Oggi in Oncologia

Nivolumab Plus Cabozantinib With or Without Ipilimumab for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results From Cohort 6 of the CheckMate 040 Trial

To investigate the safety and efficacy of nivolumab plus cabozantinib with or without ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. In cohort 6 of the multicohort, open-label, phase I/II CheckMate 040 study, patients who were treatment-naive, sorafenib-intolerant, or had progressed on sorafenib were randomly assigned 1:1 to nivolumab 240 mg once every 2 weeks plus cabozantinib 40 mg once daily … (leggi tutto)

L’uso clinico degli immunoterapici e dei VEGF inibitori multitarget ha prodotto significativi miglioramenti dell’outcome di pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato e il panorama dei possibili trattamenti di prima linea sta ulteriormente cambiando con l’inclusione dell’immunoterapia (atezolizumab + bevacizumab, tremelimumab + durvalumab).
In questo contesto, la coorte 6 dello studio CheckMate 040 (studio open label di fase I-II) si è posta l’obiettivo sfidante di studiare la sicurezza e l’efficacia di nivolumab più cabozantinib, con o senza ipilimumab, in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato con Child-Pugh score A, sia non pretrattati, che intolleranti o in progressione a trattamento con sorafenib.
Gli obiettivi primari dello studio CheckMate 040 erano la sicurezza e la tollerabilità del trattamento unitamente al tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta secondo RECIST v1.1 (da valutazione dello sperimentatore). Gli obiettivi secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (mediante revisione centrale indipendente in cieco) e la sopravvivenza globale.
In meno di sei mesi 71 pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere doppietta (nivolumab 240 mg ogni 2 settimane, cabozantinib 40 mg/die, 36 pazienti) ovvero tripletta (ipilimumab, nivolumab e cabozantinib -rispettivamente alle dosi di 1 mg/kg ogni 6 settimane, 3 mg/kg ogni 2 settimane, 40 mg/die, 35 pazienti). L’età mediana dei pazienti trattati era circa 65 anni, quelli pretrattati con sorafenib erano oltre il 50%. I risultati sono stati riportati dopo un follow-up mediano di 32 mesi.
Il tasso di risposte è stato pari al 17% per i pazienti trattati con doppietta e al 29% per quelli trattati con tripletta. La durata mediana della risposta è stata di 8,3 mesi nel braccio della doppietta e non raggiunta nel braccio della tripletta. La sopravvivenza libera da progressione (mPFS) mediana è stata di 5,1 e 4,3 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 20,2 e 22,1 mesi, rispettivamente per i bracci della doppietta e della tripletta. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 si sono verificati nel 50% e nel 74% dei pazienti e gli eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato all’interruzione sono stati segnalati , rispettivamente, per l’11% e il 23% nei bracci della doppietta e della tripletta. Non ci sono stati decessi correlati al trattamento in nessuno dei due bracci.
Questo studio suggerisce una sinergia tra cabozantinib e combinazione di immunoterapici e apre la strada a studi con maggiore casistica e più netta separazione tra prima e seconda linea per stabilire il reale potenziale di questa combinazione. In altre parole, la tripletta potrebbe essere una strada da perseguire in pazienti selezionati al fine di massimizzare attività ed efficacia, consapevoli dell’aumento di tossicità.

Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C

Adagrasib, an oral small-molecule inhibitor of mutant KRAS G12C protein, has shown clinical activity in pretreated patients with several tumor types, including colorectal cancer. Preclinical studies suggest that combining a KRAS G12C inhibitor with an epidermal growth factor receptor antibody could be an effective clinical strategy. In this phase 1-2, open-label, nonrandomized clinical trial, we assigned heavily pretreated patients with metastatic colorectal cancer with mutant KRAS G12C … (leggi tutto)

Ai due estremi dello spettro della popolazione dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico si distinguono un 30% circa che riescono a ricevere in sequenza quattro linee di terapia, ed una popolazione forse numericamente più esigua, che viene definita “chemiorefrattaria”, per la quale non esiste uno standard in termini di migliore strategia di trattamento.
La mutazione G12C di KRAS è divenuta potenzialmente “druggable” con inibitori specifici in diversi tipi di neoplasie.
KRAS G12C si trova nel 4-5% dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico e adagrasib e sotorasib sono piccole molecole con alta affinità che legano irreversibilmente la forma mutata inattiva della proteina. I programmi CodeBreak (sotorasib, Amgen) e KRISTAL (adagrasib, Mirati) stanno sviluppando questi inibitori orali sia in monoterapia, che in combinazione con altri farmaci. Nel cancro colo-rettale, analogamente alla combinazione sinergica tra BRAF inibitori e EGFR inibitori, bloccare simultaneamente KRAS G12C e EGFR (con Ab-monoclonali) ha il forte razionale biologico di evitare i meccanismi di cortocircuito del blocco, che avvengono attraverso la via RAS/MAP chinasi mediata da EGFR.
In questo studio clinico di fase I-II, in aperto, non randomizzato (KRISTAL-01), pazienti fortemente pretrattati con carcinoma colorettale metastatico KRAS G12C mutato sono stati trattati con adagrasib in monoterapia (600 mg per os bid) o adagrasib (alla stessa dose) in combinazione con cetuximab per via endovenosa una volta alla settimana (con una dose di carico iniziale di 400 mg/mq, seguita da una dose di 250 mg/mq) o ogni 2 settimane (con una dose di 500 mg/mq). Gli endpoint primari erano la risposta obiettiva (risposta completa o parziale) e la sicurezza. Alla data del database lock per l’analisi (16 giugno 2022), 44 pazienti avevano ricevuto adagrasib e 32 avevano ricevuto la combinazione adagrasib e cetuximab, con un follow-up mediano di 20,1 mesi e 17,5 mesi, rispettivamente.
Nel gruppo in monoterapia (43 pazienti valutabili), è stata riportata una risposta nel 19% dei pazienti (95% intervallo di confidenza [CI], da 8 a 33). La durata mediana della risposta è stata di 4,3 mesi (IC 95%, da 2,3 a 8,3) e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,6 mesi (IC 95%, da 4,1 a 8,3). Nel gruppo della terapia di combinazione (28 pazienti valutabili), la risposta è stata del 46% (95% CI, da 28 a 66). La durata mediana della risposta è stata di 7,6 mesi (95% CI, da 5,7 a non stimabile) e la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 6,9 mesi (95% CI, da 5,4 a 8,1). Nel complesso il trattamento è stato discretamente tollerato. La percentuale di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 è stata del 34% nel gruppo in monoterapia e del 16% nel gruppo in terapia di combinazione. Non sono stati osservati eventi avversi di grado 5. Si segnalano per la monoterapia diarrea G3 nel 7% dei pazienti, fatigue G3 e prolungamento del QT G3 entrambi nel 5% dei casi e tossicità midollare specifica sulla linea dei globuli rossi. Per la combinazione non si sono registrate tossicità di grado 3-4 superiori al 5% dei pazienti trattati. Con questo studio l’oncologia di precisione fa un passo avanti anche nella malattia colorettale e la combinazione tra un inibitore specifico di KRAS e un anticorpo che blocchi della via metabolica di EGFR si intravede come una opzione terapeutica importante per il sottogruppo seppur piccolo dei pazienti con K colorettale metastatico KRAS G12C mutati.
Al momento non è possibile fare un paragone tra i dati disponibili per le due combinazioni studiate: sotorasib + panitumumab nel CodeBreak 101 vs adagrasib + cetuximab nel KRISTAL-01. I futuri sviluppi comprendono i risultati dei trial randomizzati KRISTAL-10, che confronta in seconda linea adagrasib e cetuximab vs terapia standard con antiangiogenico (endpoint primari PFS e OS) e CodeBreak-300, che confronta in terza linea sotorasib monoterapia vs sotorasib + panitumumab vs terapia standard (regorafenib/TAS).

In Europa

Efficacy and Safety of Futibatinib in Patients with Previously Treated Intrahepatic Cholangiocarcinoma Harbouring FGFR2 Fusions or Other Rearrangements

Jan 24, 2023 – In the CALGB 40601 and PAMELA studies, both the proportion of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) and the multiple immune-related gene expression signatures (iGESs) were significantly associated with pathologic complete response (pCR). Moreover, in the CALGB 40601 study, several immune signatures were also associated with event-free survival (EFS) in univariable and multivariable Cox analyses that included clinical factors and intrinsic subtype … (leggi tutto)

 


When Both Tumour-Infiltrating Lymphocytes and Gene Expression are Available, the Prognostic and Predictive Value of RNA Sequencing–Based Immune Signatures is Superior

Jan 23, 2023 – In the CALGB 40601 and PAMELA studies, both the proportion of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) and the multiple immune-related gene expression signatures (iGESs) were significantly associated with pathologic complete response (pCR). Moreover, in the CALGB 40601 study, several immune signatures were also associated with event-free survival (EFS) in univariable and multivariable Cox analyses that included clinical factors and intrinsic subtype … (leggi tutto)

A Genome-Wide Association Study of irAEs Identifies New Genome-Wide Significant Associations in An Observational Pancancer Setting

Jan 20, 2023 – Findings from a genome-wide association study (GWAS) conducted among 1751 patients treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) across 12 cancer types demonstrate that a variant of the IL7 gene predicts the toxicity of ICIs in patients with cancer, via a mechanism shared with autoimmune diseases, a finding which could inform biomarker and treatment strategies in both of these contexts … (leggi tutto)

Mandatory use of CTIS from 31 January 2023 for all new clinical trial applications

Jan 19, 2023 – On 31 January 2023, the use of the Clinical Trials Information System (CTIS) will become mandatory for new clinical trial applications and will serve as the single-entry point for submission by sponsors and for regulatory assessment. This follows one year of transition, during which sponsors could choose whether to submit a new clinical trial application in line with the Clinical Trials Directive or under the new Clinical Trials Regulation (CTR), which entered .… (leggi tutto)

Higher Event-Free Survival with Addition of Crizotinib to a Standard Chemotherapy Backbone for Children with ALK-positive Anaplastic Large-Cell Lymphoma

Jan 18, 2023 – Crizotinib arm of the Children’s Oncology Group (COG) study ANHL12P1 examined the addition of crizotinib to a standard chemotherapy backbone for children with newly diagnosed, non-localised ALK-positive, CD30-positive anaplastic large-cell lymphoma (ALCL). Adding crizotinib prevented on-treatment disease relapse and provided event-free survival (EFS) and overall survival (OS) rates at least as good as previous chemotherapy regimens. However … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Grants Fast Track Designation to DB-1303 for HER2-Overexpressed Advanced/Recurrent Endometrial Cancer

Jan 23, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to DB-1303 for the treatment of patients with advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer with HER2 overexpression who have progressed on or after standard systemic therapy. “The FDA’s decision to grant fast track designation underscores the potential for DB-1303 to address the unmet medical need and potentially serve as a new therapeutic option for patients … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to EVX-01 Plus Pembrolizumab in Metastatic Melanoma

Jan 20, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to EVX-01 in combination with pembrolizumab (Keytruda) for the treatment of patients with metastatic melanoma. EVX-01 is a personalized peptide-based therapeutic vaccine comprised of multiple peptides, each representing a neoepitope only found in the tumor of an individual patient, in combination with a liposomal adjuvant (CAF09b), to create a single vaccine formulation. … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to LNS8801 for Metastatic Cutaneous Melanoma

Jan 20, 2023 – The FDA has granted an orphan drug designation to LNS8801 for the treatment of patients with metastatic cutaneous melanoma, according to an announcement from drug developer Linnaeus Therapeutics. “We are extremely pleased to have received orphan drug designation for cutaneous melanoma from the FDA. This is an important milestone that has emerged from the very promising data we have seen … (leggi tutto)

FDA Roundup: January 20, 2023

Jan 20, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA issued an immediately-in-effect guidance on compounding certain ibuprofen products in an effort to bolster supply of pediatric ibuprofen amid record high demand. The guidance clarifies FDA’s regulatory and enforcement priorities … (leggi tutto)

FDA Approves Tucatinib Plus Trastuzumab for RAS Wild-type, HER2+ Metastatic Colorectal Cancer

Jan 19, 2023 – The FDA has granted accelerated approval to tucatinib (Tukysa) in combination with trastuzumab (Herceptin) for adult patients with RAS wild-type, HER2-positive unresectable or metastatic colorectal cancer (CRC) that has progressed after treatment with fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based chemotherapy. The approval is supported by data from the phase 2 MOUNTAINEER trial (NCT03043313) … (leggi tutto)

Dall’ASCO

Monitoring ctDNA May Expedite Response Assessment After Chemoradiation in Anal Cancer

Jan 21, 2023 – Monitoring ctDNA may lead to a faster response assessment compared with traditional clinical measures in patients with anal cancer after chemoradiation. Median baseline ctDNA was lower in patients who cleared ctDNA mid-treatment versus those who cleared posttreatment; 73% of patients with stage I and II disease cleared by mid-treatment, whereas 50% of patients with stage III disease cleared ctDNA by mid-treatment … (leggi tutto)

PARADIGM ctDNA Analysis Shows Impact of Gene Alterations in Metastatic Colorectal Cancer

Jan 21, 2023 – In the 529 participants from PARADIGM who were hyperselected using ctDNA, overall survival was longer in individuals treated with panitumumab.
This improved outcome with panitumumab was seen in both right- and left-sided tumors. The PARADIGM study suggests that ctDNA may be a better predictor of response to anti-EGFR therapy than tumor side …. (leggi tutto)

Trifluridine/Tipiracil Plus Bevacizumab Provides Benefit in Refractory Metastatic Colorectal Cancer

Jan 21, 2023 – SUNLIGHT included patients with histologically confirmed metastatic colorectal cancer who had been treated with 1 to 2 lines of chemotherapy in an advanced setting. Adding bevacizumab to trifluridine/tipiracil improved median overall survival compared to treatment with trifluridine/tipiracil alone.
Adding bevacizumab did not increase the risk of serious adverse events or adverse events leading to discontinuation … (leggi tutto)

Important Advances in the Treatment of Rectal Cancer

Jan 21, 2023 – Results from the phase 3 OPERA trial indicate that a nonsurgical approach in patients with cT2-cT3a-b rectal cancer is possible and that those who subsequently experience local failures can successfully undergo salvage surgery. Phase 2 NRG-GI002 trial found no apparent benefit in adding veliparib to TNT in patients with locally advanced rectal cancer. However, adding pembrolizumab to TNT led to a significant increase in 3 year overall …. (leggi tutto)

Immunotherapy Has Limited Benefit in Gastric Cancer. Improving Precision Medicine Requires a Holistic Approach

Jan 20, 2023 – The promise of immunotherapy-driven treatment has proffered mixed results in the management of advanced gastric cancer. There are 4 proposed molecular subtypes of gastric cancer: (1) chromosomal instability, (2) Epstein-Barr virus, (3) genomic stability, and (4) microsatellite instability. Without the identification of a strong driver mutation, benefit from immunotherapy may remain limited. Despite the latest advances … (leggi tutto)

How We Treat Metastatic Renal Cell Carcinoma: Options Beyond First-Line Therapy

Jan 20, 2023 – Although multiple historic second-line trials investigated the efficacy of treatments for metastatic renal cell carcinoma following frontline VEGF-targeted therapy, there are limited prospective trials testing the efficacy of subsequent line treatments following contemporary frontline immuno-oncology (IO) combination therapy. Collectively, a series of retrospective … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

23 gennaio 2023 – Ordine del giorno riunione Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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23 gennaio 2023 – Aggiornamento dell’allegato alla Determina DG 98/2022
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20 gennaio 2023 – Operativi i due Comitati Etici Nazionali istituiti presso l’AIFA
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19 gennaio 2023 – Ordine del giorno Riunione Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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18 gennaio 2023 – Esiti della riunione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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