Oggi in Oncologia

Lurbinectedin, a selective inhibitor of oncogenic transcription, in patients with pretreated germline BRCA1/2 metastatic breast cancer: results from a phase II basket study

Lurbinectedin, a selective inhibitor of oncogenic transcription, has shown preclinical antitumor activity against homologous recombination repair-deficient models and preliminary clinical activity in BRCA1/2 breast cancer. This phase II basket multitumor trial (NCT02454972) evaluated lurbinectedin 3.2 mg/m2 1-h intravenous infusion every 3 weeks in a cohort of 21 patients with pretreated germline BRCA1/2 breast cancer. Patients with any hormone receptor and human epidermal growth factor receptor … (leggi tutto)

Lurbinectedina è un inibitore selettivo della trascrizione oncogenica, che ha mostrato attività antitumorale nel carcinoma mammario con variante patogenetica in BRCA1/2 in studi preclinici.
Boni et al. hanno recentemente pubblicato su ESMO Open uno studio basket di fase II, condotto in più tipi di tumore, che ha valutato l’utilizzo della lurbinectedina 3.2 mg/m2 in infusione endovenosa ogni 3 settimane in una coorte di 21 pazienti affetti da carcinoma mammario BRCA1/2 in linee successive alla prima. I pazienti sono stati arruolati all’interno dello studio a prescindere dallo status dei recettori ormonali e di HER2. L’endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive (overall response rate, ORR), mentre endpoint secondari includevano la durata della risposta (duration of response, DoR), la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival,PFS), la tossicità e la sopravvivenza globale (overall survival, OS).
Gli autori riportano che una risposta parziale è stata osservata in 6 pazienti (ORR:28.6%; 95% confidence interval (CI) 11.3%-52.2%) che avevano ricevuto una mediana di due precedenti linee terapeutiche per carcinoma mammario metastatico. In particolare, la lurbinectedina è risultata attiva in entrambi le varianti patogenetiche di BRCA: 4 risposte parziali in 11 pazienti (36.4%) portatori di variante patogenetica germline di BRCA2, e 2 risposte parziali in 10 pazienti (20%) con BRCA1. La mediana di durata della risposta è stata di 8.6 mesi, la PFS mediana è stata di 4.1 mesi, e la mediana di OS è risultata in 16.1 mesi. Una stabilità di malattia è stata riscontrata in 10 pazienti (47.6%), che includevano 3 pazienti con risposta non confermata (ORR unconfirmed: 42.9%, 95% CI 21.8% – 66.0%). La proporzione di pazienti che hanno ottenuto clinical benefit, definito come PR oppure SD maggiore di 4 mesi, è stata pari al 76.2% (95% CI 52.8% – 91.8%). Non sono state osservate risposte obbiettive tra i pazienti che avevano ricevuto in precedenza poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).
Per quanto riguarda gli eventi avversi, nausea (61.9%), fatigue (38.1%), e vomito (23.8%) sono stati quelli più frequentemente riscontrati, con grado 1/2. Il più comune evento avverso di grado 3/4 è stata la neutropenia (42.9%; neutropenia di grado 4 nel 23.8%, nessun caso di neutropenia febbrile).
In conclusione, questo basket trial di fase II ha raggiunto gli endpoint primari e ha mostrato l’efficacia della lurbinectedina nel carcinoma mammario avanzato BRCA1/2+, a fronte di un profilo di tossicità maneggevole. Pertanto, futuri studi sulla lurbinectedina in questo setting sono auspicabili.

Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma

In a pilot study involving patients with cutaneous squamous-cell carcinoma, a high percentage of patients had a pathological complete response with the use of two doses of neoadjuvant cemiplimab before surgery. Data from a phase 2 study are needed to confirm these findings. We conducted a phase 2, confirmatory, multicenter, nonrandomized study to evaluate cemiplimab as neoadjuvant therapy in patients with resectable stage II, III, or IV (M0) cutaneous squamous-cell carcinoma. ... (leggi tutto)

In uno studio pilota che ha incluso pazienti affetti da carcinoma squamoso cutaneo, un’alta percentuale di pazienti ha mostrato una risposta patologica completa con l’utilizzo di due somministrazioni di cemiplimab prima del trattamento chirurgico a scopo neoadiuvante.
Su queste basi, Hauschild et al. hanno recentemente pubblicato sul NEJM i dati dello studio di fase II.
In questo studio clinico multicentrico non randomizzato di fase II, il cemiplimab è stato valutato come trattamento neoadiuvante in pazienti affetti da carcinoma squamoso cutaneo di stadio II, III, IV (M0). I pazienti hanno ricevuto cemiplimab, somministrato a una dose di 350 mg ogni 3 settimane per 4 dosi totali, prima di essere sottoposti a trattamento chirurgico a intento curativo. L’endpoint primario era la risposta patologica completa, considerata come l’assenza di cellule tumorali nel campione chirurgico, con l’ipotesi nulla che la risposta patologica completa sarebbe stata osservata nel 25% dei pazienti. Gli endpoint secondari chiave includevano la risposta patologica maggiore, definita come la presenza di cellule tumorali in meno del 10% del campione chirurgico; la risposta patologica completa, e la risposta patologica maggiore basata sul giudizio degli investigatori, una risposta obiettiva all’imaging, e gli eventi avversi.
Un totale di 79 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto cemiplimab come trattamento neoadiuvante. Sulla base della revisione indipendente, una risposta patologica completa è stata osservata in 40 pazienti (51%; 95% confidence interval, 39-62) e una risposta patologica maggiore in 10 pazienti (13%; 95% CI, 6 – 22). Tali risultati sono stati simili alle risposte patologiche determinate sulla base del giudizio degli investigatori. Una risposta obiettiva all’imaging è stata osservata in 54 pazienti (68%; 95% CI, 57 – 78). Eventi avversi di ogni grado sono stati riscontrati in 69 pazienti (87%). Eventi avversi di grado 3 o maggiori si sono manifestati in 14 pazienti (18%).
In conclusione, il trattamento neoadiuvante con cemiplimab è stato associato a una risposta patologica completa in un’alta percentuale di pazienti affetti da carcinoma cutaneo squamoso.

Acquired Genomic Alterations on First-Line Chemotherapy With Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer: Circulating Tumor DNA Analysis of the CALGB/SWOG-80405 Trial (Alliance)

Clinical trials frequently include multiple end points that mature at different times. The initial report, typically based on the primary end point, may be published when key planned co-primary or secondary analyses are not yet available. Clinical Trial Updates provide an opportunity to disseminate additional results from studies, published in JCO or elsewhere, for which the primary end point has already been reported.Acquired genomic alterations (Acq-GAs), specifically RAS, BRAF ... (leggi tutto)

Un tipico meccanismo di resistenza alle terapie con anti-EGFR riscontrato in circa il 30-50% dei pazienti affetti da tumore del colon-retto avanzato, in linee successive alla prima, è l’acquisizione di nuove alterazioni genomiche, quali RAS, BRAF, e amplificazioni di MET. Tuttavia, i dati disponibili sui pazienti in prima linea terapeutica sono ancora insufficienti. A questo scopo, Kopetz et al. hanno condotto uno studio prospettico-retrospettivo analizzando il ctDNA dei pazienti del CALGB/SWOG 80405 trial, in cui pazienti affetti da carcinoma colorettale sono stati randomizzati a trattamento di prima linea con cetuximab vs bevacizumab. Obbiettivo primario dello studio era determinare la prevalenza di alterazioni genomiche chiave implicate nella resistenza al trattamento anti-EGFR, mentre l’obbiettivo secondario era confrontare tale prevalenza nei pazienti in trattamento anti-VEGF.
Dell’intera coorte di pazienti, solo 130 pazienti rispondevano ai criteri di eleggibilità; tra questi 61 pazienti erano in trattamento con cetuximab, mentre 69 in trattamento con bevacizumab.
Nella coorte in trattamento con cetuximab, soltanto 4 pazienti (6.6%) hanno sviluppato delle alterazioni genomiche di interesse, mentre nel 10.1% (7) dei pazienti in trattamento con bevacizumab (odds ratio, 0.62; 95% CI, 0.20 to 2.11) sono state riscontrate aberrazioni genomiche chiave. Per quanto riguarda le linee terapeutiche successive alla prima, il 62% dei pazienti in trattamento con anti-EGFR hanno sviluppato alterazioni genomiche (odds ratio, 0.09; 95% CI, 0.03 to 0.23). Le alterazioni genomiche chiave solitamente associate ai meccanismi di resistenza in linee successive, quali BRAF, RAS, ERBB2 e amplificazioni di MET, sono state più rare in pazienti in trattamento di prima linea, ciò sottolinea l’insorgenza di nuovi pathway di resistenza. Di conseguenza, delineare le caratteristiche di resistenza alla prima linea terapeutica risulta ad oggi di fondamentale importanza per meglio comprendere l’utilizzo del rechallenge anti-EGFR.

In Europa


Tebentafusp Shows Promising Clinical Activity with an Acceptable Safety Profile in Patients with Previously Treated Metastatic Uveal Melanoma

Oct 17, 2022 – Data from a phase II study provide the longest follow-up of overall survival (OS) and safety of tebentafusp, a soluble T cell receptor (TCR) therapeutic to date. The observed 1 year OS rate of 62% and median OS of 16.8 months compare very favourably with an analysis using data on a similar population of previously treated patients with metastatic uveal melanoma from a recent meta-analysis that resulted in a 1 year OS rate of 37% and a median OS of 7.8 months. These data also support … (leggi tutto)

Long-Term Follow-Up Confirms Pembrolizumab and Pembrolizumab-Chemotherapy as Effective First-Line Treatment Options for Recurrent or Metastatic HNSCC

Oct 14, 2022 – With a 4-year follow-up of KEYNOTE-048, first-line pembrolizumab alone and pembrolizumab-chemotherapy continued to demonstrate overall survival (OS) benefit compared with cetuximab-chemotherapy in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). A survival plateau at approximately 20% became apparent around the 4-year landmark for all patients receiving pembrolizumab alone … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 10-13 October 2022

Oct 14, 2022 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended 10 medicines for approval at its October 2022 meeting. The CHMP recommended granting a marketing authorisation for Dengue Tetravalent Vaccine (Live, Attenuated) Takeda for the prevention of dengue virus serotypes 1, 2, 3 and 4 in people from four years of age. Dengue is a mosquito-borne tropical disease caused by the dengue virus, leading to mild flu-like symptoms in most people. .… (leggi tutto)

Second Interim Analysis Shows OS Improvement with Adjuvant Olaparib for Germline BRCA1/2-associated, HER2-negative Early Breast Cancer

Oct 12, 2022 – With 3.5 years of median follow-up, OlympiA demonstrates statistically significant improvement in overall survival (OS) with adjuvant olaparib compared with placebo for patients with pathogenic or likely pathogenic variants in germline BRCA1 or BRCA2 and high-risk, HER2-negative early breast cancer. Adjuvant olaparib maintained improvements in the previously reported, statistically significant endpoints of invasive-disease-free survival (IDFS) and distant-disease-free survival (DDFS). … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Grants Orphan Drug Designation to PCLX-001 for AML

Oct 16, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation (ODD) to PCLX-001 (DDD86481) for the treatment of patients with acute myeloid leukemia (AML). PCLX-001 is a first-in-class N-myristoylation (NMT) inhibitor that is currently being studied in non-Hodgkin lymphoma (NHL) and solid tumors at 4 sites in Canada as part of a phase 1 trial (NCT04836195). An investigational new drug application has also been filed to study PCLX-001 in patients with AML in the United States. … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to ET140203 for Hepatoblastoma

Oct 17, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation (ODD) to ET140203 for the treatment of patients with hepatoblastoma, a rare childhood tumor in the liver that typically occurs in children under the age of 5. Eureka is currently enrolling patients in three phase 1/2 trials to investigate the safety and efficacy of ARTEMIS® T cells that have been engineered to target specific liver cancer antigens. … (leggi tutto)

Sotorasib/BBP-398 Combo Snags FDA Fast Track Status for KRAS G12C–Mutated NSCLC

Oct 12, 2022 – A combination regimen comprised of sotorasib (Lumakras) and BBP-398 has been awarded a fast track designation from the FDA for use as a potential therapeutic option in adult patients with previously treated, KRAS G12C–mutated, metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC). SHP2, which is encoded by the PTPN11 gene, connects growth-factor signaling with the downstream RAS/ERK/MAPK pathway to control … (leggi tutto)

FDA Holds Pre-NDA Meeting to Discuss Rivoceranib Plus Camrelizumab for HCC

Oct 12, 2022 – Representatives from Elevar Therapeutics and the FDA held a positive pre–new drug application (NDA) meeting to discuss the combination of rivoceranib and camrelizumab as a potential therapeutic option for patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Elevar plans to file an NDA for the combination as early as feasible in 2023, according to a press release. Additionally, Elevar aims to file an NDA for rivoceranib monotherapy as a potential treatment option for adenoid cystic …  (leggi tutto)

FDA Grants Priority Review to Sacituzumab Govitecan for Pretreated HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer

Oct 11, 2022 – The FDA has accepted and granted priority review to a supplemental biologics license application (sBLA) for sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy) for the treatment of adult patients with unresectable locally advanced or metastatic hormone receptor–positive, HER2-negative breast cancer who have received endocrine-based therapy and at least 2 additional systemic therapies in the metastatic setting … (leggi tutto)

Dall’ASCO


The Benefits of Frontline Immune Checkpoint Blockade in Esophagus and Gastric Cancer: Where We Go From Here?

Oct 13, 2022 – The incorporation of immune checkpoint blockade (ICB) as standard therapy in the first-line metastatic setting for both adenocarcinoma and squamous cell cancer has been a monumental advance for patients with esophagus and gastric cancer. Another area of recent success with ICB has been the combination of targeted therapy with anti–PD-1 antibodies. Following the recent positive results of studies of nivolumab and pembrolizumab … (leggi tutto)

What is the Future of Monoclonal Antibodies in Acute Lymphoblastic Leukemia?

Oct 13, 2022 – The outcomes of patients with acute lymphoblastic lymphoma (ALL) have greatly improved in the decade, due in part to the development of more effective therapies. The CD3-CD19 bispecific antibody blinatumomab and the anti-CD22 antibody-drug conjugate inotuzumab ozogamicin are approved for relapsed/refractory ALL and are also being study in the frontline setting and in combinations. … (leggi tutto)

The Art and Practice of Offering Therapy Discontinuation in Chronic Myeloid Leukemia

Oct 13, 2022 – Treatment-free remission (TFR) has become the expectation in a proportion of patients with chronic myeloid leukemia, allowing patients to achieve functional disease control without therapy. However, TFR has various practical considerations and challenges including limited familiarity and expertise among treating physicians, tyrosine kinase inhibitor (TKI) withdrawal syndromes, and others. Guidelines for TFR eligibility have been described by the NCCN … (leggi tutto)

Care Delivery Interventions to Address Racial/Ethnic Disparities in the Era of Precision Oncology

Oct 12, 2022 – Patient navigators can effectively reduce care disparities in many areas of cancer care, including screening and utilization of palliative and hospice care.
Leveraging close relationships between community-based practices and public hospitals with academic centers can help diversify clinical trial enrollment. Training on unconscious bias and structural racism in clinical practice should be mandated at all institutions and enforced at the leadership level of oncology groups on a regular basis. … (leggi tutto)

p53 Is the Most Frequently Muted Gene in Cancer, but Can We Target It?

Oct 12, 2022 – The p53 gene is mutated or deleted in approximately half of all cancers, and the p53 signaling pathway is disrupted in the remaining half. Although research focused on designing effective therapies that target the p53 pathway has proven challenging, the different strategies of targeting p53 have shown varying efficacy in clinical trials to date. Future studies in this area will likely focus on a combination of therapeutic approaches that incorporate p53 targeting with immunotherapy or other agents. ... (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

13 ottobre 2022 – Chiusura Managed Entry Agreements (MEA) Registro Kyprolis
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10 ottobre 2022 – Esiti della riunione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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7 ottobre 2022 – Ordine del giorno riunione Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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6 ottobre 2022 – Medicinali per Terapie Avanzate (ATMPs). Progetto pilota EMA dedicato a istituti di ricerca e organizzazioni non-profit
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