Oggi in Oncologia

Clinical Outcomes and Risk Stratification of Early-Stage Melanoma Micrometastases From an International Multicenter Study: Implications for the Management of American Joint Committee on Cancer IIIA Disease

Indications for offering adjuvant systemic therapy for patients with early-stage melanomas with low disease burden sentinel node (SN) micrometastases, namely, American Joint Committee on Cancer (AJCC; eighth edition) stage IIIA disease, are presently controversial. The current study sought to identify high-risk SN-positive AJCC stage IIIA patients who are more likely to derive benefit from adjuvant systemic therapy … (leggi tutto)

Il trattamento del melanoma operato ad alto rischio di recidiva è stato rivoluzionato dall’entrata in pratica clinica sia degli anti-PD-1 (indipendentemente dalla mutazione di BRAF) che dei BRAF e MEK inibitori (per i BRAF mutati). Questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia nei pazienti con melanoma stadio III (ossia con almeno il coinvolgimento del linfonodo sentinella) operato (CheckMate 238: Weber J et al. N Engl J Med 2017; KEYNOTE-054: Eggermont AMM et al. N Engl J Med 2018; COMBI-AD: Long GV et al. N Engl J Med 2017).
Tuttavia, lo stadio III nel melanoma è estremamente eterogeneo in termini di prognosi, spaziando da una sopravvivenza melanoma-specifica a 5 anni del 32% nello stadio IIID, al 93% nello stadio IIIA (Gershenwald J.E., et. al. 2017). Per questo motivo, i pazienti in stadio IIIA con coinvolgimento metastatico del linfonodo sentinella < 1 mm erano stati esclusi da tutti i precedenti trial. Pertanto, nonostante la gestione terapeutica dei pazienti con melanoma IIIB-IIID sia ormai ben standardizzata, resta ancora da comprendere il reale beneficio della terapia adiuvante nei pazienti con melanoma in stadio IIIA.
Quest’ampia analisi è stata condotta su 3607 pazienti con melanoma cutaneo pT1b e pT2a (AJCC 8th Ed.) sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella dei quali 408 con melanoma in stadio IIIA, provenienti da 9 centri fra Australia, Europa e Nord America.
La prima analisi che è stata condotta ha confrontato la sopravvivenza melanoma-specifica e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza fra i pazienti con linfonodo sentinella negativo (N0), i pazienti con 1 linfonodo sentinella positivo (N1a) e i pazienti con 2-3 linfonodi sentinella positivi (N2a), non dimostrando differenze significative fra i pazienti con malattia N1a e N2a, pur avendo questi una prognosi peggiore rispetto ai pazienti N0.
La seconda analisi ha confrontato sempre in termini di sopravvivenza melanoma-specifica e sopravvivenza libera da progressione i pazienti con presenza di cellule tumorali nel linfonodo sentinella per un’estensione di ≥ 0.3 mm e < 0.3 mm. I pazienti con presenza di cellule tumorali nel linfonodo sentinella ≥ 0.3 mm avevano una sopravvivenza libera da metastasi a distanza a 5 anni del 72.4%, rispetto al 92.1% nei pazienti con presenza di cellule tumorali < 0.3 mm (HR 1.27; 95%CI 1.14 – 1.41; P < .0001). Quest’ultimo sottogruppo di pazienti ha dimostrato di fatto una prognosi sovrapponibile rispetto ai pazienti in stadio IB.
Questi risultati rispondono a un quesito clinico sempre più acceso negli ultimi anni.
I trattamenti adiuvanti nel melanoma, infatti, sono attualmente rimborsabili in Italia per tutti i pazienti in stadio III, lasciando al giudizio del clinico la stratificazione del rischio e la decisione su quali siano i pazienti a cui proporre la terapia adiuvante, soprattutto nello stadio IIIA.
I dati di questo studio suggeriscono che i pazienti in stadio AJCC IIIA, con micrometastasi nel linfonodo sentinella di dimensione massima ≥ 0,3 mm dovrebbero essere presi in considerazione per una terapia sistemica adiuvante o per l’arruolamento in uno studio clinico, mentre i pazienti con micrometastasi di dimensione massima < 0,3 mm possono essere gestiti in modo simile ai pazienti con linfonodo sentinella negativo in stadio AJCC IB.

First-line avelumab for patients with PD-L1-positive metastatic or locally advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin

Cisplatin-based chemotherapy is the most recommended treatment for metastatic urothelial cancer (mUC). However, about 50% of patients are considered to be cisplatin ineligible. Anti-programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1 (PD-L1) therapies have, nevertheless, increased the options available to clinicians and are especially valuable for treating these patients. This study therefore tested the activity and safety of avelumab as first-line therapy for mUC ... (leggi tutto)

La chemioterapia a base di cisplatino è l’opzione terapeutica maggiormente raccomandata nelle neoplasie uroteliali metastatiche (mUC). Tuttavia, circa il 50% dei pazienti affetti da questa patologia è considerato non eleggibile al trattamento con cisplatino per ridotta funzionalità renale, per scarso Performance Status (secondo scala ECOG), oppure per controindicazioni specifiche come insufficienza cardiaca o deficit uditivo. Inoltre, molti pazienti in questo setting sono in età avanzata o hanno comorbidità importanti che controindicano l’utilizzo del cisplatino. Tuttavia, i regimi alternativi, come la combinazione di carboplatino e gemcitabina, sono meno efficaci in termini di tassi di risposta, a fronte di tossicità ematologiche sovrapponibili. Negli ultimi anni, gli anticorpi anti-PD1/anti-PD-L1 sono entrati nel trattamento del mUC. L’anticorpo anti-PD-L1 avelumab, per esempio, è utilizzato nella terapia di mantenimento dei pazienti con stabilità o risposta di malattia dopo chemioterapia a base di platino, con buoni risultati in sopravvivenza libera da progressione (PFS) e in sopravvivenza globale (OS).
Lo studio ARIES è stato condotto per valutare l’attività e la sicurezza di avelumab in prima linea in pazienti con neoplasia uroteliale localmente avanzata o metastatica, non eleggibili a chemioterapia con cisplatino e con espressione di PD-L1 sul tessuto tumorale (TPS score 5%). I pazienti hanno ricevuto il trattamento con avelumab 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o decisione del medico o del paziente. L’endpoint primario era l’OS a 1 anno, mentre gli endpoint secondari erano l’OS mediana, la mPFS, il tasso di risposta globale, la durata della risposta, la sicurezza e la tollerabilità.
Nello studio sono stati inclusi 71 pazienti; l’età mediana era di 75 anni (range 38-88 anni), con il 93% dei pazienti di età  65 anni e il 27% 80 anni; nel 77.5% dei casi il performance status ECOG era 1 o 2. Il tumore della vescica era il tumore primario nel 73.2% dei casi; il 43.7% e il 25.3% dei pazienti presentavano rispettivamente metastasi polmonari ed epatiche. Le ragioni principali di ineleggibilità al cisplatino erano una ridotta clearance (<60 ml/min) (70.4% dei casi) e un ECOG performance status pari a 2 (31%).
Con un tempo di follow-up mediano di 10.0 mesi, l’OS mediana è stata di 10.0 mesi (95% CI 5.5-14.5 mesi) e la probabilità di essere vivi a 1 anno pari al 43%. La PFS mediana è stata di 2.0 mesi (95% CI 1.7-2.3 mesi). L’8.5% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa (CR), mentre il 15.5% ha avuto una risposta parziale (PR).
Eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 49.3% dei pazienti, con eventi di grado 3 o 4 nel 8.5% dei casi. L’evento avverso di grado elevato più frequente è stata la reazione infusionale di grado 3. L’interruzione del trattamento a causa degli eventi avversi è stata necessaria in 7 casi (9.9%) e in 3 casi (4.2%) il trattamento è stato sospeso definitivamente a causa della tossicità.
Lo studio non ha raggiunto la percentuale di OS a 1 anno prevista. Ciononostante, l’ORR e i risultati di sopravvivenza supportano l’attività di avelumab nel trattamento delle neoplasie uroteliali, andando ad affiancare numerosi studi che hanno dimostrato l’efficacia dell’immunoterapia nel trattamento del mUC nei pazienti platino-ineleggibili (IMvigor210, KEYNOTE-052) e non solo.
Lo studio ARIES ha evidenziato il ruolo essenziale della selezione clinica dei pazienti eleggibili all’immunoterapia per una loro migliore gestione; infatti, condizioni cliniche precarie, la presenza di metastasi epatiche e tumori primitivi non vescicali sono risultati correlati a una peggior prognosi. Inoltre, è necessario definire fattori predittivi molecolari per selezionare al meglio i trattamenti.
Questo studio presenta alcune limitazioni; in primo luogo, la mancanza di randomizzazione e di un gruppo di controllo non consentono di ottenere dati di confronto tra avelumab in monoterapia rispetto a chemioterapia a base di carboplatino seguita dal mantenimento con avelumab, che rimane ad oggi lo standard di cura per i pazienti cisplatino-ineleggibili.

Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high risk, early breast cancer

The randomized, double-blind OlympiA trial compared 1 year of the oral poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor, olaparib, to matching placebo as adjuvant therapy for patients with pathogenic or likely pathogenic variants in germline BRCA1 or BRCA2 (gBRCA1/2pv) and high-risk, human epidermal growth factor receptor 2-negative, early breast cancer (EBC) ... (leggi tutto)

Varianti patogenetiche (o verosimilmente tali) germinali dei geni BRCA1 o BRCA2 sono presenti in circa il 5% delle pazienti affette da carcinoma mammario. Tale mutazione è più frequentemente riscontrata in pazienti con importante storia familiare di tumore mammario o ovarico, pazienti giovani o con tumore mammario bilaterale. Le pazienti con varianti patogenetiche del gene BRCA1 sviluppano più frequentemente tumori mammari triplo negativi, mentre le pazienti con varianti patogenetiche del gene BRCA2 tendono a sviluppare per lo più tumori che esprimono i recettori ormonali. Gli inibitori di PARP uccidono selettivamente le cellule che hanno un difetto nel sistema di ricombinazione omologa. Tra questi annoveriamo olaparib, già disponibile nel setting metastatico sulla base dei risultati dello studio OlympiAD e poi successivamente studiato nel setting adiuvante nel trial OlympiA.
OlympiA è uno studio di fase III in doppio cieco che ha arruolato pazienti BRCA-mutate con tumore mammario HER2-negativo ad alto rischio di recidiva. Le pazienti eleggibili dovevano aver effettuato almeno 6 cicli di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente taxani e/o antracicline, e completato chirurgia e radioterapia se indicata. Le pazienti che avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante non potevano riceverla nel setting adiuvante. Inizialmente sono state arruolate soltanto pazienti affette da tumore mammario triplo negativo con residuo di neoplasia dopo chemioterapia neoadiuvante oppure sottoposte a chemioterapia adiuvante per malattia linfonodi positivi o una neoplasia almeno T2 all’intervento. A seguito di un emendamento del 2015 sono state incluse anche pazienti con tumore ormonoresponsivo che avessero malattia residua dopo neoadiuvante con score CPS+EG≥3 o almeno 4 linfonodi positivi alla chirurgia se sottoposte a trattamento adiuvante.
Sulla base di tali criteri, 1836 pazienti sono state randomizzate con rapporto 1:1 a ricevere nel setting adiuvante olaparib 300 mg 2 volte al giorno o placebo per un anno. Sono stati considerati come fattori di stratificazione: stato dei recettori ormonali, chemioterapia neoadiuvante/adiuvante, utilizzo o meno del platino.
Dopo i primi risultati apparsi sul New England Journal of Medicine nel 2021 (Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405. doi: 10.1056/NEJMoa2105215), recentemente sono stati pubblicati su Annals of Oncology i risultati della seconda analisi di sopravvivenza, condotta a un follow-up mediano di 3.5 anni. È stato dimostrato un incremento significativo in termini di sopravvivenza globale nel braccio trattato con olaparib rispetto al braccio trattato con placebo (HR, 0.68; 98.5% CI 0.47 to 0.97; P=0.009). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è risultato pari al 89.8% nel braccio olaparib e all’86.4% nel braccio placebo (Δ 3.4%, 95% CI -0.1% to 6.8%). La percentuale di pazienti libere da malattia invasiva nel braccio trattato con olaparib era pari all’82.7% rispetto al 75.4% del braccio placebo (Δ 7.3%, 95% CI 3.0% to 11.5%). Anche i dati in termini di sopravvivenza libera da malattia a distanza a 4 anni favoriscono il braccio sperimentale (86.5% vs. 79.1%, Δ 7.4%, 95% CI 3.6% to 11.3%). Per quanto riguarda la sicurezza, non sono stati segnalati nuovi eventi avversi e non sono stati riportati nuovi casi di leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche (alla prima analisi erano stati riportati due casi nel braccio sperimentale e 3 nel braccio standrad). Gli eventi avversi che hanno maggiormente determinato il termine del trattamento con olaparib sono stati anemia, neutropenia, leucopenia, fatigue e linfopenia.
È necessario, tuttavia, sottolineare che questo studio non ha incluso pazienti sottoposte a trattamento con pembrolizumab, attualmente approvato nelle pazienti con tumore triplo negativo nel setting neoadiuvante (e successivamente adiuvante) sulla scorta dello studio KEYNOTE-522. Non era consentito, inoltre, l’utilizzo della capecitabina nel setting post-neoadiuvante, attualmente terapia standard per le pazienti con tumore triplo negativo che non ottengono la risposta patologica completa dopo chemioterapia neoadiuvante. Infine, nelle pazienti con malattia recettori ormonali-positivi, abemaciclib in aggiunta alla terapia anti-ormonale non era stato utilizzato.
In conclusione, la seconda analisi di sopravvivenza del trial OlympiA conferma l’importante ruolo di olaparib nel trattamento adiuvante delle pazienti ad alto rischio con varianti patogenetiche ai geni BRCA.

In Europa

New Quality Innovation Expert Group (QIG) supports medicine innovation

Nov 21, 2022 – EMA has established a Quality Innovation Expert Group (QIG) to support innovative approaches for the development, manufacture, and quality control of medicines for the benefit of patients in the European Union (EU). These include, but are not limited to, new technologies, digitalisation, novel materials and novel devices, in line with the priorities highlighted in EMA’s Regulatory Science Strategy to 2025 … (leggi tutto)

ctDNA-Guided Treatment Influence on Survival in Advanced NSCLC

Nov 21, 2022 – In a prospective international cohort of 1,127 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and circulating tumour DNA (ctDNA)-guided treatment, ctDNA detection was associated with shorter survival, independently of clinicopathologic features and metabolic tumour volume. All patients enroled consented to tissue next-generation sequencing (NGS) with MSK-IMPACT and from June 2019 … (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Durvalumab

Nov 18, 2022 – On 10 November 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product durvalumab (Imfinzi). The marketing authorisation holder for this medicinal product is AstraZeneca AB. The CHMP adopted a new indication to include first-line treatment of biliary tract cancer. … (leggi tutto)

Geriatric Assessment Intervention Reduces Patient-Reported Symptomatic Toxicities in Older Patients with Advanced Cancer

Nov 17, 2022 – Analysis of the Geriatric Assessment for Patients 70 Years and Older (GAP70+) study addresses important gaps in understanding the symptom experience of older patients with advanced cancer receiving systemic treatment. It is the first nationwide cluster-randomised study to demonstrate that a geriatric assessment intervention can decrease patient-reported symptomatic toxicities .… (leggi tutto)

Duration of Bevacizumab Maintenance of 15 Months Remains the Standard in Front-Line Treatment for Newly Diagnosed Stage IIB-IV Epithelial Ovarian Cancer

Nov 16, 2022 – The aim of the AGO-OVAR 17 Bevacizumab Ovarian Optimal Standard Treatment (BOOST) study was to evaluate the optimal treatment duration of front-line bevacizumab-containing therapy for patients with newly diagnosed stage IIB-IV epithelial ovarian, Fallopian tube, or peritoneal cancer, specifically to determine whether extending bevacizumab treatment duration from 15 months to 30 months improves efficacy … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Seeks to Restrict Rucaparib to Second-line Maintenance Therapy in Recurrent Ovarian Cancer

Nov 18, 2022 – The FDA has asked Clovis Oncology to limit use of rucaparib (Rubraca) to second-line maintenance therapy for patients with recurrent ovarian cancer harboring BRCA mutations.The company is considering the FDA’s request. If the 2 sides cannot reach an agreement on the revised indication, the FDA said would convene an Oncologic Drugs Committee meeting to review the matter … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to Vebreltinib for NSCLC With MET Aberrations

Nov 17, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation (ODD) to vebreltinib (APL-101) for the treatment of patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET genomic tumor aberrations. Vebreltinib is a novel small molecule kinase inhibitor targeting c-MET, and it is a type 1b class highly selective c-MET inhibitor. The ongoing global phase 2 SPARTA trial (NCT03175224) is evaluating vebreltinib in patients with NSCLC and other solid tumors with MET genomic dysregulation. … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to AVS100 for Stage IIB-IV Melanoma

Nov 17, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation (ODD) to the highly specific HDAC6 inhibitor AVS100 for the treatment of patients with stage IIB to IV melanoma, according to an announcement from Avstera Therapeutics. “The FDA’s grant of this ODD for AVS100 highlights the significant unmet need there remains for this patient population and the impact our therapy can have in potentially improving clinical outcomes … (leggi tutto)

FDA Approves First IHC Companion Diagnostic for Mirvetuximab Soravtansine in Ovarian Cancer

Nov 15, 2022 – The FDA has approved the VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx assay, the first immunohistochemistry (IHC) companion diagnostic test to help identify patients with epithelial ovarian cancer who are eligible for treatment with mirvetuximab soravtansine-gynx (Elahere). On November 14, 2022, the FDA granted accelerated approval to mirvetuximab soravtansine for the treatment of adult patients with folate receptor α (Frα)–positive … (leggi tutto)

Dall’ASCO

Effect of Baseline Immunosuppression on COVID-19 Severity and Risk of Cytokine Storm in Patients Receiving Immunotherapy for Cancer

Nov 21, 2022 – In a registry-based retrospective cohort study reported in JAMA Oncology, Ziad Bakouny, MD, and colleagues in the COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19 registry) found that patients receiving cancer immunotherapy who had baseline immunosuppression, but not those without baseline immunosuppression, had an increased risk of greater COVID-19 infection severity and COVID-19–related cytokine storm. A similar relationship was observed among patients receiving systemic … (leggi tutto)

Adjuvant Therapy in Colorectal Cancer and the Role of Minimal Residual Disease

Nov 17, 2022 – Using clinicopathology characteristics to select patients with early-stage colorectal cancer who will benefit from adjuvant chemotherapy is associated with detecting high rates of disease recurrence. Circulating tumor DNA has been demonstrated to detect postsurgical minimal residual disease, stratify high-risk from low-risk patients, and predict recurrence. Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer and is the second most common cause of cancer-related deaths globally … (leggi tutto)

Keeping Survivorship Care Clinics From Falling Prey to the Ease of Medical Management

Nov 17, 2022 – Substantial gaps remain in many survivorship care delivery models, specifically when patients leave the cancer center after active treatment.Calls for interdisciplinary, personalized survivorship care models have a strong theoretical basis, and their implementation into practice should include a broad spectrum of services to meet survivor follow-up needs. Care delivery models for chronic condition management … (leggi tutto)

Cancer Care Must Address Mental Health, and Psychedelic-Assisted Therapy May Help

Nov 16, 2022 – Many patients and their caregivers live with emotional distress following a cancer diagnosis with limited access to meaningful psychosocial interventions.
Psychedelic-assisted therapy is a potentially promising avenue to address the gap in care for patients with cancer experiencing mental illness; psychedelic-assisted therapy is defined as using psychedelic drugs alongside talk therapy in a safe setting to treat mental health issues such as depression, anxiety, or posttraumatic … (leggi tutto)

Pioneering Surgeon Dr. Todd Bauer Reflects on Career Lessons Learned at the First ASCO GI Cancers Symposium

Nov 16, 2022 – Todd Bauer, MD, says seeing multidisciplinary collaboration in action at the first ASCO Gastrointestinal (GI) Cancers Symposium underscored how important collaboration is to making progress in cancer care and inspired his own research. “A vital part of attending the meeting was experiencing the atmosphere … and realizing how valuable multidisciplinary collaboration is, not just in clinical care, but in research,” … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

21 novembre 2022 – Modalità operative per le aziende titolari delle AIC di medicinali ad uso umano a base di tramadolo
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18 novembre 2022 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro GAVRETO (NSCLC)
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17 novembre 2022 – Le iniziative AIFA per la Settimana mondiale dedicata all’uso consapevole degli antibiotici
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17 novembre 2022 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro TUKYSA
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15 novembre 2022 – Chiarimenti sull’uso appropriato dei farmaci respiratori con somministrazione tramite erogatore
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