Oggi in Oncologia

Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination with Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study

The open-label, phase III POSEIDON study evaluated tremelimumab plus durvalumab and chemotherapy (T + D + CT) and durvalumab plus chemotherapy (D + CT) versus chemotherapy alone (CT) in first-line metastatic non-small-cell lung cancer (mNSCLC). Patients (n = 1,013) with EGFR/ALK wild-type mNSCLC were randomly assigned (1:1:1) to tremelimumab 75 mg plus durvalumab 1,500 mg and platinum-based chemotherapy for up to four 21-day cycles … (leggi tutto)

Gli inibitori dei check-points immunitari, in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia standard, rappresentano un’opzione terapeutica ormai consolidata nel trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Tuttavia, i pazienti con PD-L1 ipoespresso o negativo tendono a mostrare una resistenza primaria agli agenti anti-PD-(L)1. Dati real-world suggeriscono, inoltre, che i risultati osservati con l’immunoterapia su questi pazienti nel setting dei trials clinici non si associano a corrispettivi outcome in pratica clinica altrettanto favorevoli. Ciò si traduce nella necessità di individuare nuove strategie terapeutiche di combinazione per questi pazienti.
Lo studio multicentrico di fase III, randomizzato e open-label POSEIDON ha valutato l’efficacia di un trattamento a base di tremelimumab, un anti-CTLA-4, più durvalumab, un anti-PD-L1, più chemioterapia (T+D+CT) e durvalumab più chemioterapia (D+CT) rispetto alla chemioterapia (CT) da sola in prima linea nel NSCLC metastatico. I pazienti arruolati (n=1013) sono stati stratificati a seconda del livello di PD-L1 (≥50% vs < 50%), dello stadio (IVA vs IVB) e dell’istologia (squamoso vs non-squamoso) a ricevere con una randomizzazione 1:1:1 tremelimumab 75 mg più durvalumab 1500 mg più chemioterapia fino a 4 cicli (q21), seguiti da durvalumab (q28) fino a progressione di malattia (PD) con una dose addizionale di tremelimumab somministrata al ciclo 6; o durvalumab 1500 mg più chemioterapia fino a 4 cicli, seguiti da durvalumab (q28) fino a PD; o chemioterapia (a seconda dell’istologia) fino a 6 cicli. A progressione, in caso di beneficio clinico, lo studio prevedeva la possibilità di proseguire durvalumab in monoterapia o in combinazione al tremelimumab fino a ulteriori 4 cicli “beyond progression”.
Endpoint primari dello studio: la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nel braccio D+CT vs CT, valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco secondo i criteri RECIST v1.1. La PFS è risultata significativamente migliore nel braccio con durvalumab (HR, 0.74; P= .0009; mediana, 5.5 v 4.8 mesi), un risultato numericamente a favore dell’OS è stato evidenziato nel braccio sperimentale ma in assenza di significatività statistica (HR, 0.86; P= .0758; mediana, 13.3 v 11.7 mesi; OS a 24 mesi, 29.6% v 22.1%). T+D+CT ha dimostrato di migliorare significativamente la PFS (HR, 0.72; P= .0003; mediana, 6.2 v 4.8 mesi) e l’OS (HR, 0.77; P=.0030; mediana, 14.0 v 11.7 mesi; OS a 24 mesi, 32.9% v 22.1%) vs CT. In particolare, il beneficio in sopravvivenza dato dall’aggiunta del tremelimumab è stato più pronunciato nei pazienti con PD-L1<1% e nell’istologia non squamosa. Tra gli endpoint secondari, l’ORR confermata ad un’analisi post hoc è risultata pari al 38.8%, 41.5% e 24.4% con T+D+CT, D+CT e CT in monoterapia rispettivamente. Tra i pazienti con risposta obiettiva confermata, la durata della risposta (DoR) mediana è stata di 9.5 mesi con T+D+CT, 7 mesi con D+CT, 5.1 mesi con CT. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) di grado 3/4 sono risultati numericamente maggiori nel braccio con tremelimumab (51.8%) rispetto al braccio con solo durvalumab di combinazione (44.6%) vs la sola CT (44.4%), più comunemente anemia e neutropenia. Il tasso di discontinuazione del trattamento legato ai TRAEs è risultato simile nei bracci sperimentali (15.5% per T + D + CT e 14.1% per D + CT), inferiore in quello di controllo (9.9%). Gli eventi avversi immuno-relati si sono verificati nel 33.6%, 19.2% e 5.1% dei pazienti trattati con T+D+CT, D+CT e CT rispettivamente.
In conclusione, D+CT ha dimostrato di migliorare significativamente la PFS mentre l’aggiunta di un limited course con anti-CTLA-4 ha migliorato significativamente sia PFS che OS vs CT, estendendo il beneficio clinico nei pazienti con tumori PD-L1 negativi pur in assenza di un incremento clinicamente significativo in termini di tolleranza.
Tuttavia, nello studio i due bracci sperimentali non sono stati formalmente confrontati mentre il braccio di controllo, rappresentato dalla sola CT, non è più attualmente considerato lo standard in prima linea. Inoltre, una riflessione deve concentrarsi sull’outcome particolarmente sfavorevole, osservato in questo studio, dell’istologia squamosa. Una possibile spiegazione, in accordo con quanto osservato nel Checkmate-9LA e nell’IMpower010, può essere ricondotta al fatto che la maggioranza dei pazienti ha ricevuto gemcitabina-platino vs (nab)-paclitaxel-platino quale doppietta chemioterapica di scelta, ma ulteriori sforzi sono necessari per chiarire quali regimi chemioterapici siano più efficaci nel supportare la risposta immunitaria in combinazione con gli inibitori dei checkpoints immunitari.

Eliminating breast surgery for invasive breast cancer in exceptional responders to neoadjuvant systemic therapy: a multicentre, single-arm, phase 2 trial

Neoadjuvant systemic therapy (NST) for triple-negative breast cancer and HER2-positive breast cancer yields a pathological complete response in approximately 60% of patients. A pathological complete response to NST predicts an excellent prognosis and can be accurately determined by percutaneous image-guided vacuum-assisted core biopsy (VACB). We evaluated radiotherapy alone, without breast surgery, in patients with early-stage triple-negative breast cancer or HER2-positive ... (leggi tutto)

La chemioterapia neoadiuvante (NST) per neoplasie mammarie triplo-negative o HER-2-positive comporta una risposta patologica completa in circa il 60% delle pazienti. Tale risposta patologica completa predice un’ottima prognosi e può essere accuratamente individuata attraverso una vacuum.assisted core biopsy (VACB) su guida ecografica o stereotassica.
Questo studio multicentrico, a singolo braccio, di fase 2, si è posto l’obiettivo di valutare la possibilità di soprassedere alla chirurgia mammaria nelle pazienti andate incontro a risposta patologica completa, valutata con VACB, a seguito di chemioterapia neoadiuvante.
Tra il 6 marzo 2017 e il 9 novembre 2021, in 7 stati degli Stati Uniti, sono state coinvolte 58 pazienti di età superiore o uguale a 40 anni, con carcinoma mammario basal-like o HER-2 positivo unifocale, cT1-2, cN0-1, M0, con neoplasia residua dopo chemioterapia neoadiuvante di diametro < 2 cm all’imaging. Sono state escluse pazienti in stato gravidico, o che già partecipavano a trial clinici i quali prevedevano chirurgia mammaria o linfonodale, donne con pregressa diagnosi di carcinoma mammario infiltrante o neoplasia duttale in situ nella mammella ipsilaterale. Inoltre, non sono state incluse pazienti con localizzazione cutanea o a distanza di malattia, o con evidenza clinica di progressione di malattia in più del 20% della mammella o nuova evidenza di metastasi linfonodali in corso di chemioterapia neoadiuvante, nonché con neoplasia residua a seguito di NST di diametro superiore a 2 cm.
Di queste 58 pazienti, 4 (7%) non hanno soddisfatto i criteri di inclusione e altre 4 (7%) hanno preferito ritirare il consenso precedentemente fornito. In definitiva, 50 pazienti sono state arruolate e sono state sottoposte a VACB a seguito del trattamento neoadiuvante. In assenza di riscontro di neoplasia invasiva o in situ, la chirurgia mammaria veniva omessa e le pazienti venivano sottoposte unicamente a radioterapia (40 Gy in 15 frazioni o 50 Gy in 25 frazioni) e boost (14 Gy in 7 frazioni).
L’età media delle pazienti era di 62 anni (IQR 55-77); di queste, 21 (42%) erano affette da neoplasia mammaria triplo-negativa e 29 (58%) presentavano un carcinoma HER-2 positivo.
Dalla biopsia è emersa una risposta patologica completa in 31 pazienti (62% [95% CI 47 ⋅ 2-75 ⋅ 4] e, ad un follow-up mediano di 26⋅4 mesi (IQR 15⋅2-39⋅6) non vi sono stati casi di recidiva di malattia in tali pazienti. Inoltre, non si sono verificati severi eventi avversi correlati alla biopsia né decessi riconducibili al trattamento.
Ad un’analisi a 2 anni, non sono emerse recidive locali né localizzazioni di malattia a distanza nelle donne non sottoposte a chirurgia.
Il tentativo di omettere l’approccio chirurgico in pazienti con carcinoma mammario invasivo con risposta patologica completa non è, in realtà, nuovo: molti degli studi innovativi in questo ambito furono realizzati in pazienti con neoplasia mammaria localmente avanzata, provando a soprassedere alla chirurgia radicale dopo NST nelle donne candidabili a radioterapia. Studi successivi sono stati ostacolati dall’impiego di tecniche obsolete di imaging mammario o mancato utilizzo di biopsia imaging-guidata per identificare le pazienti con maggiore probabilità di avere una risposta patologica completa.
L’analisi preliminare dei risultati a breve termine sembra essere estremamente promettente in quanto nessuna delle pazienti non sottoposte a chirurgia è andata incontro a recidiva di malattia. Tali risultati, sebbene precoci, sono di grande importanza in quanto le recidive da neoplasia mammaria triplo negativa o carcinoma mammario HER-2 positivo con residuo di malattia dopo NST tendenzialmente si verificano entro i primi anni. Dunque, questo primo studio suggerisce la fattibilità di tale approccio.
Il limite di questo studio è rappresentato dalle ridotte dimensioni del campione, nonché dal non essere randomizzato. Pertanto, come già accaduto in passato per lo sviluppo di trials di de-escalation chirurgica, saranno necessari ulteriori studi al fine di validare i risultati ottenuti, prima che l’eliminazione dell’approccio chirurgico nelle pazienti con risposta patologica completa alla NST possa essere considerato uno standard di cura.

Effect of Colonoscopy Screening on Risks of Colorectal Cancer and Related Death

Although colonoscopy is widely used as a screening test to detect colorectal cancer, its effect on the risks of colorectal cancer and related death is unclear. We performed a pragmatic, randomized trial involving presumptively healthy men and women 55 to 64 years of age drawn from population registries in Poland, Norway, Sweden, and the Netherlands between 2009 and 2014. The participants were randomly assigned ... (leggi tutto)

Il tumore del colon-retto è il terzo tipo di neoplasia più comune e la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo. Per tale motivo è particolarmente importante introdurre esami di screening che siano efficaci nell’individuare la presenza di polipi o di malattia in stadio iniziale. Sono disponibili diverse opzioni di screening ma non sono ancora note evidenze affidabili circa la migliore strategia da utilizzare. I più comuni test di screening per il carcinoma del colon-retto sono la ricerca del sangue occulto fecale e le indagini endoscopiche che comprendono la sigmoidoscopia e la colonscopia. In studi randomizzati, il rischio relativo di morte per cancro del colon-retto è risultato inferiore di circa il 15% tra le persone che si erano sottoposte a screening con sangue occulto fecale (SOF) rispetto a coloro che non erano stati sottoposti a nessuno tipo di screening, anche se il SOF ha scarso o nessun effetto sul rischio di cancro del colon-retto, a differenza delle indagini endoscopiche che invece possono prevenire il rischio di cancro del colon-retto attraverso la rimozione delle lesioni precancerose. La colonscopia è considerata più efficace della sigmoidoscopia perché permette di esaminare l’intero intestino crasso. La colonscopia, però, non viene attualmente utilizzata come esame di screening primario nella maggior parte dei Paesi del mondo (fatta eccezione per USA ed alcuni Paesi europei) soprattutto perché mancano evidenze riguardanti il beneficio di questo esame che risulta piuttosto invasivo ed impegnativo per i pazienti rispetto al SOF ed alla sigmoidoscopia.
Il Nordic-European Initiative on Colorectal Cancer (NordICC) è un ampio studio multicentrico randomizzato condotto in Polonia, Norvegia e Svezia con lo scopo di valutare l’effetto della colonscopia sull’incidenza del cancro del colon-retto e la mortalità ad esso associata durante 10 anni di follow-up.
Il trial comprendeva circa 84585 persone tra uomini e donne di età compresa tra 55 e 64 anni, non precedentemente sottoposti a screening e provenienti da uno dei tre Paesi sopra citati. I pazienti erano stati suddivisi in due gruppi in modo casuale (rapporto 1:2): circa 28220 soggetti appartenevano al gruppo di coloro che si sarebbero sottoposti a colonscopia di screening (the invited group) e 56365 soggetti appartenevano al gruppo di coloro che non avrebbero eseguito lo screening (the usual-care group). Durante la colonscopia, tutte le lesioni visualizzate sono state rimosse e tutti i tumori rilevati sono stati sottoposti a biopsia. Gli endpoint primari erano: valutare l’incidenza del tumore del colon-retto ed i casi di decesso per cancro del colon-retto dopo un follow-up mediano di circa 10-15 anni. L’endpoint secondario era la morte per altre cause.
La diagnosi precoce di cancro del colon-retto è stata segnalata in 62 persone sottoposte a colonscopia (0,5% dei soggetti del gruppo di screening). Questi 62 casi includevano 2 casi in Polonia che erano stati classificati come adenomi. In circa 3634 soggetti (30,7% di coloro che si erano sottoposti a screening) sono stati rilevati e rimossi adenomi.
Dei soggetti invitati ad eseguire lo screening, solo il 42% si è sottoposto a colonscopia. L’incidenza di cancro del colon-retto nei 10 anni di follow-up è stata dello 0,98% (259 casi) nell’ “invited group” e del 1,20% (622 casi) nell’“usual-care group” con un risk ratio di 0.82 (intervallo di confidenza 95% CI, 0.70 a 0.93). Tra i partecipanti con riscontro di tumore colonrettale per i quali era disponibile la relativa stadiazione, si è visto che lo 0,38% nell’ invited group e lo 0,44% nell’ usual-care group, ha ricevuto una diagnosi di stadio iniziale (stadio A o B) di cancro del colon-retto, mentre lo 0,40% nell’ invited group e lo 0,50% nell’ usual-care group ha hanno ricevuto una diagnosi di stadio avanzato (stadio C o D).
Il rischio di morte correlata al cancro del colon-retto a 10 anni di follow-up era dello 0,28% (72 decessi) tra i partecipanti nell’ invited group e dello 0,31% (157 decessi) tra quelli in usual-care group (risk ratio ,0.90; 95% CI, da 0.64 a 1.16). Durante il periodo di follow-up di 10 anni, 3036 partecipanti nell’ invited group (11,03%) sono morti per altre cause, rispetto a 6079 (11,04%) nell’usual-care group (risk ratio, 0.99; IC 95%, da 0.96 a 1.04).
In conclusione, in questo studio, i ricercatori hanno confrontato i decessi per tumore del colon-retto tra il gruppo degli invitati e il gruppo dei non-invitati allo screening. Dalle analisi non sono emerse differenze significative nella mortalità tra i due gruppi. Andando, però, a confrontare la mortalità per tumore del colon-retto in quel 42% di persone che si sono realmente sottoposte a colonscopia con quella delle persone che non ha mai fatto l’esame, si denota che la colonscopia ha ridotto del 50% le probabilità di morte per tumore. Un risultato che indica chiaramente l’utilità dell’esame nell’intercettare la malattia sul nascere.
I punti di forza dello studio in questione sono l’originalità, il fatto che sia uno studio randomizzato di dimensioni considerevoli e che i partecipanti non siano stati precedentemente sottoposti ad altri esami di screening, oltre che la minima o nulla contaminazione allo screening del gruppo di controllo. Inoltre, sono stati implementati programmi di training per gli endoscopisti con monitoraggio degli indicatori di qualità durante tutto il processo. Infine, c’è stata una elevata accuratezza nella classificazione delle cause di morte per tutti i partecipanti nei diversi Paesi. I limiti dello studio includono: una partecipazione inferiore al previsto in alcuni Paesi e una mancanza di informazione circa l’adesione alle raccomandazioni relative alla sorveglianza dei polipi intestinali.
Tuttavia, questo trial dovrebbe produrre una stima più realistica dei benefici e dei rischi dei programmi di screening nella vita reale. Attualmente sono stati riportati solo i primi risultati; con un follow-up più lungo sarà possibile comprendere l’importanza o meno della colonscopia come esame di screening per la diagnosi precoce del carcinoma del colon-retto.

In Europa

Adjuvant Pembrolizumab Improves QoL in Patients with High-Risk Resected Melanoma

Nov 29, 2022 – Taken together with the primary clinical results, the secondary analysis of the SWOG S1404 phase III randomised clinical study demonstrated that pembrolizumab provides superior clinical and patient-reported quality-of-life (QoL) outcomes compared to standard of care with adjuvant ipilimumab or high-dose interferon-α2b for high-risk resected melanoma. … (leggi tutto)

Approximately 1 Million of New Maternal Orphans Due to Cancer in 2020

Nov 28, 2022 – The global cancer burden can be evaluated from many different perspectives. To date, the intergenerational consequences of the cancer burden have been afforded scarce attention. The study findings derived from GLOBOCAN estimates and published on 20 November 2022 in the Nature Medicine provide global, regional and national estimates of maternal orphans due to cancer … (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Olaparib

Nov 24, 2022 – On 10 November 2022, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product olaparib (Lynparza). The marketing authorisation holder for this medicinal product is AstraZeneca AB. The CHMP adopted a new indication as follows. … (leggi tutto)

Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Exploratory Cohorts of Patients with HER2-Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

Nov 23, 2022 – In a phase II study, an antibody-drug conjugate, trastuzumab deruxtecan demonstrated clinical activity in patients with locally advanced or metastatic HER2–low gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma after progression on at least two previous fluoropyrimidine and platinum-containing regimens. Safety was consistent with the manageable safety profile of trastuzumab deruxtecan. Drug-related interstitial lung disease/pneumonitis is an important risk that requires .… (leggi tutto)

New Quality Innovation Expert Group (QIG) supports medicine innovation

Nov 21, 2022 – EMA has established a Quality Innovation Expert Group (QIG) to support innovative approaches for the development, manufacture, and quality control of medicines for the benefit of patients in the European Union (EU). These include, but are not limited to, new technologies, digitalisation, novel materials and novel devices, in line with the priorities highlighted in EMA’s Regulatory Science Strategy to 2025. The role of the QIG is to ensure that the European medicines,… (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Issues Complete Response Letter to Poziotinib for Metastatic NSCLC Harboring HER2 Exon 20 Mutations

Nov 28, 2022 – The FDA has issued a complete response letter (CRL) to the new drug application (NDA) seeking the approval of poziotinib for the treatment of patients with previously treated locally advanced or metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) with HER2 exon 20 insertion mutations, according to an announcement from Spectrum Pharmaceuticals … (leggi tutto)

FDA Extends PDUFA Date for BLA of Omidubicel in Blood Cancers Requiring Transplant

Nov 23, 2022 – The FDA has extended the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) goal date to May 1, 2023, for the biologics license application (BLA) seeking the approval of omidubicel for patients with blood cancers in need of allogenic hematopoietic stem cell transplant (HSCT). The FDA issued an information request to Gamida Cell Ltd. and viewed the data in the response as a major amendment to the BLA. The original PDUFA date was January 20, 2023.. … (leggi tutto)

FDA Roundup: November 22, 2022

Nov 22, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA issued an emergency use authorization (EUA) for the Lucira COVID-19 and Flu Test for use in a point-of-care (POC) setting, following collaboration with the National Institutes of Health (NIH) Independent Test Assessment Program (ITAP) … (leggi tutto)

Dall’ASCO

Interim ALPINE Data Point to ORR, PFS Improvements With Zanubrutinib for Relapsed/Refractory CLL/SLL

Nov 21, 2022 – The second-generation Bruton tyrosine kinase inhibitor zanubrutinib had superior overall response rates and improved progression-free survival compared with ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in the phase 3 ALPINE trial. With a median follow-up of 15.3 months, overall response rate was 78.3% with zanubrutinib compared with 62.5% with ibrutinib (P < .001). … (leggi tutto)

Adjuvant Therapy in Colorectal Cancer and the Role of Minimal Residual Disease

Nov 17, 2022 – Using clinicopathology characteristics to select patients with early-stage colorectal cancer who will benefit from adjuvant chemotherapy is associated with detecting high rates of disease recurrence. Circulating tumor DNA has been demonstrated to detect postsurgical minimal residual disease, stratify high-risk from low-risk patients, and predict recurrence. Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer and is the second most common cause of cancer-related deaths globally … (leggi tutto)

Keeping Survivorship Care Clinics From Falling Prey to the Ease of Medical Management

Nov 17, 2022 – Substantial gaps remain in many survivorship care delivery models, specifically when patients leave the cancer center after active treatment.Calls for interdisciplinary, personalized survivorship care models have a strong theoretical basis, and their implementation into practice should include a broad spectrum of services to meet survivor follow-up needs. Care delivery models for chronic condition management … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

25 novembre 2022 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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24 novembre 2022 – Comunicazione AIFA su Barbesaclone
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23 novembre 2022 – Esiti della riunione straordinaria della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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23 novembre 2022 – Attivazione della prescrizione informatizzata dei farmaci in Nota 100 da parte dei Medici di Medicina Generale tramite il sistema TS
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