Oggi in Oncologia

Addition of androgen receptor targeted agents to androgen deprivation therapy and docetaxel in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analysis

Androgen deprivation therapy (ADT) historically represented the milestone for the treatment of metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). Recently, combining androgen receptor targeted agents (ARTA) or docetaxel with ADT significantly improved clinical outcomes in this setting. The efficacy of the combined use of an ARTA with docetaxel and ADT (triplet), however, was unknown, and often conflicting data derived from subgroup analysis of randomized phase III trials … (leggi tutto)

Triplet therapy with androgen deprivation, docetaxel, and androgen receptor signalling inhibitors in metastatic castration-sensitive prostate cancer: A meta-analysis

The addition of either docetaxel or an androgen receptor signalling pathway inhibitor (ARSi) to androgen-deprivation therapy (ADT) has become the standard of care for metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) patients. Recent phase III data support even greater survival impact of a triplet regimen with ADT plus docetaxel plus an ARSi (abiraterone or darolutamide) compared to ADT plus docetaxel ... (leggi tutto)

La vera rivoluzione nel panorama terapeutico del carcinoma prostatico metastatico è avvenuta nel 2015 quando i risultati dello studio CHARTEED hanno dimostrato l’efficacia del docetaxel in associazione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) nei pazienti affetti da malattia metastatica ormono-sensibile (mHSPC). L’anticipazione in tale setting di malattia di trattamenti con dimostrata attività nei pazienti con malattia resistente alla castrazione ha migliorato significativamente la prognosi di questi pazienti e attualmente l’ADT da sola non rappresenta più lo standard di cura di questi pazienti. Più recentemente infatti l’aggiunta degli agenti ormonali di nuova generazione all’ADT è stata in grado di aumentare la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mHSPC rispetto alla monoterapia con ADT. Due ampi studi (LATITUDE e STAMPEDE) hanno stabilito che l’aggiunta di abiraterone all’ADT migliora significativamente la OS. Successivamente, l’associazione di enzalutamide o apalutamide all’ADT ha dimostrato di aumentare l’OS rispetto alla sola ADT.
Dati recenti hanno portato ad un’ulteriore rivoluzione del panorama del trattamento del mHSPC. Nello studio PEACE-1, ADT + docetaxel + abiraterone (+/- radioterapia del tumore primitivo) è stato confrontato con ADT + docetaxel (+/- radioterapia del tumore primitivo) in 710 pazienti con mHSPC de novo. La tripletta terapeutica ha dimostrato di aumentare la OS rispetto al braccio di controllo (HR 0,75, IC 95% 0,59-0,95, p= 0,017), soprattutto nella malattia ad alto volume (OS mediana 5,1 anni vs 3,5 anni, HR 0,72 95% IC 0,55- 0,95, p= 0,019).
In un secondo studio, lo studio di fase III ARASENS, pazienti affetti da mHSPC sono stati randomizzati a ricevere ADT + docetaxel + darolutamide o ADT + docetaxel + placebo. L’endpoint primario dello studio era l’OS; il rischio di morte è risultato significativamente inferiore nel braccio della tripletta rispetto al braccio placebo (HR 0,68, 95% CI 0,57-0,80; P<0,001). Inoltre la tripletta terapeutica è stata in grado di prolungare il tempo alla progressione del dolore (HR 0,79, 95% CI 0,66-0,95, p = 0,01) e il tempo allo sviluppo di malattia resistente alla castrazione (HR 0,36, CI 95% 0,30-0,42, p <0,001).
Finora, in assenza di differenze significative di efficacia tra strategie di combinazione nel mHSPC, la modalità di presentazione della malattia, il profilo di tossicità, la qualità di vita dei pazienti (QoL) sono stati fattori determinanti nella scelta del trattamento. Oggi il volume della malattia rappresenta un fattore clinico cruciale che può guidare il clinico nella personalizzazione della terapia. Le attuali linee guida raccomandano la chemioterapia con docetaxel nei pazienti con mHSPC ad alto volume, a causa della mancanza di benefici dimostrati da questa associazione terapeutica nella malattia a basso volume. Abiraterone, enzalutamide e apalutamide mostrano attività indipendentemente dal volume della malattia e quindi possono essere utilizzati (compatibilmente con le limitazioni di autorizzazione all’impiego e di rimborsabilità) in combinazione con l’ADT sia nei pazienti con basso che in quelli con alto volume.
Oltre al volume della malattia, la scelta del trattamento può essere influenzata dalle comorbidità del paziente, dalla tossicità del trattamento, dalla necessità di un uso concomitante di corticosteroidi, dalla durata del trattamento, dalle preferenze del paziente, dai costi e dai problemi di rimborso. I recenti dati di PEACE-1 e ARASENS rendono ancora più complesso l’attuale work-up terapeutico del mHSPC. In particolare, i risultati dello studio ARASENS dimostrano che la tripletta terapeutica aumenta la OS indipendentemente dal volume della malattia e dalla presenza di metastasi sincrone o metacrone e pertanto potrebbe essere considerata il nuovo standard di cura per una parte rilevante di pazienti con mHSPC. Di conseguenza, gli oncologi dovranno presto scegliere non solo se aggiungere la chemioterapia o la terapia ormonale di nuova generazione all’ADT, ma anche quali pazienti devono essere avviati alla tripletta terapeutica.

Le due metanalisi prese in considerazione hanno avuto lo scopo di rispondere a tale quesito.
La metanalisi di Maiorano et al. ha evidenziato che la tripletta terapeutica è in grado di migliorare significativamente la OS e la PFS rispetto a docetaxel più ADT. Con il limite della limitata potenza del test di interazione, non è stata evidenziata eterogeneità tra l’efficacia del trattamento e il burden di malattia, la presentazione metacrona di malattia rispetto a quella sincrona, la strategia concomitante rispetto a quella sequenziale.
L’impatto della tripletta terapeutica in termini di OS in questo setting non è inaspettato.
Da un punto di vista biologico, è ampiamente noto che il passaggio dalla fase di malattia sensibile agli ormoni a quella resistente alla castrazione segue due modelli di progressione: il modello di adattamento e quello di selezione clonale. Nel modello di adattamento clonale si ipotizza che la progressione verso la fase di resistenza alla castrazione non sia il risultato di una vera e propria indipendenza dagli androgeni, ma sia dovuta all’adattamento delle cellule inizialmente sensibili alla ADT a un microambiente tumorale con bassi livelli di androgeni. Le cellule di carcinoma prostatico acquisirebbero meccanismi di escape alla somministrazione del farmaco che consentirebbero loro di proliferare anche in presenza di bassi livelli di androgeni. Il modello della selezione clonale postula che il carcinoma prostatico è una malattia eterogenea, caratterizzata da cellule con diversi gradi di dipendenza dagli androgeni e che lo sviluppo della resistenza alla castrazione sia dovuta anche alla selezione clonale e alla proliferazione di cloni cellulari indipendenti dagli androgeni. Associare il docetaxel alla terapia ormonale di nuova generazione e all’ADT permetterebbe di colpire cloni cellulari tumorali con diversa dipendenza dal recettore degli androgeni con un trattamento multimodale.
La metanalisi di Ciccarese et al. evidenzia un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza dell’aggiunta della tripletta terapeutica, soprattutto quando la terapia ormonale di nuova generazione viene somministrata in concomitanza con la chemioterapia e nel sottogruppo di pazienti con malattia metastatica de novo.
L’efficacia della tripletta terapeutica soprattutto nella malattia de novo non sorprende. È noto che la presenza di un’ampia diffusione metastatica e di metastasi sincrone è correlata a una malattia più eterogenea e a una prognosi peggiore. L’aggressività della malattia nei pazienti con mHSPC de novo e ad alto volume giustificherebbe l’uso della tripletta terapeutica non solo per il suo impatto in termini di OS, ma anche per l’efficacia nel ritardare lo sviluppo della fase resistente alla castrazione, setting in cui i sintomi legati alla malattia sono destinati a peggiorare con un’interferenza negativa sulla QoL dei pazienti.
La somministrazione della tripletta terapeutica nella fase ormonosensibile della malattia presenta un altro vantaggio fondamentale. Consente l’uso di agenti terapeutici che hanno come bersaglio sia le cellule ormono-dipendenti che quelle indipendenti in una porzione più rilevante di pazienti. I pazienti con malattia resistente alla castrazione sono più spesso sintomatici e caratterizzati da un performance status peggiore rispetto ai pazienti con HSPC. Di conseguenza, una percentuale rilevante di pazienti con malattia resistente alla castrazione non può ricevere la chemioterapia. La mancata somministrazione di chemioterapia in una malattia altamente eterogenea può avere un impatto negativo sulla OS e sulla QoL.
I risultati delle due metanalisi discusse potranno aiutare gli oncologi nella scelta terapeutica del paziente con malattia metastatica ormono-sensibile. Studi futuri dovranno tuttavia identificare in maniera più precisa quale paziente può beneficiare realmente della tripletta e in quali pazienti la chemioterapia può essere evitata. Gli studi PEACE-1 e ARASENS hanno infatti dimostrato che la combinazione ADT + docetaxel + terapia ormonale di nuova generazione aumenta la OS dei pazienti con mHSPC rispetto alla combinazione di ADT + docetaxel, ma non ne hanno dimostrato la maggiore efficacia rispetto dell’associazione terapia ormonale di nuova generazione e ADT.

In Europa


PFS Benefit in Patients with Metastatic Breast Cancer Receiving Matched Treatments According to ESCAT Levels I or II, But Not Beyond These Levels

Oct 11, 2022 – By analyzing progression-free survival (PFS) as a primary endpoint in a pooled analysis of SAFIR02-BREAST and SAFIR-PI3K with hierarchical testing, starting with the population of patients with metastatic breast cancer and ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) tier I/II alterations followed by the overall population, a group of French investigators led by Prof. Fabrice Andre … (leggi tutto)

Modest Effectiveness of Screening Colonoscopy for the Prevention of Colorectal Cancer in a Large, Population-Based, Randomised Study

Oct 10, 2022 – The Nordic-European Initiative on Colorectal Cancer (NordICC) is a large, multicentre, randomised study that investigated the effects of population-based colonoscopy screening on the risks of colorectal cancer and related death at 10 years. The study involved presumptively healthy men and women 55 to 64 years of age drawn from population registries between 2009 and 2014. The NordICC Study Group investigators reported at the United European Gastroenterology Week … (leggi tutto)

EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Generic Sorafenib

Oct 07, 2022 – On 15 September 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product Sorafenib Accord, intended for the treatment of hepatocellular carcinoma and renal cell carcinoma. The applicant for this medicinal product is Accord Healthcare S.L.U. Sorafenib Accord will be available as a 200 mg film-coated tablet. .… (leggi tutto)

GPRC5D Is An Active Immunotherapeutic Target in Multiple Myeloma

Oct 05, 2022 – In a phase I, dose-escalation study, MCARH109, a GPRC5D-targeted CAR T-cells product, was administered at four dose levels to patients with heavily pretreated multiple myeloma, including also patients with relapse after BCMA CAR T-cells treatment. A maximum tolerated dose of 150×106 CAR T-cells has been defined. At the highest dose evaluated, 450×106 CAR T-cells, 1 patient had grade 4 cytokine release syndrome (CRS) and immune … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Awards Fast Track Designation to Eftilagimod Alpha Plus Pembrolizumab in Frontline NSCLC

Oct 06, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to eftilagimod alpha (efti; IMP321) for use in combination with pembrolizumab (Keytruda) as a frontline treatment for patients with stage IIIB/IV non–small cell lung cancer (NSCLC) with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) of at least 1%. The designation was based on data from the phase 2 TACTI-002 trial (NCT03625323) that showed the combination of efti and pembrolizumab elicited … (leggi tutto)

Sapanisertib Gets FDA Fast Track Status for Pretreated NRF2-Mutated Squamous NSCLC

Oct 05, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to sapanisertib (CB-228) for use as a potential therapeutic option in patients with unresected or metastatic squamous non–small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors harbor an NRF2 mutation and who have previously received platinum-based chemotherapy and immune checkpoint inhibition. “While there have been significant advances in targeted treatments for lung cancer, little progress … (leggi tutto)

FDA Green Lights Companion Diagnostic for Trastuzumab Deruxtecan in Metastatic HER2-Low Breast Cancer

Oct 04, 2022 – The FDA has approved use of the PATHWAY anti-HER2/neu (4B5) rabbit monoclonal primary antibody as a companion diagnostic to identify patients with HER2-low metastatic breast cancer (MBC) who are eligible for treatment with fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd; Enhertu). Roche, developer of the antibody, announced the approval in a news release October 4, 2022. The FDA approved … (leggi tutto)

FDA Approval Sought for Denileukin Diftitox for Persistent or Recurrent Cutaneous T-cell Lymphoma

Oct 04, 2022 – A biologics license application (BLA) seeking the approval of a reformulation of denileukin diftitox (I/ONTAK; E7777) for use as a potential therapeutic option in patients with persistent or recurrent cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) has been submitted to the FDA. The submission is supported by findings from the multicenter, open-label, single-arm phase 3 Study 302 (E777-G000-302; NCT01871727), which showed that the product elicited …  (leggi tutto)

FDA Approval Insights: Durvalumab Plus Gemcitabine and Cisplatin in Biliary Tract Cancer

Oct 03, 2022 – OncLive On Air® is a podcast from OncLive®, which provides oncology professionals with the resources and information they need to provide the best patient care. In both digital and print formats, OncLive® covers every angle of oncology practice, from new technology to treatment advances to important regulatory decisions. In today’s episode, we had the pleasure of speaking with Do-Youn Oh, MD, PhD, a professor in the Department of Medical Oncology at  … (leggi tutto)

Dall’ASCO


The Era of Neoadjuvant Immunotherapy in Resectable Non–Small Cell Lung Cancer

Oct 06, 2022 – The treatment paradigm for early-stage, resectable non–small cell lung cancer is rapidly evolving with the introduction of immunotherapy in a neoadjuvant setting.
Compared with late-stage lung cancer, early-stage lung cancer is associated with enhanced T-cell functions of T-cell receptor signaling and T-cell expansion. The rationale for neoadjuvant immunotherapy is supported by the relatively intact function of T cells activated by antigens in tumors prior to resection … (leggi tutto)

Evidence-Based Steps Cancer Centers Can Take to Improve Outcomes for Underserved Populations

Oct 06, 2022 – The COVID-19 pandemic’s disproportionate impact on people of color, low-income populations, and other structurally disadvantaged groups is lending even more importance to the already vital mission of addressing inequities in cancer care. In recent months, there has been an increased interest in social determinants of equitable access, affordability, and outcomes in cancer care, which has drawn attention to inequity and new approaches aimed at eliminating disparities … (leggi tutto)

Virtual Cancer Care Navigation Program Scalable, Saves Costs

Oct 06, 2022 – In a retrospective observational study of patients undergoing cancer treatment, participation in a proprietary virtual cancer care navigation program was associated with a cost savings of $429 per participant per month and a 6.8% reduction in cumulative inpatient visits at 10 months. The program was scalable across a broad range of practice settings throughout New Jersey. A virtual cancer care navigation program administered in partnership with a health .… (leggi tutto)

ASCO Publishes Rapid Guideline Update on PARP Inhibitors in Ovarian Cancer

Oct 06, 2022 – An ASCO guideline rapid update is revising guidance for the use of poly(ADP–ribose) polymerase inhibitor (PARPi) therapy in the management of ovarian cancer to include updated considerations for the use of several different PARPi therapies based on recent phase 3 clinical trial data. The new update revises recommendations from prior guidance published in 2020 … (leggi tutto)

What’s in a Number: Using Oncotype Recurrence Score to Predict Chemotherapy Benefit in Premenopausal Women With Early-Stage, HR–Positive Breast Cancer

Oct 05, 2022 – Multiple prospective and retrospective studies support the use of genomic multigene assays for patients with hormone receptor–positive early-stage breast cancer; however, age and menopausal status impact the interpretation of recurrence scores, complicating care for younger patients. Recurrence scores are a single factor involved in personalized treatment options, and they must be considered in the context of tumor clinicopathologic factors, comorbid conditions ... (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

3 ottobre 2022 – Elenco dei farmaci innovativi: AIFA pubblica l’aggiornamento di settembre 2022
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29 settembre 2022 – Modulo di autocertificazione aggiornato per le strutture di Fase I
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29 settembre 2022 – Chiusura dei Registri di monitoraggio SPRYCEL
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