Oggi in Oncologia

Final overall survival (OS) for abemaciclib plus trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+, HER2+ advanced breast cancer (monarcHER): A randomized, open-label, phase II trial

Abemaciclib, an oral, selective CDK4 & 6 inhibitor, significantly improved PFS in HR+, HER2+ advanced breast cancer (ABC; locoregionally recurrent or metastatic) when combined with fulvestrant and trastuzumab, compared to trastuzumab plus chemotherapy in monarcHER (Tolaney 2020, Lancet Oncol.) Here, we report the OS results at the prespecified final analysis … (leggi tutto)

Abemaciclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6, che ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico che iperesprime i recettori degli estrogeni e/o progestinici (HR+), in combinazione al fulvestrant.
Il trial clinico randomizzato di fase 2 monarcHER ha valutato la associazione di abemaciclib, fulvestrant e trastuzumab nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2+ (“triplo positivo”), in progressione ad almeno 2 precedenti linee di terapia anti-HER2 (comprensive di T-DM1 e taxani). Le pazienti sono state randomizzate 1:1:1 a ricevere abemaciclib 150 mg/die + trastuzumab + fulvestrant (braccio A), abemaciclib 150 mg/die + trastuzumab (braccio B), trastuzumab + chemioterapia a scelta dell’investigatore (braccio C). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS; A vs C e poi B vs C). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e il tasso di risposta (ORR).
Sono state arruolate 237 pazienti. Il trial ha dimostrato un beneficio di PFS (A vs C). All’ESMO 2022 sono stati presentati i dati di sopravvivenza globale (OS).
La sopravvivenza mediana era di 31 mesi (A), 29 mesi (B) e 21 mesi (C); non è stata dimostrata nessuna differenza statisticamente significativa tra i tre bracci (A vs. C: HR 0.71, 95%CI 0.48-1.05; B vs. C; HR 0.84, 95%CI 0.57-1.23), ma va evidenziato l’incremento numerico della sopravvivenza mediana di 10 mesi (per il confronto A vs C). Il profilo di tossicità era coerente con quello della precedente analisi della PFS.
E’ stata condotta una analisi esploratoria utilizzando il PAM50 (test a RNA) e distinguendo le paziente in base al sottotipo intrinseco di carcinoma (luminale vs non luminale); in particolare i carcinomi luminal A erano il 34%, quelli luminal B il 26%, gli HER2 il 24%, quelli basal-like l’8% e i normal-like l’8%. E’ emerso che i sottotipi intrinseci luminali erano associati a una migliore PFS e OS in confronto con i non-luminali (mPFS: 8.6 vs 5.4 mesi; HR: 0.54 – 95%CI 0.38-0.79; mOS: 31.7 vs 19.7 mesi; HR: 0.68 – 95%CI 0.46-1.00).
Questo trial supporta lo sviluppo degli inibitori delle cicline in associazione a terapia endocrina e anti-HER nelle pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2+.

Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial

Oncogenic RET fusions occur in diverse cancers. Pralsetinib is a potent, selective inhibitor of RET receptor tyrosine kinase. ARROW ( NCT03037385 , ongoing) was designed to evaluate pralsetinib efficacy and safety in patients with advanced RET-altered solid tumors. Twenty-nine patients with 12 different RET fusion-positive solid tumor types, excluding non-small-cell lung cancer and thyroid cancer, who had previously received or were not candidates for standard therapies, were enrolled ... (leggi tutto)

Le fusioni di RET (REarranged during Transfection) si possono verificare in vari tipi di neoplasie e spesso risultano oncogeniche. Pralsetinib è un potente inibitore tirosin-chinasico selettivo per RET. Lo studio di fase I/II ARROW è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di pralsetinib in pazienti con tumori solidi avanzati con alterazioni di RET. Oltre a tumori polmonari non a piccole cellule e tumori della tiroide, nello studio sono stati arruolati 29 pazienti con 12 diversi istotipi di tumore solido con fusione di RET che avevano precedentemente ricevuto o non erano candidati a terapie standard. I partner di fusione RET più comuni nei 23 pazienti risultati valutabili per l’efficacia erano CCDC6 (26%), KIF5B (26%) e NCOA4 (13%). La proporzione di risposte obiettive (ORR), endpoint primario, è stata del 57% (intervallo di confidenza al 95%, 35-77). Le risposte sono state osservate indipendentemente dal tipo di tumore o dal partner di fusione di RET. La durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana sono state rispettivamente di 12 mesi, 7 mesi e 14 mesi. Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni di grado ≥3 sono stati neutropenia (31%) e anemia (14%). Questi dati confermano ulteriormente RET come bersaglio agnostico per inibitori specifici, dopo l’accelerated approval da parte di FDA per selpercatinib per i tumori solidi con fusioni di RET. Pralsetinib si candida pertanto ad essere un’opzione terapeutica ben tollerata con attività antitumorale rapida, robusta e duratura in pazienti affetti da tumori solidi con fusione oncogenica di RET.
Tali dati inoltre suggeriscono l’opportunità di espandere il numero di pazienti con neoplasie in stadio avanzato da sottoporre a test per alterazioni di RET, possibilmente tramite Next Generation Sequencing (NGS).

Avelumab plus axitinib in unresectable or metastatic type B3 thymomas and thymic carcinomas (CAVEATT): a single-arm, multicentre, phase 2 trial

Patients with advanced type B3 thymoma and thymic carcinoma resistant to chemotherapy have few treatment options. We report the efficacy and safety results of the combination of the anti-PD-L1 inhibitor avelumab with the anti-angiogenesis drug axitinib in patients with advanced type B3 thymoma and thymic carcinoma. CAVEATT was a single-arm, multicentre, phase 2 trial, conducted in two Italian centres (the European Instituteof Oncology and the Humanitas Institute, Milan) ... (leggi tutto)

Il timoma di tipo B3 ed il carcinoma timico sono tra i tumori epiteliali del timo quelli con peggior prognosi. Per i pazienti con malattia avanzata il trattamento standard di prima linea è rappresentato da chemioterapia a base di platino ed a progressione di malattia sono poche le opzioni di trattamento, tra cui immune checkpoint inhibitors (ICIs) o agenti inibitori dell’angiogenesi somministrati in monoterapia. Considerato il razionale biologico di potenziale sinergismo tra ICIs e farmaci anti-angiogenici è stato disegnato lo studio di fase 2 CAVEATT, primo studio prospettico volto a testare la combinazione di avelumab ed axitinib in pazienti con timoma B3 o carcinoma timico avanzato progrediti dopo almeno una linea di chemioterapia a base di platino. In tale studio era consentito un precedente trattamento con anti-angiogenici ma non con ICIs. I pazienti hanno ricevuto avelumab 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno, fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario era la proporzione di risposte obiettive (ORR) valutate secondo criteri RECIST 1.1. Tra aprile 2019 e giugno 2021 sono stati arruolati in due centri italiani 32 pazienti; la maggioranza (n=27) con diagnosi di carcinoma timico, 3 con diagnosi di timoma B3 e due pazienti con entrambe le componenti. Il 91% dei pazienti aveva una malattia in stadio IVB ed il 41% era stato pretrattato con inibitori dell’angiogenesi. La proporzione di risposte obiettive è stata del 34% (90% CI 21-50), con nessuna risposta completa osservata, mentre un controllo di malattia è stato ottenuto in più del 90% dei pazienti. Una post-hoc analisi ha mostrato un tasso di risposta più elevato nei pazienti naïve ad inibitori dell’angiogenesi (47%) rispetto a quelli precedentemente trattati con questi farmaci (15%). La sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) osservata è stata di 7.5 mesi, maggiore per i pazienti naïve ad inibitori dell’angiogenesi (10 mesi) rispetto ai pazienti pretrattati con tali farmaci (4.5 mesi) (HR 0.56, 90% CI 0.28–1.09). Il livello di espressione di PD-L1 non è risultato associato né alla proporzione di risposte obiettive né alla mPFS, mentre un elevato tumour mutational burden è risultato positivamente associato con la proporzione di risposte ma non con la PFS. In merito al profilo di tossicità, questo è risultato simile a quanto precedentemente riportato per la monoterapia con questi farmaci in una popolazione simile. Il più comune evento avverso di grado 3 o 4 è stato l’ipertensione (grado 3 nel 19% dei pazienti). Quattro pazienti hanno sviluppato eventi avversi gravi immuno-correlati, tra cui una polmonite interstiziale di grado 3, una polimiosite di grado 4 e due polimiositi di grado 3. Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Alla luce di questi dati, la combinazione di avelumab ed axitinib potrebbe emergere come nuova opzione terapeutica in seconda linea dopo chemioterapia a base di platino. Altri studi sono in corso per testare la combinazione di ICIs ed inibitori dell’angiogenesi in una simile popolazione di pazienti (NCT04710628). Inoltre, considerato la più elevata attività osservata nello studio CAVEATT rispetto alla proporzione di risposte ottenuta con quello che è attualmente lo standard di chemioterapia di prima linea per questi pazienti (22-36%), è auspicabile che venga condotto uno studio randomizzato volto a confrontare questi regimi.

In Europa

FDA Approves Tremelimumab in Combination with Durvalumab and Platinum-Based Chemotherapy for Metastatic NSCLC

Nov 15, 2022 – In POSEIDON, first-line durvalumab plus chemotherapy significantly improved progression-free survival (PFS) versus chemotherapy in patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC), with a positive trend for overall survival (OS) improvement that did not reach statistical significance. Adding a limited course of tremelimumab to durvalumab and four cycles of chemotherapy in first-line treatment … (leggi tutto)

Adding Tremelimumab to Durvalumab and Chemotherapy Provides Survival Benefit for Patients with Metastatic NSCLC

Nov 15, 2022 – In POSEIDON, first-line durvalumab plus chemotherapy significantly improved progression-free survival (PFS) versus chemotherapy in patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC), with a positive trend for overall survival (OS) improvement that did not reach statistical significance. Adding a limited course of tremelimumab to durvalumab and four cycles of chemotherapy in first-line treatment … (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Trastuzumab Deruxtecan

Nov 14, 2022 – On 10 November 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product trastuzumab deruxtecan (Enhertu). The marketing authorisation holder for this medicinal product … (leggi tutto)

High Frequency of Germline ATM Variants in CLL

Nov 11, 2022 – The investigators found that rare germline ataxia telangiectasia–mutated (ATM) variants, when considered in aggregate, are more common in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) compared with other lymphoid and myeloid disorders. These ATM variants have prognostic and functional significance. Patients with germline ATM variants are diagnosed at a younger age and are twice as likely to have CLL with 11q deletion, an adverse marker associated with more rapid disease progression.… (leggi tutto)

Nivolumab/Ipilimumab Combination Should Precede Dual BRAF/MEK Inhibition in Patients with BRAF-Mutated Unresectable Melanoma

Nov 09, 2022 – A prospective, two-arm, two-step, open-label, randomised phase III DREAMseq study shows that in patients with unresectable stage III or IV melanoma containing a BRAFV600E/K mutation a sequence of treatment starting with nivolumab/ipilimumab followed by dabrafenib/trametinib is associated with greater 2-year overall survival (OS) than the inverse sequence. In all clinical subgroups examined and stratified by age, sex, ECOG performance status, LDH level … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Approves Mirvetuximab Soravtansine-gynx for FRα+ Platinum-resistant Ovarian Cancer

Nov 14, 2022 – The FDA has granted accelerated approval to mirvetuximab soravtansine-gynx (Elahere) for the treatment of adult patients with folate receptor α (Frα)–positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who have received 1 to 3 prior systemic treatment regimens. The regulatory agency also gave the green light to the VENTANA FOLR1 (FOLR-2.1) RxDx Assay for use as a companion diagnostic device to identify … (leggi tutto)

FDA Requests Restriction of Second-line Maintenance Niraparib Indication in Ovarian Cancer

Nov 14, 2022 – At the request of the FDA, GlaxoSmithKline (GSK) plc will restrict the second-line maintenance indication for niraparib (Zejula) to only the population of patients with recurrent ovarian cancer whose tumors harbor deleterious or suspected deleterious germline BRCA mutations. In March 2017, the regulatory agency approved the PARP inhibitor for use as maintenance treatment in adult patients with recurrent epithelial ovarian, fallopian tube … (leggi tutto)

FDA Approves Tremelimumab Plus Durvalumab and Chemo for Metastatic NSCLC

Nov 10, 2022 – The FDA has approved tremelimumab-actl (Imjudo) plus durvalumab (Imfinzi) and platinum-based chemotherapy for adult patients with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) without sensitizing EGFR mutation or ALK aberrations.The regulatory decision was supported by findings from the pivotal phase 3 POSEIDON trial (NCT03164616). To be eligible for enrollment, patients were required to have an ECOG performance status of 0 or 1 … (leggi tutto)

FDA Approves Cemiplimab-rwlc Plus Platinum-based Chemotherapy for Advanced NSCLC

Nov 8, 2022 – The FDA has approved cemiplimab-rwlc (Libtayo) in combination with platinum-based chemotherapy in adult patients with advanced non–small cell lung cancer with no EGFR, ALK, or ROS1 aberrations. The regulatory decision was supported by findings from a phase 3 trial, referred to as Study 16113 (NCT03409614). The randomized, multicenter, double-blind, active-controlled trial enrolled a total …. (leggi tutto)

Dall’ASCO

High Rates of Clinically Actionable Variants Found in a Large Diverse Cohort of Patients With Colorectal Cancer Undergoing Genetic Testing

Nov 12, 2022 – A retrospective analysis of patients with reported colorectal cancer who underwent multigene panel testing found that clinically actionable variants occurred at high frequencies. The analysis included germline multigene panel testing results from 34,244 patients with a history of colorectal cancer. Approximately 12% of the patients had clinically actionable variants, and the rate was 7.9% or higher across all age groups, race/ethnicities, and multigene panel sizes … (leggi tutto)

DNA Damage Repair Pathway in Colorectal Cancer as a Novel Therapeutic Strategy: Ready to Go?

Nov 10, 2022 – Alterations within the DNA damage repair pathway are a hallmark of cancer as well as a predictive biomarker for response to poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, which dramatically improved the treatment algorithm of different tumor types (eg, ovarian, breast, prostate, and pancreatic cancer). The relevance of DNA damage repair alterations in patients with colorectal cancer is yet to be clarified in terms of both predictive and prognostic biomarkers … (leggi tutto)

Current Treatments and Controversies in Neuroendocrine Neoplasia

Nov 10, 2022 – Although advances in understanding the mutational and transcriptomic landscape of neuroendocrine tumors (NETs) have been made, a dearth of targetable biomarkers and unclear therapeutic pathways remain. Historically, somatostatin analogs, radioligand therapy, immunosuppressants, tyrosine kinase inhibitors, and chemotherapy have been prescribed to patients with NETs, with varying results; emerging therapeutic options include immunotherapies and chimeric antigen receptor. … (leggi tutto)

Study Indicates Nongenomic Mechanisms Contribute to Resistance to Anti-EGFR Plus Chemotherapy in First-Line Treatment of Advanced CRC

Nov 10, 2022 – In a retrospective analysis of paired plasma samples from patients with RAS/BRAF/EGFR wild-type colorectal cancer (CRC), the mechanisms of resistance after first-line anti-EGFR plus chemotherapy differ from those that arise after third-line anti-EGFR monotherapy in that acquired genomic alterations were more common after single-agent anti-EGFR and that nongenomic mechanisms of resistance were more common after anti-EGFR plus cytotoxic chemotherapy … (leggi tutto)

The Frequency of Drug-Induced Pneumonitis During Breast Cancer Treatment Is Increasing. Here’s How to Diagnose and Manage It

Nov 9, 2022 – Careful monitoring, prompt diagnosis, and appropriate treatment of breast cancer drug–induced pneumonitis is critical. Most pulmonary treatment-related adverse events are low-grade and can be safely mitigated through supportive care and the use of corticosteroids in select patients. Pneumonitis is a known complication of several therapeutics used in the treatment of breast cancer. Whether induced by chemotherapy, inhibitors of … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

11 novembre 2022 – Nuove raccomandazioni per i medicinali a base di terlipressina nel trattamento della sindrome epatorenale
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11 novembre 2022 – L’EMA conferma le misure per ridurre al minimo il rischio di gravi effetti collaterali con gli inibitori della Janus chinasi per i disturbi infiammatori cronici
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11 novembre 2022 – Nota Informativa Importante su vaccini bivalenti Spikevax
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10 novembre 2022 – Nota Informativa Importante su medicinali contenenti clormadinone acetato o nomegestrolo acetato
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8 novembre 2022 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro MINJUVI (R/R DLBCL)
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