In a phase 2 study, rucaparib, an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), showed a high level of activity in patients who had metastatic, castration-resistant prostate cancer associated with a deleterious BRCA alteration. Data are needed to confirm and expand on the findings of the phase 2 study. In this randomized, controlled, phase 3 trial, we enrolled patients who had metastatic, castration-resistant prostate cancer with a BRCA1, BRCA2, or ATM alteration … (leggi tutto)

Da tempo i farmaci PARP inibitori hanno dimostrato la loro efficacia in pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico e resistente alla castrazione (mCRPC) e portatori di alterazioni nel meccanismo di riparazione del DNA, con una maggior efficacia in pazienti portatori di alterazioni a carico di BRCA1 e 2.
Attualmente in Italia è prevista la possibilità di utilizzare olaparib dopo progressione a precedente terapia ormonale.
Rucaparib, altro PARP Inibitore, ha mostrato un elevato livello di efficacia in questo setting di pazienti precedentemente trattati con terapia ormonale di seconda generazione (inibitori del segnale del recettore androgenico o ARSI) e chemioterapia a base di taxani all’interno dello studio di fase II TRITON2.
Alla luce di questi risultati di attività è stato quindi condotto lo studio di fase III TRITON3, i cui risultati sono stati recentemente presentati in occasione dell’ASCO GU.
Lo studio randomizzato di fase 3 in aperto TRITON3 ha confrontato rucaparib al dosaggio standard di 600 mg bid con un trattamento a scelta dello sperimentatore, che poteva contemplare l’uso di docetaxel o di un ARSI (abiraterone o enzalutamide).
Si trattava di pazienti portatori di mutazione a carico di BRCA1, BRCA2 o ATM, affetti di mCRPC, in progressione dopo una linea di trattamento a base di ARSI.
Va sottolineato come non fossero ammessi pazienti pretrattati con chemioterapia in setting di resistenza alla castrazione, mentre venisse concesso un pregresso trattamento chemioterapico per malattia ormonosensibile. Inoltre, alla luce dei rapidi cambiamenti del panorama terapeutico, il protocollo è stato emendato al fine di includere pazienti pretrattati con ARSI in setting di malattia metastatica ormonosensibile.
Era consentito il crossover a rucaparib dopo progressione di malattia confermata da revisione centralizzata.
Lo studio prevedeva una randomizzazione 2:1 a favore del braccio sperimentale e ha arruolato 405 pazienti da febbraio 2017 a febbraio 2022 (con 4855 pazienti avviati a prescreening o screening).
Il disegno prevedeva l’arruolamento di 400 pazienti al fine di raggiungere una potenza del 90% per osservare un HR di 0.67 a favore del braccio trattato con rucaparib (significatività a due code 0.05).
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione di malattia determinata radiologicamente (rPFS) basata sulla revisione centralizzata delle immagini secondo i criteri RECIST1.1.
Come endpoint secondari principali (definiti key secondary outcomes nel protocollo) sono stati scelti la sopravvivenza globale (OS) e la risposta obiettiva.
Ulteriori outcomes secondari includevano la durata della risposta, il tempo alla progressione PSA, il PSA50 e PSA90 (rispettivamente riduzione del 50% e del 90% dei valori di PSA), e i patient-reported outcomes (PROs) misurati con diverse scale (FACT-P, EQ-5D-5L, Brief Pain Inventory-Short Form).
In questa pubblicazione vengono presentati i dati a 62 mesi: la rPFS è risulta maggiore nel braccio sperimentale sia nella popolazione IIT che nella popolazione BRCA mutata. Analizzando i risultati in base ai sottogruppi: rPFS mediana in pazienti BRCA mut 11.2 mesi vs 6.4 (HR 0.595% CI, 0.36-0.69; p<0.001 log-rank test), nella popolazione ITT 10.2 mesi vs 6.4 mesi (HR 0.61; 95% CI, 0.47-0.80; p<0.001 log-rank test), mentre non sono state osservate differenze significative nel sottogruppo con mutazione ATM 8.1 mesi vs 6.8 mesi (HR 0.95; 95% CI, 0.59-1.52).
Per quanto riguarda l’endpoint secondario di sopravvivenza globale l’analisi condotta a 62 mesi fornisce dati non ancora maturi che, sebbene non siano risultati statisticamente significativi, hanno mostrato una tendenza a favore di rucaparib (mediana OS 24.3 mesi vs 20.8 mesi; HR 0.81 95%CI 0.58-1.12; p=0.21). Gli autori inoltre sottolineano come il 60% dei pazienti del braccio di controllo abbiano effettuato crossover ad un PARP inibitore una volta in progressione di malattia. Questo ha rappresentato un’importante opportunità per i pazienti, ma rende ovviamente più complessa la valutazione dell’impatto del trattamento in termini di sopravvivenza globale.
Benché i pazienti valutabili per la risposta fossero solo il 40%, anche in termini di risposta obiettiva i risultati si sono mostrati a favore del trattamento con rucaparib (35% vs 16%), con efficacia maggiore nei pazienti portatori di mutazione a carico di BRCA (45% vs 17%).
Dal punto di vista della safety non sono emersi dati che si discostino dal profilo di tossicità noto dei farmaci, in particolare gli AEs più frequenti con rucaparib sono risultati essere fatigue, nausea, tossicità ematologica (in particolare anemia), e rialzo transaminasi. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 15% e 12% dei pazienti nel braccio di trattamento sperimentale e di controllo rispettivamente.
Rispetto alla misurazione dei PROs i due bracci hanno performato in maniera sostanzialmente sovrapponibile, non documentando differenze significative nei punteggi dei questionari somministrati.
In conclusione, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando la superiorità in termini di rPFS del trattamento con rucaparib in particolare a favore dei pazienti portatori di mutazione di BRCA1 e BRCA2.
Sicuramente alcuni dei più interessanti punti di forza dello studio TRITON3 risiedono nella possibilità di utilizzare il docetaxel come trattamento di controllo (che ha rappresentato il trattamento di scelta nel braccio di controllo nel 56% dei casi) e nell’emendamento che ha permesso l’inclusione di pazienti pretrattati con ARSI in setting ormonosensibile rendendo lo studio maggiormente in linea con l’attuale armamentario terapeutico. Infatti, molti altri studi condotti nel medesimo setting prevedevano come confronto unicamente terapie ormonali di seconda generazione in pazienti pretrattati e in progressione alla medesima strategia terapeutica.

Multicenter Phase II Clinical Trial of Gemcitabine and Cisplatin as Neoadjuvant Chemotherapy for Patients With High-Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma

Neoadjuvant chemotherapy (NAC) has proven survival benefits for patients with invasive urothelial carcinoma of the bladder, yet its role for upper tract urothelial carcinoma (UTUC) remains undefined. We conducted a multicenter, single-arm, phase II trial of NAC with gemcitabine and split-dose cisplatin (GC) for patients with high-risk UTUC before extirpative surgery to evaluate response, survival, and tolerability … (leggi tutto)

Il carcinoma uroteliale delle alte vie urinarie (UTUC) è un tumore raro e rappresenta 5-10% dei carcinomi uroteliali. L’alto grado di differenziazione della malattia definisce quali siano i pazienti ad elevato rischio che, nonostante vengano sottoposti a chirurgia radicale, hanno una prognosi infausta. Nonostante ci siano forti evidenze che dimostrano come l’impiego di chemioterapia adiuvante a base di platino migliori la sopravvivenza (studio POUT; Birtle A, Lancet 2020), solo una piccola percentuale di pazienti è di fatto eleggibile per questo trattamento. Di contro, l’utilizzo di chemioterapia neoadiuvante potrebbe da un lato incrementare la popolazione di pazienti potenzialmente candidabili al trattamento, e dall’altro fornire una prova “in vivo” dell’attività della terapia stessa. Se però nel carcinoma uroteliale della vescica la chemioterapia neoadiuvante ha dimostrato di incrementare la sopravvivenza in pazienti con malattia muscolo-invasiva, il suo ruolo nell’UTUC è indefinito.
Sulla base di queste premesse è stato condotto uno studio di fase II prospettico multicentrico sul ruolo della chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino e gemcitabina nei pazienti con UTUC ad alto rischio (G3 o cT2-cT4a). Questo studio a singolo braccio candidava i pazienti a ricevere 4 cicli di terapia con cisplatino e gemcitabina (gemcitabina 1000 mg/m2 e cisplatino 35 mg/m2 giorno 1 e 8 ogni 21 giorni). L’utilizzo della “split dose” di cisplatino aveva lo scopo di migliorare la tolleranza e il profilo di tossicità. Era raccomandata l’effettuazione dell’intervento chirurgico entro le 12 settimane dall’ultimo ciclo di chemioterapia.
L’obiettivo primario dello studio era il tasso di risposte patologiche (definito come almeno ypT2N0), mentre obiettivi secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il profilo di tossicità. Considerando non soddisfacente un tasso di risposta patologica inferiore al 40% (ipotesi nulla) e promettente un tasso superiore al 60%, lo studio prevedeva (con disegno 2 stage) il trattamento complessivo di 54 pazienti.
Tra i 57 pazienti arruolati (di cui il 93% con un tumore ad alto grado), 63% hanno ottenuto una risposta patologica (19% con risposta patologica completa). Una percentuale pari all’89% ha ricevuto almeno 3 cicli completi di chemioterapia, ed il 47% dei partecipanti ha completato i 4 cicli di chemioterapia pianificati. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad intervento chirurgico. Con un follow-up mediano di 3.1 anni, il tasso di PFS a 2 e a 5 anni è risultato pari al 89% e del 72%, rispettivamente, mentre il tasso di OS a 2 e a 5 anni pari al 93% and 79%, rispettivamente. Il raggiungimento di una risposta patologica completa o parziale si è associato a un miglior outcome rispetto all’assenza di risposta patologica (2-year PFS 100% e 95% vs 76%, p.001; 2-year OS 100% e 100% vs 80%, p,001). Gli eventi avversi di grado 2-3 più frequenti sono stati di tipo ematologico, ma solo nel 14% e nel 21% dei pazienti è stata necessaria la sospensione del trattamento o la riduzione di dose, rispettivamente.
Questo studio ha raggiunto l’endpoint primario, con outcome di sopravvivenza estremamente promettenti. La chemioterapia neoadiuvante con cisplatino + gemcitabina nei pazienti UTUC ad alto rischio permette pertanto di ottenere un’elevata percentuale di risposte patologiche, che sembrano essere un surrogato di sopravvivenza. Inoltre, tutti i pazienti sono stati sottoposti a chirurgia, dimostrando ancora una volta la fattibilità, in pazienti selezionati, dell’approccio neoadiuvante nei tumori uroteliali. Il principale limite dello studio è rappresentato dal lungo tempo di accrual e dalla scarsa numerosità del campione. Va comunque sottolineato che, nell’ambito di una patologia rara e in un setting così complesso, la conduzione di uno studio prospettico controllato rappresenta comunque un importante traguardo. Gli autori del lavoro concludono sottolineando come questi dati aggiungano evidenze a favore della chemioterapia neoadiuvante come trattamento standard in grado di incrementare il numero di pazienti affetti da UTUC ad alto rischio candidabili a trattamenti cisplatin-based nel setting perioperatorio.




 

In Europa

KRASG12 Mutations Are Biomarkers for Reduced Overall Survival Benefit of Treatment with Trifluridine/Tipiracil in Patients With mCRC

Mar 14, 2023 – Using two independent real-world datasets from three countries and an independent validation cohort based on the global, double-blind, placebo-controlled, phase III RECOURSE study, a group of researchers demonstrated that codon-specific KRAS mutations predict overall survival (OS) benefit for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with trifluridine/tipiracil … (leggi tutto)

 


Estimate of the Global Economic Cost of the Most Prevalent Cancers in 204 Countries From 2020 To 2050

Mar 13, 2023 – A decision analytical modelling study that used the health-augmented macroeconomic model with aim to estimate the global economic cost of 29 cancer types for 204 countries and territories is the first study to account for productivity loss among people with different educational and experience levels. The findings bridge several knowledge gaps … (leggi tutto)

 


EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Akeega, Fixed-Dose Combinations of Niraparib/Abiraterone Acetate

Mar 10, 2023 – On 23 February 2023, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product niraparib/abiraterone acetate (Akeega), intended for the treatment of adult patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with BRCA1/2 mutations. ... (leggi tutto)

Patient Exposure to Anticancer Drugs Subsequently Withdrawn from the FDA Accelerated Approval Programme Due to Lack of Benefit

Mar 09, 2023 – In a cross-sectional study that evaluated patient exposure to anticancer drugs withdrawn from the US Food and Drug Administration (FDA) Accelerated Approval programme, among 5 oncology indications, 26.1% of eligible treatment initiations involved an accelerated approval indication subsequently withdrawn due to a lack of benefit … (leggi tutto)

Neoadjuvant Followed by Adjuvant Pembrolizumab Prolongs Event-Free Survival Compared to Adjuvant Treatment Only in High-Risk, Resectable Stage III or IV Melanoma

Mar 08, 2023 – In a phase II, randomised study involving patients with resectable stage III or IV melanoma, the percentage of patients with event-free survival (EFS) at 2 years was 23% higher among those who received neoadjuvant pembrolizumab followed by adjuvant pembrolizumab than among those who received adjuvant pembrolizumab only … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Places Clinical Hold on Phase 1 Trial of XMT-2056 in HER2-expressing Solid Tumors

Mar 13, 2023 – The FDA has placed a clinical hold on a phase 1 trial (NCT05514717) investigating the antibody-drug conjugate (ADC) XMT-2056 for the treatment of patients with advanced/recurrent solid tumors that express HER2, according to an announcement from Mersana Therapeutics. No patients will be enrolled or dosed during the clinical hold. The company previously informed the regulatory agency … (leggi tutto)

FDA Roundup: March 10, 2023

Mar 10, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA issued a notice addressing the agency’s COVID-19-related guidance documents, including which of those guidance documents will no longer be in effect after the expiration of the COVID-19 public health emergency (PHE) … (leggi tutto)

FDA Updates Mammography Regulations to Require Reporting of Breast Density Information and Enhance Facility Oversight

Mar 09, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration published updates to the mammography regulations to, among other things, require mammography facilities to notify patients about the density of their breasts, strengthen the FDA’s oversight and enforcement of facilities and help interpreting physicians better categorize and assess mammograms … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to IK-175 in Combination With Nivolumab in Urothelial Carcinoma

Mar 08, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to the novel aryl hydrocarbon receptor (AHR) antagonist IK-175 in combination with nivolumab (Opdivo) for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma who have progressed on or within 3 months of receiving the last dose of checkpoint inhibitors. IK-175 is designed to targeted AHR, which is a cancer-driving transcription factor that prevents immune recognition in a multitude … (leggi tutto)

FDA Roundup: March 7, 2023

Mar 07, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA issued a Letter to Health Care Providers about our expanded work to evaluate the potential risk of exposure to toxic compounds when using hemodialysis and peritoneal dialysis systems that have parts made of chlorinated peroxide cured silicone. The FDA recognizes that hemodialysis … (leggi tutto)

FDA Expands Approval for Companion Diagnostic for Cemiplimab in NSCLC

Mar 07, 2023 – The FDA has approved the VENTANA PD-L1 (SP263) assay for expanded use in patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) to help identify patients who may be candidates for treatment with cemiplimab-rwlc (Libtayo). In February 2021, the regulatory agency approved the PD-1 inhibitor as monotherapy for use in the frontline treatment of patients with advanced NSCLC with a PD-L1 expression level of 50% or higher … (leggi tutto)

FDA Approves Biosimilar Pegfilgrastim-cbqv for Febrile Neutropenia

Mar 06, 2023 – The FDA has approved a single-dose, prefilled autoinjector presentation of pegfilgrastim-cbqv (Udenyca), which is a biosimilar of pegfilgrastim (Neulasta) that is given the day after chemotherapy to reduce the incidence of infection as manifested by febrile neutropenia. Udenyca utilizes a prefilled syringe and autoinjector that allows for more choice and flexibility that can be individualized to meet the needs of patients and clinical practices … (leggi tutto)

Dall’ASCO

EAU and ASCO Release Collaborative Guidelines on Penile Cancer

Mar 10, 2023 – A multidisciplinary panel representing ASCO and EAU has developed new international collaborative guidelines on the management of penile cancer.
For patients with advanced disease, the optimal sequence of therapy has not been identified and few prospective trials have been conducted. Multidisciplinary care in a large-volume center is recommended, given the rarity of the disease and the complexity of its treatment  … (leggi tutto)

Should Twice-Daily Radiation Stay the Standard of Care for the Treatment of Limited-Stage Small Cell Lung Cancer?

Mar 09, 2023 – Concurrent chemoradiation with cisplatin and etoposide is the standard of care in limited-stage small cell lung cancer, but the ideal radiation schedule is debated. A once-daily regimen may be considered based on patient preference or other factors such as availability of transport. The completed trials comparing twice-daily to once-daily radiation confirm that increasing radiation doses does not have the potential to improve outcomes significantly when given once daily.  … (leggi tutto)

Second-Line Therapy for Small Cell Lung Cancer: Many Have Been Called, Few Chosen

Mar 08, 2023 – The choice of second-line therapy for small cell lung cancer (SCLC) depends upon several variables including prior therapy, degree and durability of prior response, performance status, and organ function. Several agents, including topotecan, lurbinectedin, and others, have demonstrated activity in this setting.
Second and subsequent lines of therapy rarely … (leggi tutto)

Utility and Debate of Liquid Biopsy Assays in Surveillance Setting

Mar 08, 2023 – The use of liquid biopsies in the surveillance setting is increasing. Molecular relapse (ctDNA relapse) in the surveillance setting presents a new setting to consider pairing with clinical trials and novel therapeutics. Liquid biopsies are here to stay. They impact all phases of the cancer journey, including the surveillance setting—a new scenario in which liquid biopsies are being used in the clinic. The dilemma is what to do with the results … (leggi tutto)

Study Finds Cancer Screening in the United States Lagged During the Second Year of the COVID-19 Pandemic

Mar 08, 2023 – In a study reported in the Journal of Clinical Oncology, Star et al found that cancer screening remained below prepandemic levels in the United States during the second year of the COVID-19 pandemic. Data on past-year receipt of age-eligible screening for breast cancer (women aged 50 to 74 years), cervical cancer (women without a hysterectomy aged 21 to 65 years) … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

13 marzo 2023 – Valutazioni Economiche – Report di Monitoraggio 2022
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10 marzo 2023 – Sospensione di utilizzo del medicinale Lagevrio® (molnupiravir)
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10 marzo 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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10 marzo 2023 – Monitoraggio antivirali per COVID-19: pubblicato il report n. 30
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09 marzo 2023 – Monitoraggio anticorpi monoclonali per COVID-19: pubblicato il report n. 72
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