavia, 186 pazienti dei 552 inseriti tra i non-HRRm hanno effettuato solo il test su ctDNA per indisponibilità di tessuto, ciò può rappresentare un limite in quanto è dimostrato come il test FoundationOne possa commettere errori nell’identificare dal 4 al 7% delle mutazioni dei geni implicati nella ricombinazione omologa, in particolare BRCA2.
L’endpoint primario dello studio era la investigator-assessed radiological progression free survival (ibrPFS), mentre l’overall survival (OS) e la PFS2 facevano parte degli end-point secondari.
Dei 796 pazienti arruolati, 399 sono stati randomizzati ad olaparib + abiraterone e 397 ad abiraterone + placebo; i due gruppi avevano caratteristiche tra loro omogenee, sia considerando la prevalenza della mutazione di BRCA 1 e 2, (10% circa dei pazienti coerentemente con i dati in letteratura) che la percentuale di pazienti con deficit HRR (27.8 e 29% rispettivamente).
I risultati della prima analisi (data cutoff giugno 2021) hanno dimostrato un netto beneficio in termini di ibrPFS a favore del braccio sperimentale (mediana 24.8 vs. 16.6 mesi; hazard ratio, 0.66; 95% CI, 0.54 – 0.81; P < 0.001), che si è confermato anche dopo revisione centralizzata dell’imaging radiologico. Il vantaggio si è mantenuto in tutti i sottogruppi, indipendentemente anche dallo status HRR (per quanto i pazienti mutati sembrino beneficiarsi di più dei non mutati, hazard ratio 0.50 vs 0.76) e dalla metodica utilizzata per definirlo. Il dato dell’OS non risulta ancora maturo, ma si è evidenziato un risultato numericamente migliore nel braccio con olaparib rafforzato anche da un apparente beneficio in PFS2, ORR e PSA response. Il trattamento di combinazione ha tuttavia comportato un maggior tasso di eventi avversi, soprattutto in termini di anemia (46% dei pazienti, di cui almeno un terzo G3), per quanto coerente col profilo di tossicità noto dei singoli farmaci. Da sottolineare anche un incremento del rischio di eventi trombo-embolici venosi (7%) di cui uno risultato fatale, fenomeno osservato anche in altri trial clinici con PARP inibitori come il PROfound o il TALAPRO-1. Non sono state invece riscontrate differenze in termini di eventi cardiovascolari in generale, né in termini di rischio di sviluppare sindrome mielodisplastica o secondi tumori dovuti all’olaparib.
Per quanto questi prime evidenze siano sicuramente incoraggianti, va ricordato come altri studi con diverse combinazioni tra PARP inibitori ed ARTA (ad esempio il MAGNITUDE con niraparib e abiraterone) non abbiano dato risultati altrettanto soddisfacenti per lo meno nella popolazione HRR non mutata. Servirà quindi attendere un follow up più lungo per avere la conferma definitiva del beneficio della combinazione olaparib + abiraterone nella popolazione generale con mCRPC, il che potrebbe ulteriormente arricchire il ventaglio delle opzioni terapeutiche a disposizione dei pazienti.

Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

The first interim analysis of the KEYNOTE-564 study showed improved disease-free survival with adjuvant pembrolizumab compared with placebo after surgery in patients with clear cell renal cell carcinoma at an increased risk of recurrence. The analysis reported here, with an additional 6 months of follow-up, was designed to assess longer-term efficacy and safety of pembrolizumab versus placebo, as well as additional secondary and exploratory endpoints. ... (leggi tutto)

Il rischio di ripresa di malattia dopo l’intervento di nefrectomia per carcinoma a cellule chiare è maggiore per i primi 5 anni dopo la chirurgia. Il rischio è associato alle caratteristiche della malattia alla diagnosi:
• pT (26% per pT2, 50% per pT3 e quasi la totalità dei pT4) e pazienti M1 candidati a chirurgia radicale;
• alto grado nucleare;
• componente sarcomatoide.
Nello studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, KEYNOTE 564 è stata valutata l’efficacia del pembrolizumab versus placebo nei pazienti affetti da neoplasia renale dopo nefrectomia ed eventuale metastasectomia (per i pazienti M1 alla diagnosi). La prima analisi ad interim del protocollo dopo 24 mesi di follow -up ha mostrato che un beneficio clinicamente e statisticamente significativo in termini di DFS nella intention-to-treat population con pembrolizumab versus placebo (HR=0,68, IC 0,53-0,87). Di seguito vengono quindi riportati i risultati in termini di efficacia e di tossicità con altri 6 mesi di FU. I pazienti elegibili per lo studio dovevano avere età maggiore /uguale di 18 anni, ECOG PS 0-1, sottoposti a chirurgia per carcinoma renale a cellule chiare con o senza componente sarcomatoide ed eventualmente a metastasectomia per M1 (sincrona o entro 1 anno dalla nefrectomia) senza evidenza di malattia post chirurgia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere entro 12 settimane dalla chirurgia pembrolizumab (200 mg i.v ogni 3 settimane) o placebo fino a un massimo di 17 cicli o fino a progressione/tossicità.
L’espressione di PDL1 è stata valutata centralmente ed espressa tramite CPS. Le tossicità sono state registrate e classificate secondo la National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (versions 4.0).
L’endpoint primario è la DFS. Gli end point secondari addizionali valutati in questa analisi a 30 mesi sono stati l’OS, la sicurezza, la tollerabilità, la DFS stratificata per l’espressione di PDL-1(CPS < 1 vs ≥1), la disease-recurrence specific survival 1 (intervallo di tempo dalla randomizzazione al riscontro di recidiva locoregionale) e 2 (intervallo di tempo dalla randomizzazione al riscontro di recidiva locoregionale con metastasi viscerali).
Il numero medio di cicli era 17 sia nel gruppo che ha ricevuto pembrolizumab che nel gruppo placebo: rispettivamente il 61% e il 74% hanno completato i cicli totali pianificati.
Le cause maggiori di interruzione del trattamento sono state gli eventi avversi (22% nel gruppo pembrolizumab vs 2% nel gruppo placebo) e la recidiva di malattia (10% nel gruppo pembrolizumab vs 20% nel gruppo placebo).
A 30 mesi, la stima dei partecipanti che sono rimasti vivi e in assenza di ripresa di malattia sono 75,2% nel gruppo pembrolizumab e 65,5 % nel gruppo placebo. Non è emersa nessuna differenza statisticamente significativa in termini di DFS stratificato per l’espressione di PDL-1(<1 o ≥1).
I dati di OS non sono statisticamente significativi visto il raggiungimento solo del 33% di eventi totali pianificati nel disegno statistico.
L’analisi della disease-recurrence-specific survival 1 ha mostrato il 4% di recidiva locale nel gruppo con pembrolizumab vs 7% nel gruppo placebo. L’incidenza cumulativa a 30 mesi era del 3,8% nel gruppo pembrolizumab e 7,6% nel gruppo placebo.
L’analisi della disease-recurrence-specific survival 2 ha mostrato il 20 % di recidiva viscerale e/o distanza nel gruppo pembrolizumab vs 30% nel gruppo placebo. L’incidenza cumulativa a 30 mesi era 21,4 % nel gruppo pembrolizumab vs 30,5% nel gruppo placebo.
Il tempo a una linea di terapia successiva o alla morte per qualsiasi causa era più lungo nel gruppo pembrolizumab vs placebo (HR: 0,67 , IC 0,50-0,90). A 30 mesi la porzione stimata di partecipanti viva e che non ha iniziato un trattamento di seconda linea era 85,4% nei pazienti del gruppo pembrolizumab vs 77,8% nel gruppo placebo.
Il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile all’analisi condotta a 24 mesi: gli eventi avversi di grado 3 o relati a qualsiasi causa si sono verificati nel 32% della popolazione trattata con pembrolizumab rispetto al 18% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi correlati alla sospensione del trattamento con pembrolizumab erano l’aumento delle transaminasi (2%), insufficienza surrenalica (1%) e colite (1%). Gli eventi avversi immuno-relati si sono verificati nel 36 % dei pazienti trattati con pembrolizumab (più comuni ipotiroidismo e ipertiroidismo) e nel 7 % dei pazienti nel gruppo placebo (ipotiroidismo).
In questa analisi di follow-up a 30 mesi è emersa una percentuale maggiore del 10% in termini assoluti di DFS a favore del trattamento attivo con pembrolizumab rispetto a placebo indipendentemente dalle caratteristiche basali, dato confermato anche alla valutazione centralizzata dei dati.
I dati di OS non sono ancora maturi, ma i dati in termini di progression free survival 2 e del tempo al trattamento successivo possono essere considerati dei surrogati di efficacia a lungo termine.
Questo studio è il primo che ha dimostrato un beneficio in termini di DFS di trattamento adiuvante per la malattia renale.
La stratificazione del risultato di DFS in base alle caratteristiche della malattia (soprattutto PDL1) non permette di individuare ancora un target in cui preferire il trattamento adiuvante con immunoterapia.

In Europa


RNF43 Mutations Warrant Further Validation for Potential to Prioritise Anti-EGFR/BRAF Combinations in Selected Patients with BRAFV600E-Mutated mCRC

Sept 20, 2022 – Findings from a cohort of patients with metastatic BRAFV600E-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with anti-BRAF/EGFR combination therapy suggest a cross-talk between the MAPK and WNT pathways that may modulate the antitumour activity of anti-BRAF/EGFR therapy and uncover predictive biomarkers to optimise the clinical management of these patients. In particular, the data show … (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Indications for Zanubrutinib

Sept 19, 2022 – On 15 September 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product zanubrutinib (Brukinsa). The marketing authorisation holder for this medicinal product is BeiGene Ireland Ltd. The CHMP adopted a new indication for the treatment of marginal zone lymphoma … (leggi tutto)

Phase II LCMC3 Study of Neoadjuvant Atezolizumab Met Primary Endpoint with a Major Pathological Response Rate of 20% in Resectable Stage IB–IIIB NSCLC

Sept 16, 2022 – Neoadjuvant treatment with a single-agent atezolizumab yielded in a phase II Lung Cancer Mutation Consortium 3 (LCMC3) study a 20% major pathological response (MPR) rate in patients with previously untreated, resectable, stage IB–III non-small cell lung cancer (NSCLC), with no new safety signals and encouraging survival. Biomarker analyses showed that pre-treatment peripheral blood immune cell profiles … (leggi tutto)

FDA Approves Ibrutinib for Paediatric Patients with Chronic Graft Versus Host Disease, Including a New Oral Suspension

Sept 15, 2022 – On 24 August 2022, the US Food and Drug Administration (FDA) approved ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics LLC) for paediatric patients ≥ 1 year of age with chronic graft versus host disease (cGVHD) after failure of 1 or more lines of systemic treatment. Formulations include capsules, tablets, and oral suspension. Efficacy was evaluated in iMAGINE (NCT03790332), an open-label, multicentre, single-arm study of ibrutinib … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Grants Priority Review to Tucatinib/Trastuzumab Combo for Previously Treated HER2+ mCRC

Sept 19, 2022 – The FDA has granted a priority review to a supplemental new drug application (sNDA) seeking the approval of tucatinib (Tukysa) for use in combination with trastuzumab (Herceptin) in adult patients with HER2-positive colorectal cancer (CRC) who have received at least 1 prior treatment regimen for unresectable or metastatic disease. The application is supported by findings from the phase 2 MOUNTAINEER trial (NCT03043313). At a median follow-up of 20.7 months. … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to Ezurpimtrostat for Cholangiocarcinoma

Sept 19, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation to the novel autophagy/palmitoyl protein thioesterase-1 (PPT1) inhibitor ezurpimtrostat (GNS561) for the treatment of patients with cholangiocarcinoma. Ezurpimtrostat has completed preclinical studies and a phase 1b trial (NCT03316222), the results of which support the rationale for targeting cholangiocarcinoma. A phase 2 trial is expected to begin in the fourth quarter of 2022, and the first patient visit is planned for the first quarter of 2023 … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Status to SY-5609 for Pancreatic Cancer

Sept 16, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation to the CDK7 inhibitor SY-5609 for use as a potential therapeutic option in patients with relapsed metastatic pancreatic cancer, according to an announcement from Syros Pharmaceuticals, Inc. SY-5609 has been shown to hinder cancer growth in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) xenograft models; for many cases, the agent was found to result in regressions … (leggi tutto)

FDA Streamlines Regulatory Process for Envafolimab in Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma and Myxofibrosarcoma

Sept 15, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to envafolimab for the treatment of patients with locally advanced, unresectable, or metastatic undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) and myxofibrosarcoma (MFS) who have progressed on 1 or 2 prior lines of chemotherapy. The agent is currently under study as a single agent and in combination with ipilimumab (Yervoy) in this population in the pivotal phase 2 ENVASARC trial (NCT04480502). …  (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to DUNP19 for Osteosarcoma

Sept 13, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation (ODD) to DUNP19 for the treatment of osteosarcoma, according to an announcement from Radiopharm Theranostics. DUNP19, a dual-action, LRRC15-targeted monoclonal antibody, is a first-in-class therapy with dual-action tumor targeting designed to find, internalize, and destroy both cancer cells and cells in the tumor microenvironment. These cells, such as stromal and immune cells, comprise more than 50% of tumor masses. … (leggi tutto)

Dall’ASCO


Cellular Immunotherapy is Superior to Ipilimumab in Treatment Refractory Advanced Melanoma

Sept 19, 2022 – M14TIL represents the first randomized trial to show that adoptive cell therapy improves outcomes in patients with solid tumors. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) conferred significantly longer progression-free survival versus ipilimumab among patients with advanced melanoma who had experienced disease progression on ≤ 1 prior line of systemic therapy, reducing the risk of disease progression or death by 50% … (leggi tutto)

SWOG S1801: Neoadjuvant Pembrolizumab Improves Event-Free Survival in Stage III-IV Melanoma

Sept 19, 2022 – Phase 2 SWOG S1801 trial showed that neoadjuvant pembrolizumab led to better event-free survival (EFS) compared with adjuvant pembrolizumab in patients with stage III-IV melanoma. At 2 years, EFS was 72% for neoadjuvant pembrolizumab and 49% for adjuvant pembrolizumab. The incidence of treatment-related adverse events was similar among the treatment arms, with no increase observed prior to surgery in the neoadjuvant arm … (leggi tutto)

First-Line Atezolizumab Doubles 2-Year Survival Versus Single-Agent Chemotherapy in Unfit Patients With Non–Small Cell Lung Cancer

Sept 19, 2022 – The phase 3 IPSOS trial investigated the use of single-agent immunotherapy in patients with non–small cell lung cancer unfit for platinum-doublet chemotherapy regardless of PD-L1 status. Atezolizumab significantly prolonged overall survival versus single-agent chemotherapy, as well as doubled the objective response rate and median duration of response. Atezolizumab also generated less toxicity and maintained or improved patient quality of life. … (leggi tutto)

Initial COSMIC-313 Data Show First-Line Triplet Therapy Prolongs PFS in Advanced RCC With Greater Toxicity

Sept 16, 2022 – COSMIC-313 represents the first phase 3 trial to compare triplet versus doublet therapy in advanced renal cell carcinoma. Adding cabozantinib to dual immunotherapy in the first-line setting led to a significant improvement in PFS, decreasing the risk of disease progression or death by 27%. Treatment toxicity increased with the addition of cabozantinib to dual immunotherapy and influenced patients’ ability to complete treatment with immunotherapy. … (leggi tutto)

Challenges With Hospital-at-Home Implementation in Oncology: Addressing an Unmet Need

Sept 15, 2022 – The Hospital at Home (HaH) model offers significant opportunity to expand services delivered at home to patients with cancer.
Additional studies among patients with cancer to evaluate patient outcomes, cost savings, and rehospitalization rates versus standard in-hospital care will help determine the benefits and preferred population to use oncology HaH ... (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

20 settembre 2022 – Ordine del giorno riunione Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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19 settembre 2022 – Esiti della riunione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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19 settembre 2022 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro OPDIVO (MPM)
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16 settembre 2022 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro JEMPERLI (EC)
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15 settembre 2022 – Chiusura dei Registri di monitoraggio TASIGNA (LMC)
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