Oggi in Oncologia
Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study
Primary analysis of the phase 3 IMspire150 study showed improved investigator-assessed progression-free survival with first-line atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib (atezolizumab group) versus placebo, vemurafenib, and cobimetinib (control group) in patients with BRAFV600 mutation-positive melanoma. With a median follow-up of 18·9 months (IQR 10·4–23·8) at the primary analysis, overall survival data were immature … (leggi tutto)
Diversi farmaci immunoterapici e a bersaglio molecolare, tra cui gli inibitori di CTLA-4, gli inibitori di PD-1, e gli inibitori di BRAF e MEK, sono stati approvati per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma metastatico che presentano mutazioni di BRAF. Sebbene l’utilizzo della target therapy abbia determinato tassi di risposta soddisfacenti, la durata di tale beneficio è breve. Al contrario, l’immunoterapia ha dimostrato tassi di risposta relativamente inferiori, ma di maggiore durata. Pertanto, la combinazione di queste due tipologie di trattamento potrebbe potenzialmente determinare un maggior beneficio in termini di incremento del numero e della durata delle risposte ed in generale della sopravvivenza globale. Dati preclinici e traslazionali hanno dimostrato come l’inibizione di BRAF e MEK possa determinare alcuni cambiamenti a livello del microambiente tumorale, tra cui un’aumentata espressione antigenica e di PD-L1 ed un aumento dell’infiltrato linfocitario tumorale, che possono rendere la neoplasia più sensibile all’inibizione da parte degli inibitori dei checkpoint immunitari. I risultati di studi early-phase hanno inoltre dimostrato un’attività clinica ed un profilo di tossicità maneggevole per le combinazioni di target therapy ed immunoterapia. I risultati dello studio di fase 3 coBRIM, hanno portato all’approvazione della combinazione dell’inibitore di MEK, vemurafenib, con l’inibitore di BRAF, cobimetinib, per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato o metastatico con mutazioni di BRAF V600. Lo studio randomizzato, multicentrico, di fase 3 IMspire150 è stato condotto per confrontare l’efficacia e la sicurezza della tripletta atezolizumab, vemurafenib e cobimetinib versus placebo, vemurafenib e cobimetinib, nei pazienti affetti da melanoma non-resecabile o metastatico, con mutazione di BRAF V600, non precedentemente trattati. Una prima analisi dello studio aveva dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), endpoint primario dello studio, nel gruppo di pazienti trattato con atezolizumab rispetto al placebo (HR 0.78, p=0.025). Ad un follow-up mediano di 18.9 mesi, una prima analisi dei dati di sopravvivenza, sebbene immaturi, ha dimostrato una superiorità numerica ma non statisticamente significativa della overall survival (OS) nel gruppo atezolizumab rispetto al placebo (sopravvivenza globale stimata a 2 anni 60% versus 53%).
In questa seconda analisi ad interim, pre-specificata, Ascierto e colleghi, hanno presentato i dati aggiornati della sopravvivenza globale. La mediana di durata del follow-up è stata di 29.1 mesi per il gruppo atezolizumab (256 pazienti) e 22.8 mesi per il gruppo di controllo (258 pazienti). Complessivamente, 199 pazienti nel gruppo atezolizumab (78%) e 202 (78%) pazienti nel gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento. La motivazione principale per l’interruzione dei regimi in studio è stata la progressione di malattia (40% nel gruppo con atezolizumab e 57% nel gruppo di controllo). Alla data del cut-off (8 settembre 2021), 273 pazienti erano deceduti (126 nel gruppo atezolizumab e 147 nel gruppo di controllo). La OS è stata di 39 mesi nei pazienti che hanno ricevuto atezolizumab e 25.8 mesi nel gruppo di controllo (HR 0.84 [95% CI 0.66–1.06], p=0.14). La PFS è stata di 15.1 mesi versus 10.6 mesi nel gruppo con atezolizumab ed in quello di controllo, rispettivamente. I tassi di risposte obiettive sono stati sovrapponibili in entrambi gruppi di trattamento, con una maggiore durata della risposta nei pazienti che hanno ricevuto atezolizumab (21 versus 12.6 mesi). Ad un follow-up più lungo, il profilo di sicurezza nel braccio con atezolizumab è risultato simile a quello evidenziato all’analisi primaria, senza alcun nuovo evento avverso segnalato. Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati l’aumento della lipasi, l’aumento della creatinfosfochinasi sierica e dell’alanina aminotransferasi. Eventi avversi gravi sono stati riportati in 112 (48%) pazienti nel gruppo atezolizumab e 117 (42%) pazienti nel gruppo di controllo. Due eventi avversi di grado 5 (epatite fulminante ed insufficienza epatica) si sono verificati nel gruppo sperimentale e un solo evento avverso di grado 5 nel gruppo di controllo (emorragia polmonare), considerato associato a cobimetinib.
I risultati maturi di OS riportati in questa seconda analisi ad interim dimostrano pertanto un beneficio maggiore numericamente, ma non statisticamente, significativo per la tripletta atezolizumab, vemurafenib e cobimetinib rispetto al braccio di controllo (placebo, vemurafenib e cobimetinib) per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato o metastatico BRAF-mutato.
La durata mediana del follow-up è stata più breve per i pazienti nel gruppo di controllo (22.8 mesi) rispetto al gruppo atezolizumab (29.1 mesi), probabilmente a causa di un più alto numero di decessi e di interruzioni del trattamento nel braccio di controllo alla data del cut-off. I limiti dello studio sottolineati dagli autori includono l’assenza di identificazione a priori di sottogruppi di pazienti che possano trarre un maggiore beneficio dalla tripletta e la breve durata del follow-up per l’analisi della sopravvivenza globale. Infatti, lo studio di fase II KEYNOTE-022, con un più lungo follow-up (61.2 mesi) ha dimostrato la superiorità, in termini sia di PFS che di OS, della combinazione di pembrolizumab, dabrafenib e trametinib rispetto a placebo, dabrafenib e trametinib nei pazienti con melanoma avanzato o metastatico e BRAF V600E/K, non precedentemente trattati. La separazione delle curve dopo i primi 12 mesi di terapia nello studio IMspire150 suggerisce, infatti, un effetto ritardato dell’immunoterapico sulla sopravvivenza.
In conclusione, si attendono i risultati dell’analisi finale per stabilire se la combinazione di atezolizumab, vemurafenib e cobimetinib possa migliorare significativamente l’OS nei pazienti affetti da melanoma avanzato o metastatico con mutazione BRAFV600 non precedentemente trattati.
Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study
Outcomes are poor in patients with HER2-negative, advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinomas. In this study, we investigated efficacy and safety of the first-in-class, afucosylated, humanised IgG1 anti-fibroblast growth factor receptor 2 isoform IIb (FGFR2b) monoclonal antibody bemarituzumab with modified 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma ... (leggi tutto)
Il carcinoma gastrico è la quinta neoplasia più frequentemente diagnosticata nella popolazione generale e la quarta causa di morte per cancro. La chemioterapia, con o senza nivolumab, è indicata nel trattamento di pazienti affetti da tumore gastrico HER2-negativo. La sopravvivenza globale mediana dei pazienti affetti da carcinoma gastro-esofageo HER2 negativo in stadio avanzato è di circa 12-14 mesi; pertanto, nuovi trattamenti sono necessari per migliorare l’outcome clinico di questi pazienti. Il recettore del fattore di crescita fibroblastico 2 (FGFR2) è un bersaglio terapeutico promettente nei tumori gastro-esofagei. Infatti, in queste neoplasie sono state identificate l’amplificazione del gene FGFR2 e la sovraespressione della variante di splicing FGFR2b, che si associano ad una prognosi peggiore dei pazienti. Bemarituzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che si lega al dominio extracellulare di FGFR2b, inibendone l’attivazione e potenziando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. In uno studio di fase I, bemarituzumab in monoterapia ha determinato risposte obiettive in cinque (18%) su 28 pazienti con adenocarcinoma gastrico refrattario alla chemioterapia con amplificazione di FGFR2 e sovraespressione di FGFR2b.
Lo studio FIGHT è uno studio di fase II, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bemarituzumab in combinazione con chemioterapia a base di 5-fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino (mFOLFOX6) per il trattamento di prima linea dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea, HER2 negativo, in stadio avanzato o metastatico, selezionati per alterazioni di FGFR2b. I pazienti venivano valutati per l’espressione di FGFR2b tramite immunoistochimica sui campioni tumorali bioptici e per l’amplificazione del gene FGFR2 nel circulating tumor DNA (ctDNA) ottenuto da campioni di plasma. In caso di positività di una delle suddette analisi, i pazienti erano eleggibili per lo studio. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS). Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), i tassi di risposta ed il profilo di tossicità. Dei 910 pazienti analizzati, 274 (30%) hanno mostrato un’aumentata espressione di FGFR2b o un’amplificazione di FGFR2. In totale, 155 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere il trattamento con bemarituzumab più mFOLFOX6 (n=77) o placebo più mFOLFOX6 (n=78). 149 (96%) su 155 pazienti presentavano una sovraespressione di FGFR2b, 26 (17%) amplificazione di FGFR2 e 20 (13%) entrambe le alterazioni. Dopo un follow-up mediano di 10.9 mesi, la PFS è stata di 9.5 mesi nei pazienti che hanno ricevuto bemarituzumab verso 7.4 mesi nei pazienti nel braccio con placebo (HR 0.68 [IC 95% 0.44–1.04]; p=0.073). Alla prima analisi, la OS mediana nel gruppo del bemarituzumab non è stata raggiunta mentre è stata di 12.9 mesi nel gruppo placebo (HR 0.58 [IC 95%. 0.35–0.95]; p=0.027). In un’analisi post-hoc, pre-specificata, con un follow-up più lungo, la OS è risultata essere superiore nel braccio sperimentale (19.2 mesi verso 13.5 mesi). L’analisi pre-specificata nel sottogruppo di pazienti che presentava solo una sovraespressione di FGFR2b in immunoistochimica, i risultati di PFS e OS sono stati consistenti con quelli relativi all’intera popolazione in studio. Il trattamento con bemarituzumab si è associato inoltre ad una maggiore percentuale di risposte obiettive (47% verso 33%) e ad una maggiore durata delle risposte (12.2 verso 7.1 mesi). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, eventi avversi sono stati riportati in tutti i pazienti nel gruppo bemarituzumab e nel 99% dei pazienti nel gruppo placebo. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati la neutropenia (30% nel gruppo bemarituzumab verso 35% nel gruppo placebo), disturbi della cornea (24% verso 0), stomatite (9% verso 1%) e anemia (8% verso 13%). Un maggior numero di pazienti nel braccio con bemarituzumab rispetto al braccio con placebo ha interrotto il trattamento per tossicità (54% verso 36%, rispettivamente). Eventi avversi gravi si sono verificati nel 32% dei pazienti che hanno ricevuto bemarituzumab più mFOLFOX6 e nel 36% dei pazienti che hanno ricevuto placebo più mFOLFOX6. Tre decessi sono stati correlati al trattamento nel gruppo bemarituzumab (due per sepsi e uno per polmonite), a fronte di nessun decesso nel gruppo placebo.
In conclusione, lo studio FIGHT non ha evidenziato un beneficio statisticamente significativo di PFS con l’aggiunta di bemarituzumab alla chemioterapia con mFOLFOX6 rispetto al placebo in questo setting di pazienti selezionati per FGFR2b. Tuttavia, è interessante segnalare come tra i pazienti con malattia misurabile al basale, il tasso di risposte obiettive è stato del 53% nel gruppo con bemarituzumab rispetto al 40% nel gruppo placebo. Inoltre, ad un’analisi post-hoc, con un follow-up più lungo, la sopravvivenza globale mediana è stata di 5.7 mesi superiore nel gruppo bemarituzumab rispetto al placebo. I limiti dello studio sono stati un campione relativamente piccolo di pazienti inclusi e un breve follow-up mediano per le analisi di efficacia. Inoltre, la limitata disponibilità di tessuto non ha permesso la valutazione dell’espressione di PD-L1 nei campioni tumorali e pertanto resta ancora da definire il ruolo che l’immunoterapia possa giocare in questo sottogruppo di tumori. Riguardo agli eventi avversi classe-specifici, in particolare stomatiti ed alterazioni corneali, possono essere adeguatamente gestiti in ambito clinico con terapie di supporto idonee. Inoltre, studi prospettici in corso stanno valutando l’efficacia di alcune strategie di prevenzione, in particolare per i disordini corneali, come l’utilizzo di lubrificanti oculari. Per stabilire il ruolo definitivo di questo agente anti-FGFR2b in ambito clinico, sono attualmente in corso due studi di fase III che stanno valutando l’efficacia di bemarituzumab nei pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato con sovraespressione di FGFR2b in associazione con mFOLFOX6 (FORTITUDE-101) e con mFOLFOX6 e nivolumab (FORTITUDE-102).
In Europa
One in Five of Older Patients with EBC Treated in a Prospective Cohort Received Low Chemotherapy Relative Dose Intensity and Had Inferior Survival
Dec 13, 2022 – In a prespecified secondary analysis of the HOPE study which enroled more than 300 patients of age 65 years and older with early breast cancer (EBC) treated with standard-of-care neoadjuvant/adjuvant chemotherapy, one in five patients received low relative dose intensity. Factors associated with low relative dose intensity were age, performance status, and treatment regimens, specifically use of anthracyclines or CMF … (leggi tutto)
Pembrolizumab Improves Survival in Patients from Asia with Previously Treated Advanced Hepatocellular Carcinoma
Dec 12, 2022 – A double-blind, phase III KEYNOTE-394 study evaluated the efficacy and safety of pembrolizumab plus best supportive care (BCS) versus placebo plus BCS in patients from Asia with previously treated advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and disease progression or intolerance to sorafenib or oxaliplatin-based chemotherapy. Pembrolizumab showed statistically significant improvement in overall survival (OS), progression-free survival (PFS) … (leggi tutto)
ETF warns that monoclonal antibodies may not be effective against emerging strains of SARS-CoV-2
Dec 09, 2022 – EMA’s Emergency Task Force (ETF) has cautioned that monoclonal antibodies currently authorised for COVID-19 are unlikely to be effective against emerging strains of SARS-CoV-2. These monoclonal antibodies are designed to neutralise the virus by binding to the spike protein on its surface. However, emerging strains have mutations in this protein which can reduce the ability of the antibodies to bind to them .… (leggi tutto)
Tucatinib in Combination with Trastuzumab and Capecitabine Provides Survival Benefits and Delays Development of New Brain Metastases in Patients with HER2-Positive MBC
Dec 07, 2022 – Exploratory subgroup analysis of the HER2CLIMB study shows that tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine provides overall survival (OS) benefits for patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC), including those with brain metastases, has a manageable safety profile, and may delay development of new brain metastases for all patients … (leggi tutto)
Dall’FDA
FDA Roundup: December 9, 2022
Dec 09, 2022 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency. Today, the FDA, in coordination with the U.S. Department of Agriculture and the Centers for Disease Control and Prevention, collaborated with the Conference of Food Protection to release food safety best practices for third-party delivery services. These recommendations focus on key parameters companies should consider when delivering food to consumers…. (leggi tutto)
FDA Approves Atezolizumab for Alveolar Soft Part Sarcoma
Dec 09, 2022 – The FDA has approved atezolizumab (Tecentriq) for adult and pediatric patients aged 2 years and older with unresectable or metastatic alveolar soft part sarcoma (ASPS). The safety and efficacy of the agent was examined in the open-label, single-arm study, referred to as Study ML39345 (NCT03141684). To be eligible for enrollment, patients were required to have histologically or cytologically confirmed ASPS that was not curable by surgery, and an ECOG performance status of up to 2 … (leggi tutto)
FDA Approvals of Immunotherapy in Gynecology Oncology
Dec 07, 2022 – In this seventh episode of OncChats: Immunotherapy and You, John Nakayama, MD, of the Division of Gynecologic Oncology, Allegheny Health Network, and assistant professor of OBGYN at Drexel University, and Ali Amjad, MD, medical hematologic oncologist, Allegheny Health Network, walk through a timeline of FDA approvals of immunotherapy approaches in gynecologic oncology and discuss associated toxicities to be aware of as well as how to manage them. … (leggi tutto)
Dall’ASCO
Cancer on the Global Stage: Incidence and Cancer-Related Mortality in Bolivia
Dec 10, 2022 – The ASCO Post is pleased to continue this occasional special focus on the worldwide cancer burden. In this issue, we feature a close look at the cancer incidence and mortality rates in Bolivia. The aim of this special feature is to highlight the global cancer burden for various countries of the world. For the convenience of the reader, each installment will focus on one country from one of the six regions of the world as defined … (leggi tutto)
The Promises and Pitfalls of EHR Tools for Standardized Data Capture on Patients With Cancer
Dec 08, 2022 – Cancer-related health data are traditionally encoded by registrars or research coordinators and are abstracted from medical records into stand-alone databases.
These data can also be captured by entering them as “structured” data within electronic health records (EHRs). Structured EHR data may improve clinical care coordination and reduce provider workload but capturing structured EHR data in real-time at the point-of-care can be challenging…. (leggi tutto)
Should Adjuvant/Perioperative Systemic Chemotherapy Be Standard of Care for Resectable Colorectal Liver Metastases?
Dec 08, 2022 – Colorectal cancer is one of the most common malignancies in the United States, and liver metastasis is a leading cause of mortality.
Despite surgical margin-free resection of colorectal liver metastases (CRLM), the majority of patients will experience recurrence following resection, commonly within the liver, thus providing the rationale to consider systemic chemotherapy to improve recurrence-free and overall survival … (leggi tutto)
Defining the Role of Integrative Therapies in Clinical Oncology
Dic 08, 2022 – Integrative therapies represent a range of approaches, including the use of natural products, mind-body practices, dietary supplements, and lifestyle modifications.
These approaches have been used by many patients with cancer and other chronic diseases despite the often-limited scientific evidence available. Observational studies have attempted to clarify which of these interventions are safe and effective or ineffective …. (leggi tutto)
Networking at GI23: Mentoring Sessions, Luncheons, and Receptions Offer Opportunities to Connect
Dec 08, 2022 – The 2023 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium will provide a wealth of opportunities to connect with colleagues, learn from experts, and network with fellow attendees online and in-person. Special events include networking sessions for trainee and early-career oncologists, female oncologists, and experts; poster receptions and walks; exhibits; and 1:1 mentoring …. (leggi tutto)
Dangerous, Extreme Weather Poses Urgent Challenges to Cancer Care and Research. Is Your Care Team Ready?
Dec 08, 2022 – Violent storms attributed to climate change pose increasingly urgent challenges to the provision of cancer care and research, according to experts studying the impact of an environmental threat on oncology. In fact, the World Health Organization calls climate change the “biggest health threat facing humanity.” Hurricane Ian—the Category 4 storm that struck Florida on September 28, 2022, after causing massive destruction in Cuba … (leggi tutto)
Potential Impact of the COVID-19 Pandemic on Place of Death Among Medicaid-Insured and Commercially Insured Patients With Cancer in Washington State
Dec 08, 2022 – In a study reported in the Journal of Clinical Oncology, Panattoni et al found that patients dying from cancer located in Washington State who were insured by Medicaid were more likely to die at home without hospice services during the COVID-19 pandemic than those with commercial insurance. The study linked Washington state cancer registry records with claims from Medicaid and two commercial insurers for patients with solid tumors aged 18 to 64 years … (leggi tutto)
Pillole dall’AIFA
09 dicembre 2022 – Monitoraggio antivirali per COVID-19: pubblicato il report n. 24
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09 dicembre 2022 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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09 dicembre 2022 – Ordine del giorno riunione Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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07 dicembre 2022 – Notifica dei provvedimenti – Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Medicinali
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Dedicato ai Soci
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