Oggi in Oncologia

Prognostic and Predictive Value of Immune-Related Gene Expression Signatures vs Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Early-Stage ERBB2/HER2-Positive Breast Cancer. A Correlative Analysis of the CALGB 40601 and PAMELA Trials

Which immune-related biomarker provides the most valuable information to predict pathologic complete response and event-free survival in patients with early-stage ERBB2/HER2-positive breast cancer: tumor-infiltrating lymphocytes, immune-related gene expression signatures, or both? In this predictive prognostic study in which a combined correlative analysis of the CALGB 40601 and PAMELA trials was conducted, 305 patients with early-stage ERBB2/HER2-positive breast cancer, 6 B-cell–related signatures were more strongly associated with pathologic complete response than were tumor-infiltrating lymphocytes … (leggi tutto)

Negli ultimi 2 decenni, l’outcome delle pazienti con carcinoma mammario ERBB2/HER2 positivo in stadio iniziale è nettamente migliorato grazie a strategie terapeutiche innovative, che combinano la chemioterapia e i farmaci mirati verso ERBB2/HER2. Tuttavia, è sempre più evidente come molte pazienti siano “over trattate” con i regimi raccomandati, mentre altre vanno incontro a precoce recidiva di malattia. Uno degli obiettivi principali della ricerca sul carcinoma mammario è quello di adattare al meglio i trattamenti al rischio di recidiva. Per raggiungere questo obiettivo sono necessari biomarcatori prognostici e predittivi efficaci.
L’attivazione del sistema immunitario media la risposta alle terapie mirate verso ERBB2/HER2 nel carcinoma mammario. Esistono ad oggi diverse metodiche che valutano l’attivazione immunitaria intra-tumorale, tra cui la presenza di linfociti infiltranti il tumore (TILs) analizzati nei campioni di tessuto tumorale colorati con ematossilina-eosina e misurati con metodologie standardizzate. La percentuale di TILs che infiltrano il tumore al seno è risultata essere un fattore prognostico positivo.
Oltre ai TILs, nelle pazienti in stadio precoce ERBB2/HER2 positive, l’attivazione immunitaria può essere misurata anche da signatures di espressione genica (iGESs) che risultano associate ad una maggiore risposta patologica completa (pCR) e una sopravvivenza maggiore. Nello specifico, l’immunoglobulina G (IgG) si è rivelata essere un fattore prognostico forte e indipendente in molti studi.
In questo studio retrospettivo, gli autori hanno cercato di dimostrare quale biomarcatore, o combinazione di biomarcatori, possa avere una efficacia maggiore in termini di risposta alla terapia e sopravvivenza, facendo riferimento a due studi clinici indipendenti: CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 40601 e PAMELA.
Lo studio CALGB 40601, condotto dal dicembre 2008 al febbraio 2012, ha arruolato 305 pazienti randomizzate a ricevere terapia neoadiuvante con paclitaxel in associazione a trastuzumab o lapatinib o entrambi per 16 settimane. L’endpoint primario era la pCR e tra gli endpoint secondari era inclusa la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Nello studio PAMELA, condotto tra ottobre 2013 e novembre 2015, sono state arruolate 151 pazienti che hanno ricevuto terapia neoadiuvante con Trastuzumab e Lapatinib per 18 settimane. Anche in questo studio l’endpoint primario era la pCR.
Nello studio CALGB 40601 il conteggio TILs mediano era del 20%, mentre nello studio PAMELA, del 30%. La distribuzione dei TILs non è risultata significativamente diversa tra gli studi. La proporzione di TILs è risultata statisticamente più elevata nella malattia con recettori ormonali negativi, rispetto alla malattia con recettori ormonali positivi nello studio CALGB 40601 così come nei tumori non luminal rispetto ai tumori luminal.
Nello studio GALGB 40601, delle 305 pazienti sono stati ottenuti 264 (86,6%) profili di espressione genica dalla biopsia eseguita pre-trattamento, mentre nello studio PAMELA, delle 151 pazienti arruolate, ne sono stati ottenuti 142 (94%). Da precedenti studi era stata individuata l’espressione di 202 iGESs classificati in 22 immuno classi. Di questi 202 iGESs, si è visto che in entrambi gli studi 166 correlavano con TILs (specificatamente 179 nello studio CALGB 40601 e 174 nel PAMELA). Gli iGESs maggiormente correlati con i TILs erano in gran parte correlati alle cellule T.
Per studiare ulteriormente l’associazione tra TILs e iGESs, sono state confrontate le differenze nell’infiltrazione delle cellule immunitarie in base ai livelli di TILs (basso, medio e alto) e ai livelli di IgG (basso, medio e alto) nei due studi. I tumori con alti livelli di TILs e IgG risultano significativamente arricchiti per le cellule T rispetto a quelli con bassi livelli di TILs e IgG. Tuttavia, sebbene i tumori con alti livelli di IgG siano arricchiti di cellule B e di plasmacellule rispetto a quelli con bassi livelli, in entrambi gli studi, sia i campioni con livelli di TILs alti che bassi hanno invece mostrato un’elevata espressione di cellule B e di plasmacellule. Questa analisi suggerisce che i TILs non considerano l’infiltrazione immunitaria delle cellule B e delle plasmacellule e che i 2 biomarcatori non dovrebbero essere considerati uguali.
In entrambi gli studi, sia i TILs sia 36 delle 202 iGESs risultano significativamente associate alla pCR. Inoltre, nello studio CALGB 40601, 37 iGESs sono anche risultate associate alla EFS sia nelle analisi univariate che multivariate, a differenza dei TILs. Inoltre, sia per la pCR che per la EFS si è visto esserci una maggior associazione alle cellule B. Infine, la valutazione della combinazione di TIL e iGES non ha fornito ulteriori informazioni prognostiche.
I limiti di questo studio sono molteplici. In primo luogo, l’utilizzo negli studi di terapie che non costituiscono uno standard per il setting di malattia in esame. Inoltre, lo studio PAMELA differisce dallo studio CALGB 40601 in quanto i pazienti hanno ricevuto solo terapia anti-ERBB2/HER2 prima dell’intervento chirurgico, senza chemioterapia. In secondo luogo, sebbene l’EFS sia un endpoint secondario chiave dello studio CALGB 40601, il suo disegno non prevedeva un follow up a lungo termine e quindi la valutazione dell’EFS dovrebbe essere interpretata con cautela. Infine, anche quando valutata come variabile continua, la proporzione di TILs segue un modello semiquantitativo, con incrementi dal 5% al 10%, e quindi non potrebbe essere considerata una vera variabile continua come invece lo è iGES.
Questo studio dimostra come la misurazione dell’attivazione immunitaria, mediante TILs o mediante profilazione dell’espressione genica correlata al sistema immunitario, sia predittiva di risposta al trattamento e che l’espressione genica correlata al sistema immunitario sia anche prognostica. Nel caso in cui siano presenti entrambi i tipi di biomarcatori immunitari, gli iGES, in particolare se correlati alle cellule B, superano i TILs sia per pCR che per prognosi, mentre la combinazione di entrambi i biomarcatori non costituisce un valore prognostico migliore. Questi risultati evidenziano il ruolo essenziale delle cellule B nell’immunità antitumorale e suggeriscono che l’espressione genica correlata all’immunità delle cellule B fornisce preziose informazioni prognostiche per il potenziamento o il depotenziamento del trattamento nelle pazienti con carcinoma mammario ERBB2/HER2-positivo in stadio iniziale.

Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma

Alterations in fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) have emerged as promising drug targets for intrahepatic cholangiocarcinoma, a rare cancer with a poor prognosis. Futibatinib, a next-generation, covalently binding FGFR1-4 inhibitor, has been shown to have both antitumor activity in patients with FGFR-altered tumors and strong preclinical activity against acquired resistance mutations associated with ATP-competitive FGFR inhibitors … (leggi tutto)

Il colangiocarcinoma intraepatico è una neoplasia rara e, nella quasi totalità dei casi, con prognosi infausta. In circa il 14% dei pazienti affetti da colangiocarcinoma intraepatico sono state riscontrate alterazioni del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2). Due inibitori selettivi di FGFR1-3, pemigatinib e infrigatinib, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della malattia metastatica, avanzata e refrattaria ad altre terapie. Il meccanismo d’azione di questi due inibitori di FGFR si basa sulla formazione di un legame reversibile con il dominio del recettore FGF e la loro efficacia è limitata dallo sviluppo di mutazioni di resistenza nel dominio chinasico dello stesso recettore.
FOENIX-CCA2 è uno studio multicentrico di fase II, in aperto ed a singolo braccio con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di Futibatinib, un inibitore irreversibile di FGFR1-4, molecola di nuova generazione con uno spettro di blocco più ampio rispetto agli altri inibitori (pemigatinib e infigratinib) ed una minore probabilità di indurre mutazioni di resistenza secondarie. Il trial ha arruolato pazienti con colangiocarcinoma intraepatico avanzato o metastatico, positivo per alterazioni FGFR2, e con malattia in progressione dopo una o più linee terapeutiche (esclusi i pazienti precedentemente trattati con la stessa classe di farmaci).
I pazienti hanno ricevuto Futibatinib per os al dosaggio di 20 mg/die fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Pazienti con beneficio clinico hanno potuto proseguire il trattamento con Futibatinib beyond progression in accordo con lo sponsor. L’endpoint primario dello studio è costituito dal tasso di risposta di malattia (parziale o completa). Endpoint secondari sono: la durata di risposta, la sopravvivenza libera da malattia (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la safety.
Tra il 16 aprile 2018 e il 29 novembre 2019 sono stati screenati 783 pazienti, di cui poi ne sono stati arruolati 103 (13%), confermando il valore atteso legato alla caratteristica molecolare necessaria per beneficiare del trattamento target. Dei 103 pazienti arruolati, 43 hanno avuto risposta di malattia al trattamento (42%; 95% CI, 32-52) incluso 1 paziente che avuto una risposta completa di malattia; in circa 85 pazienti si è riscontrata, invece, stabilità di malattia (83%; 95% CI, 74-89). La durata mediana di risposta è stata di circa 9.7 mesi. Interessante notare che il tasso di risposta è stato indipendente da altre caratteristiche cliniche dei pazienti o dal numero di linee terapeutiche precedenti (il 50% dei pazienti aveva già ricevuto almeno due linee di terapia). In circa il 15% dei pazienti si è riscontrata una progressione di malattia entro i 3 mesi dall’avvio della terapia. Ad un follow up mediano di 17.1 mesi, la PFS mediana è stata di 9 mesi (95% CI, 6.9-13.1) e la OS mediana di 21.7 mesi (95% CI, 56-75).
Riguardo alla safety, i più frequenti eventi avversi di qualsiasi grado sono stati iperfosfatemia (85%), alopecia (33%), stomatite (30%), diarrea (28%), secchezza cutanea (27%), e fatigue (25%) e solamente il 2% dei pazienti ha sospeso definitivamente il farmaco per eventi avversi relati al trattamento.
Lo studio FOENIX-CCA2, nonostante i limiti rappresentati dalla mancanza di un braccio di controllo e dalla piccola dimensione del campione analizzato, ha dimostrato una duratura risposta di malattia e di sopravvivenza nei pazienti trattati con futibatinib, superiore rispetto a quella evidenziata con la classica chemioterapia. L’effetto dell’inibizione di FGFR sulla sopravvivenza globale nei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico è attualmente oggetto di valutazione in tre studi randomizzati di fase 3, che confrontano gli inibitori dell’FGFR2 in prima linea con la chemioterapia.




 

In Europa

Sotorasib Shows Increase in PFS and a More Favourable Safety Compared with Docetaxel in Patients with Previously Treated Advanced KRASG12C-mutated NSCLC

Feb 21, 2023 – The CodeBreaK 200 study data indicate that oral sotorasib has a greater efficacy, a better safety profile, and is associated with better quality-of-life (QoL), compared with intravenous docetaxel, in patients with previously treated advanced KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). In CodeBreaK 200, the randomised phase III study, sotorasib increased progression-free survival (PFS), compared with docetaxel … (leggi tutto)

 


Sublobar Resection Noninferior to Lobectomy in Terms of DFS Among Patients with Small Peripheral NSCLC and Pathologically Confirmed Node-Negative Disease

Feb 17, 2023 – In a large, randomised study conducted in patients with small (≤2 cm), peripheral non-small cell lung cancer (NSCLC), clinical stage T1aN0, sublobar resection was noninferior to lobectomy with respect to study primary endpoint of disease-free survival (DFS). Overall survival (OS), secondary endpoint, was similar with the two procedures. The results of post hoc exploratory analyses that examined the … (leggi tutto)

 


A Large Case-Control Study of Hodgkin Lymphoma Survivors Suggests a Dose-Response Association of Colorectal Cancer Risk with Subdiaphragmatic Radiotherapy

Feb 16, 2023 – A case-control study of 5-year Hodgkin lymphoma survivors found a dose-response association between radiotherapy and colorectal cancer risk, and modification of this association by procarbazine. The association became stronger with increasing procarbazine dose, with highest rates for patients who received both a high radiation dose to the large bowel and a high cumulative procarbazine dose … (leggi tutto)

Human medicines: highlights of 2022

Feb 16, 2023 – In 2022, EMA recommended 89 medicines for marketing authorisation. Of these, 411 had a new active substance which had never been authorised in the European Union (EU) before. The PDF icon overview of the 2022 key recommendations published today includes figures on the authorisation of medicines and a selection of new treatments that represent significant progress in their therapeutic areas … (leggi tutto)

First-Line Serplulimab in Combination with Chemotherapy Improves Survival in Patients with PD-L1-positive, Locally Advanced or Metastatic Oesophageal Squamous Cell Carcinoma

Feb 14, 2023 – In the ASTRUM-007 study, double-blind, placebo-controlled, randomised phase III study, the efficacy and safety of first-line serplulimab plus chemotherapy administered every 2 weeks versus placebo plus chemotherapy were evaluated in patients with locally advanced or metastatic, PD-L1-positive (defined as a combined positive score [CPS] ≥ 1) oesophageal squamous cell carcinoma … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Roundup: February 17, 2023

Feb 17, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: On Thursday, the FDA approved Lamzede (velmanase alfa) the first enzyme replacement therapy approved in the U.S. for the treatment of non-central nervous system manifestations of alpha-mannosidosis, a rare genetic condition characterized by the lack of the … (leggi tutto)

FDA Grants Priority Review to Avasopasem for Radiotherapy-Induced Severe Oral Mucositis

Feb 15, 2023 – The FDA has granted priority review to the new drug application (NDA) for avasopasem manganese (GC4419) as a treatment for radiotherapy-induced severe oral mucositis (SOM) in patients with head and neck cancer undergoing standard-of-care treatment. The NDA was supported by data from the phase 2b GT-201 (NCT02508389) and phase 3 ROMAN (NCT03689712) trials, which enrolled a total of 678 patients. … (leggi tutto)

FDA Rejects NDA for Synthetic Hypericin in Early-stage Cutaneous T-cell Lymphoma

Feb 14, 2023 – The FDA has issued a refusal to file letter for a new drug application (NDA) for HyBryte, Soligenix’s synthetic hypericin.1 The company submitted the NDA in December 2022 seeking approval for use in the treatment of early-stage cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), but the agency determined that the NDA was not sufficiently complete to permit substantive review … (leggi tutto)

FDA Grants Regenerative Medicine Advanced Therapy and Fast Track Designations to CT103A in Relapsed/Refractory Myeloma

Feb 14, 2023 – The FDA has granted regenerative medicine advanced therapy and fast track designations to equecabtagene autoleucel (CT103A) for the treatment of patients with relapsed/refractory multiple myeloma, according to an announcement from IASO Biotherapeutics. CT103A is an investigational BCMA-targeted CAR T-cell therapy that uses a lentiviral vector containing a CAR structure with a fully human single-chain variable fragment … (leggi tutto)

Dall’ASCO

First-Line Systemic Immunotherapy, Local Treatments Best for Renal Cell Carcinoma With Brain Metastases

Feb 18, 2023 – Median overall survival in patients with brain metastases from renal cell carcinoma was significantly better with combination immunotherapy (32.7 months vs 16.5 months; P < .001). Significantly longer overall survival was associated with first-line combination immunotherapy, favorable or intermediate IMDC risk, receipt of SRS, and receipt of neurosurgery. Patients with brain metastases from renal cell carcinoma (RCC) … (leggi tutto)

CheckMate-9ER Update: Survival Better With First-Line Nivolumab/Cabozantinib Versus Sunitinib in Advanced RCC

Feb18, 2023 – Longer-term data from CheckMate-9ER confirm the superiority of first-line nivolumab/cabozantinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma.
The findings continue to demonstrate significant improvements in progression-free survival, overall survival, and objective response rate with the immunotherapy–tyrosine kinase inhibitor combination, including a 14-month increase in survival. … (leggi tutto)

PARPi in Patients With HRR-Negative mCRPC: Why Would These Therapies Work in the Absence of a Mutation?

Feb 17, 2023 – Compiling physiologic evidence of the synergistic effects of PARPi with ARPi, immunotherapy, or radioligand therapies in patients with mCRPC is growing. There are early signals of their potential efficacy in clinical trials, including the use of combinations in earlier disease stages and in the unselected mCRPC population. Further research is critical to accurately define predictive biomarkers of response, thereby enabling … (leggi tutto)

KEYNOTE-057 Cohort B: Pembrolizumab Proves Promising for Papillary, BCG-Unresponsive, High-Risk NMIBC

Feb 17, 2023 – Long-awaited data from KEYNOTE-057 Cohort B showed that 43.5% of patients with papillary, bacillus Calmette-Guérin–unresponsive, high-risk non–muscle-invasive bladder cancer without carcinoma in situ remained free from disease 1 year after initiating pembrolizumab. Pembrolizumab monotherapy also appeared to be fairly well-tolerated and maintained or improved quality of life for the majority of patients.  … (leggi tutto)

Extended CheckMate-274 Data Reinforce the Benefit of Adjuvant Nivolumab in High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma

Feb 17, 2023 – In the CheckMate-274 trial that compared adjuvant nivolumab versus placebo in patients with high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma after radical surgery, the magnitude of benefit observed with the PD-1 inhibitor has remained consistent over time for the primary and secondary endpoints. Importantly, the disease-free survival benefits are sustained in both the intention-to-treat and PD-L1–positive populations through 3 years … (leggi tutto)

PACE-A Sheds Light on Bowel, Bladder Side Effects of SBRT Versus Surgery for Localized Prostate Cancer

Feb 16, 2023 – The proportion of patients who reported using at least 1 urinary absorbent pad at 2 years’ follow-up was more than 10 times less for patients who underwent SBRT compared with surgery. Patients assigned to SBRT experienced significantly greater bowel bother compared with patients assigned to surgery. Sexual function was about twice as good with SBRT as it was with surgery. … (leggi tutto)

Half of Patients With Cancer May Develop Long COVID, With Risk Higher in Female Patients

Feb 09, 2023 – More than one in two patients with cancer may experience symptoms of long COVID for more than 6 months after initial COVID-19 infection, according to a new study published by Dagher et al in eLife. The findings were comparable to the reported incidence of long COVID in the general population, but also showed that female patients undergoing cancer treatment may be at higher risk than male patients of developing long COVID … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

17 febbraio 2023 – Esiti della riunione del Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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15 febbraio 2023 – Esiti della riunione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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15 febbraio 2023 – Farmaci soggetti a monitoraggio tramite registri AIFA: online l’elenco delle strutture sanitarie abilitate alla prescrizione
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