Oggi in Oncologia

Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open label, randomised, controlled, phase 2 trial

Immune checkpoint inhibitors have not shown clinical benefit to patients with metastatic colorectal cancer who had proficient mismatch repair (pMMR) or microsatellite stable (MSS) tumours in previous studies. Both an active combination chemotherapy (FOLFOXIRI; fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan) and bevacizumab seem able to increase the immunogenicity of pMMR or MSS tumours … (leggi tutto)

Il mondo dell’oncologia colorettale è stato rivoluzionato, almeno per un piccolo sottogruppo di pazienti, dall’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), il cui ruolo in prima linea è ormai assodato in pazienti con carcinomi del colon retto metastatici (mCRC) microsatellite instability-high (MSI-H) /mismatch repair deficient (dMMR). Schemi di chemioterapia a base di fluoropirimidine rappresentano, tuttora, lo standard di prima linea in quella significativa quota (95% circa) di mCRC con stabilità dei microsatelliti (MSS/pMMR), che non traggono ad oggi alcun vantaggio da trattamenti immunoterapici. Vi sono, tuttavia, evidenze crescenti che alcuni chemioterapici siano in grado di incrementare l’immunogenicità di tumori MSS/pMMR attraverso numerosi meccanismi biologici (tra cui attivazione di linfociti CD8+, incremento del rilascio di neo-antigeni tumorali, priming di cellule dendritiche), ristabilendo sensibilità all’immunoterapia.
AtezoTRIBE è uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato, volto a valutare l’efficacia di FOLFOXIRI-bevacizumab con o senza l’anti PD-L1 atezolizumab (fino a 8 cicli ogni 2 settimane, seguiti da una fase di mantenimento con FUFA-beva +/- atezolizumab) in pazienti affetti da mCRC, non pretrattati per malattia metastatica e non selezionati dal punto di vista molecolare. Dal 2018 al 2020, sono stati arruolati nello studio 218 pazienti, randomizzati con un rapporto 1:2 rispettivamente al braccio di controllo (FOLFOXIRI-beva) e al braccio sperimentale (FOLFOXIRI-beva-atezolizumab). Obiettivo primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Ad un follow up mediano di 19.9 mesi (IQR 17.3-23.9), l’82% (n=60/73) dei pazienti nel braccio di controllo e il 68% (n=99/145) di quelli nel braccio sperimentale era andato incontro a progressione di malattia, con una rispettiva PFS mediana di 11.5 mesi (80% CI 10.0-12.6) vs 13.1 mesi (12.5-13.8) [HR 0.69 (80% CI 0.56-0.85); log-rank test p=0.012]. Ad un’analisi di sottogruppo post-hoc, lo status di MMR (p interaction=0.010), il TMB (p interaction=0.0061) e l’Immunoscore IC (p interaction=0.0029) sono risultati gli unici fattori correlati ad un beneficio di PFS dall’aggiunta di atezolizumab. Nello specifico, atezolizumab conferiva un beneficio significativo di PFS nei pazienti con tumori dMMR, con elevato TMB e Immunoscore IC high. Nel sottogruppo dMMR, il 54% (n=7/13) era andato incontro a progressione di malattia (5/5 pazienti nel braccio di controllo, 2/8 in quello sperimentale), con una PFS mediana non raggiunta nel braccio atezolizumab (80% non raggiunta-non raggiunta), contro i 6.6 mesi del braccio di controllo (80% CI 4.5-27.5; HR 0.11 [80% CI 0.04-0.35], log-rank test p=0.0021); solo due pazienti erano in progressione ad atezolizumab, entrambi con tumori Immunoscore IC low. Nel gruppo pMMR, di contro, l’aggiunta di atezolizumab è risultato associato a un vantaggio non significativo di PFS (12.4 vs 11.4 mesi, HR 0.78 [80% CI 0.62-0.97], log-rank test p=0.071). Tuttavia, anche in quest’ultimo sottogruppo, veniva dimostrata una correlazione positiva tra beneficio dall’aggiunta di atezolizumab, valore di TMB (pi nteraction=0.012) e Immunoscore IC (p interaction=0.0058).
Immunoscore IC è un nuovo pannello immunoistochimico disegnato per misurare la densità di cellule PD-L1+, CD8+ e la loro prossimità spaziale, distinguendo due gruppi (IC high, a minor rischio, e IC low, a maggior rischio di progressione). AtezoTRIBE è il primo studio ad evidenziare il promettente ruolo di Immunoscore IC quale biomarcatore potenzialmente “immunopredittivo”, in quanto è emersa una differenza significativa in termini di PFS tra i due bracci limitata al sottogruppo di pazienti con tumori Immunoscore IC high. Sulla scorta di questi risultati, la valutazione di Immunoscore IC potrebbe rappresentare un marker significativo nella selezione di pazienti con mCRC pMMR/MSS che possano beneficiare di un trattamento chemioimmunoterapico di prima linea.

PD-1 Blockade in Solid Tumors with Defects in Polymerase Epsilon

Missense mutations in the polymerase epsilon (POLE) gene have been reported to generate proofreading defects resulting in an ultramutated genome and to sensitize tumors to checkpoint blockade immunotherapy. However, many POLE-mutated tumors do not respond to such treatment. To better understand the link between POLE mutation variants and response to immunotherapy, we prospectively assessed the efficacy of nivolumab in a multicenter clinical trial in patients bearing advanced ... (leggi tutto)

Gli inibitori di checkpoint immunitari (ICI) hanno rivoluzionato il panorama terapeutico di diversi tipi di tumore caratterizzati da particolari alterazioni molecolari, ad es. lo status di instabilità di microsatelliti (MSI/dMMR). Questo ha portato all’approvazione “agnostica” da parte di FDA e EMA dell’utilizzo di pembrolizumab (anti-PD-1) nei pazienti pretrattati e con tumori con instabilità di microsatelliti. Ma l’immunoterapia con ICI potrebbe presto trovare una nuova indicazione agnostica nei tumori con difetti nella polimerasi epsilon (POLE), codificante per un enzima coinvolto nella replicazione e riparazione del DNA. Tale difetto è riscontrato in circa l’1% dei carcinomi del colon-retto (CCR) e carcinomi endometriali, in assenza di instabilità microsatellitare.
La maggioranza delle mutazioni di POLE compromettono il sistema di riparazione del DNA, portando ad un accumulo di mutazioni mis- e non-senso e, conseguentemente, un alto tumor mutational burden (TMB), in quel che viene definito come genoma “ultramutato”.
Il trial “Acsè Nivolumab” è un basket trial di fase II multicentrico, volto a valutare l’efficacia di nivolumab (240 mg ev ogni 14 giorni) in pazienti affetti da tumori in stadio avanzato con mutazioni missenso di POLE e stabilità di microsatelliti. Dei 61 pazienti POLE-mutati screenati e valutati da un molecular tumor board costituito ad hoc per stimare la reale patogenicità delle mutazioni, 21 ne sono stati arruolati nella coorte 6 di “Acsè Nivolumab” (dopo aver escluso pazienti con istotipi in cui l’immunoterapia è già approvata, come melanoma o tumore al polmone). Di questi, 20 pazienti hanno ricevuto almeno una somministrazione di nivolumab e sono stati valutati per l’analisi di attività. L’endpoint primario era l’overall objective response rate (ORR) dopo 12 settimane.
Tra i 21 pazienti arruolati, il tumore maggiormente rappresentato era il colorettale (n=9), seguito da quello endometriale (n=6), gastrico (n=2), pancreatico (n=2), glioblastoma (n=1), biliare (n=1).
L’età media era 57 anni, la maggior parte dei pazienti era PS ECOG 1 (75%) ed aveva precedentemente ricevuto una media di 2.4 trattamenti.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario, con una ORR pari al 38% (n=7/19), tra cui 5 pazienti affetti da carcinomi del colon-retto (CCR) e 2 da carcinoma endometriale. La malattia risultava controllata in 11 casi (DCR = 58%). Sono state anche osservate due risposte complete (RC), entrambe in pazienti con carcinomi del colon-retto (CCR). Nella coorte generale, la progression-free survival mediana (mPFS) è risultata pari a 5.4 mesi, mentre la overall survival mediana (mOS) non era stata raggiunta al momento del data cut-off.
Nell’analisi delle caratteristiche delle mutazioni POLE, il molecular tumor board ha confermato che 11 varianti erano “patogenetiche” (e quindi contribuivano al fenotipo “ultramutato”), 4 classificabili come “VUS” (varianti di significato incerto) e 5, invece, come “non patogenetiche” (ovvero, non intaccavano realmente il macchinario del DNA repair). Concentrandosi solo su pazienti con varianti patogenetiche o VUS, l’ORR e la DCR erano, rispettivamente, 50% e 79%. Al contrario, tutti i pazienti con mutazioni “non patogeniche” di POLE sono andati incontro a progressione.
Questi dati, pur stressando il concetto che le differenze qualitative nelle mutazioni di POLE abbiano un peso prognostico diverso e che solo alcune di esse siano realmente predittive di risposta a ICI, aprono interessanti nuovi scenari di cura in pazienti con malattie tipicamente resistenti all’immunoterapia, come carcinomi del colon-retto (CCR) e carcinomi endometriali con stabilità dei microsatelliti. In conclusione, nonostante l’esigua casistica (dovuta in parte alla rarità di tali mutazioni), questo studio supporta l’idea di allargare l’indicazione istotipo-agnostica degli ICI a tumori POLE-mutati.

In Europa

Two-Step Approach Might Be An Alternative to Standard Three-Step Approach of the WHO Analgesic Ladder for Cancer Pain Management

Dec 06, 2022 – The results of a randomised parallel group study provide some evidence that a two-step approach is an alternative option for cancer pain management and may be less expensive than a three-step approach. For decades the empirical World Health Organization (WHO) 3 step analgesic ladder has remained the keystone to cancer pain management with debate around the need for step 2 which consists of weak opioids … (leggi tutto)

Utility of Prospective ctDNA Surveillance in Early TNBC and the Activity of Pembrolizumab in Patients with ctDNA Detected

Dec 05, 2022 – In c-TRAK TN, first study to prospectively assess circulating tumour DNA (ctDNA) for molecular residual disease detection in patients with moderate- and high-risk early triple negative breast cancer (TNBC), ctDNA was detected at the rate anticipated, with 27.3% patients having ctDNA detected during the first 12 months, but far fewer patients than anticipated started treatment with pembrolizumab. The rapid relapsing nature of high-risk TNBC challenged implementation … (leggi tutto)

Withdrawal of the Application to Change the EMA Marketing Authorisation for Pralsetinib

Dec 02, 2022 – The European Medicines Agency (EMA) announced on 11 November 2022 that Roche Registration GmbH withdrew its application for the use of pralsetinib (Gavreto) in certain types of thyroid cancer. The company withdrew the application on 3 November 2022. Gavreto is a cancer medicine used to treat adults with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) caused by changes in a gene called RET (known as RET fusion-positive NSCLC) and who have not been … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 28 November – 1 December 2022

Dec 02, 2022 – EMA’s safety committee, PRAC, has concluded its review of medicines containing pholcodine, which are used in adults and children to treat non-productive (dry) cough and, in combination with other active substances, for the treatment of symptoms of cold and flu, and has recommended the revocation of the EU marketing authorisations for these medicines. During the review, the PRAC evaluated all available evidence including the final results of the ALPHO study .… (leggi tutto)

Withdrawal of Application for the EMA Marketing Authorisation of Infigratinib

Dec 01, 2022 – The European Medicines Agency (EMA) announced on 11 November 2022 that Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd withdrew its application for a marketing authorisation of infigratinib (Febseltiq) for the treatment of cholangiocarcinoma. The company withdrew the application on 11 October 2022. Febseltiq was developed as a medicine for treating adults with cholangiocarcinoma (cancer of the bile ducts) when the cancer cells have an abnormal form of a receptor called FGFR … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Grants Orphan Drug Designation to AUM302 for Neuroblastoma

Dec 02, 2022 – The FDA has granted an orphan drug designation (ODD) to AUM302 for the treatment of patients with neuroblastoma, according to an announcement from AUM Biosciences. AUM302 is a potential first-in-class oral kinase inhibitor that targets PI3K, plus the key resistance mechanisms PIM and mTOR. “The ODD for AUM302 is the second we have received for our products this year, marking a significant milestone for AUM … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to Pelareorep for Advanced/Metastatic Pancreatic Cancer

Nov 30, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to pelareorep for use in combination with atezolizumab (Tecentriq), gemcitabine, and nab-paclitaxel (Abraxane) for the treatment of patients with advanced or metastatic pancreatic cancer. This represents pelareorep’s second FDA fast track designation.“Receiving this fast track designation is an important accomplishment that speaks to the impressive response rate and the durability of the response in our pancreatic ductal adenocarcinoma [PDAC] study … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to Batiraxcept for Advanced or Metastatic Clear Cell RCC

Nov 30, 2022 – The FDA has granted a fast track designation to batiraxcept (AVB-S6-500) for the treatment of patients with advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma (RCC) who have progressed after 1 or 2 prior lines of systemic therapy that include both immuno-oncology (IO)–based and VEGF TKI–based therapies, either in combination or sequentially … (leggi tutto)

Dall’ASCO

The Development of Geriatric Oncology in France: An Outside View

Oct 10, 2022 – With the aging of the world population, geriatric oncology is becoming a mainstay. Over the past year in The ASCO Post, we published a couple of articles on the history of oncology, including one on the history of geriatric oncology in the United States and Europe. Our goal was to promote a common approach to older patients with cancer in clinical practice and in clinical research. … (leggi tutto)

Breast, Cervical, and Colorectal Cancer Screening Rates Before vs After the COVID-19 Pandemic

Dic 02, 2022 – In a U.S. cross-sectional study reported in JAMA Oncology, Oakes et al found that as of December 2021, breast, cervical, and colorectal cancer screening rates remained below pre–COVID-19 pandemic levels, despite initial rebounds in some rates. Reduced screening rates were accompanied by reduced reported prevalence rates. The study used the Trilliant Health all-payer claims and encounters database, covering the entire United States, to analyze calendar year quarterly medical claims …. (leggi tutto)

Response to CAR T-Cell Therapy May Be Driven by the Tumor Microenvironment. Here’s What We Know.

Nov 30, 2022 – Immune dysregulation in the tumor microenvironment (TME), characterized by high expression of interferon signaling genes and increased levels of circulating suppressive myeloid cells, is associated with a poor response to CAR T-cell therapy as well as poor CAR T-cell expansion. Patients who are more heavily pretreated may have worse responses to CAR T-cell therapy because of a more suppressive TME and poorly functioning T cells …. (leggi tutto)

The Importance of Geriatric Oncology Screening Tools: Moving Assessment Into Action

Nov 30, 2022 – ECOG performance status is not a reliable tool to predict treatment toxicity and functional decline in older adults with cancer. It is important to perform a geriatric screening assessment on new older adult patients with cancer to identify those at high risk for treatment-related side effects or functional decline and provide intervention. The Geriatric-8 and Vulnerable Elders Survey are quick, validated geriatric screening assessments with high sensitivity that can be … (leggi tutto)

Selecting Treatment for Patients With Stage IV MSI-H Colorectal Cancer: Should Data Trends Equate to Practice Change?

Nov 30, 2022 – Emerging data have demonstrated success of immune checkpoint blockade in MSI-H colorectal cancer, leading to the recent ASCO guidelines recommending pembrolizumab in this population. This, and related data, begs the question: Is there a role for dual immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab, or should providers rely solely on single-agent pembrolizumab? Based on KEYNOTE-177 and CheckMate-142 data  … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

5 dicembre 2022 – Il ruolo delle valutazioni economiche nelle decisioni di prezzo e rimborso dei farmaci
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2 dicembre 2022 – L’EMA raccomanda il ritiro dei medicinali a base di folcodina dal mercato dell’UE
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2 dicembre 2022 – AIFA lancia una app per informazioni e notifiche sui farmaci
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29 novembre 2022 – Elenco dei farmaci innovativi: AIFA pubblica l’aggiornamento di novembre 2022
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29 novembre 2022 – Esiti della riunione del Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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