Desmoid tumors are rare, locally aggressive, highly recurrent soft-tissue tumors without approved treatments. We conducted a phase 3, international, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of nirogacestat in adults with progressing desmoid tumors according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1. … (leggi tutto)

I desmoidi sono tumori rari (incidenza pari a 5 nuovi casi per milione di abitanti ogni anno) dei tessuti molli , caratterizzati da una proliferazione fibroblastica monoclonale, localmente aggressivi e con elevato tasso di recidiva. Per i tumori desmoidi non esistono farmaci registrati in quanto di provata efficacia e quindi a tutt’oggi queste neoplasie vengono gestite con finalità palliativa integrando chirurgia, radioterapia, chemioterapia, radiofrequenza e crioablazione.
Da un punto di vista biologico i desmoidi overesprimono sia la beta-catenina che Notch1. Tra le due vie di trasduzione del segnale vi è un crosstalk, che porta alla proliferazione clonale dei fibroblasti. Gli inibitori della gamma-secretasi (ad es: nirogacestat e crenigacestat) intereferiscono con la via metabolica di Notch1 inibendo il rilascio del dominio intracellulare di Notch e questo blocca la sua funzione e la crescita cellulare.
Qui commentiamo uno studio di fase 3, internazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo con nirogacestat in adulti con tumori desmoidi in progressione secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei tumori solidi, versione 1.1.
Tra maggio 2019 ad agosto 2020, 140 pazienti sono stati randomizzati (schema 1:1) a ricevere nirogacestat (150 mg) o placebo due volte al giorno. L’età mediana dei pazienti inclusi nel trial era inferiore ai 35 anni, l’origine geografica era Europea per il 30% circa. La metà dei pazienti aveva già ricevuto una precedente chirurgia, il 25% un trattamento radiante e il 60% una terapia sistemica (chemioterapia, o sorafenib). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nirogacestat ha mostrato un vantaggio significativo in termini di PFS rispetto al placebo (HR 0,29; CI al 95%, da 0,15 a 0,55; P<0,001) con una probabilità di essere liberi da eventi a 2 anni pari al 76% con nirogacestat e del 44% con placebo. Le differenze tra i gruppi nella PFS erano coerenti tra i sottogruppi prespecificati. La percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta obiettiva è stata significativamente più alta con nirogacestat che con placebo (41% vs. 8%; P<0,001), con un tempo mediano alla risposta di 5,6 mesi e 11,1 mesi, rispettivamente; la percentuale di pazienti con una risposta completa è stata rispettivamente del 7% e dello 0%. E’ stato osservato anche un importante vantaggio negli endpoint secondari (riguardanti la sfera della qualità di vita): il vantaggio in termini di dolore, carico di sintomi, capacità fisica e qualità della vita correlata alla salute (HR-QOL) che erano sempre significativamente maggiori per il braccio con trattamento attivo (p≤0,01). Gli eventi avversi frequenti con nirogacestat includevano diarrea (84% dei pazienti), nausea (54%), fatigue (51%), ipofosfatemia (42%) e rash maculopapulare (32%); Il 95% degli eventi avversi era di grado 1 o 2. Tra le donne in età fertile trattate con nirogacestat, 27 su 36 (75%) hanno avuto eventi avversi indicati come disfunzione ovarica, che si sono risolti in 20 donne (74%).
Nirogacestat ha dimostrato in questo studio un beneficio significativo in termini di PFS, di ORR e di molteplici parametri di qualità di vita in pazienti con tumori desmoidi in progressione. Gli eventi avversi da nirogacestat sono stati frequenti, ma per lo più di basso grado.

Fifteen-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer

Between 1999 and 2009 in the United Kingdom, 82,429 men between 50 and 69 years of age received a prostate-specific antigen (PSA) test. Localized prostate cancer was diagnosed in 2664 men. Of these men, 1643 were enrolled in a trial to evaluate the effectiveness of treatments, with 545 randomly assigned to receive active monitoring, 553 to undergo prostatectomy, and 545 to undergo radiotherapy … (leggi tutto)

In un programma di screening condotto tra il 1999 e il 2009 nel Regno Unito, 82.429 uomini di età compresa tra 50 e 69 anni hanno effettuato un dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA). Un cancro alla prostata localizzato è stato diagnosticato in 2664 uomini. Lo studio ha confrontato l’outcome di chirurgia, radioterapia e “monitoraggio attivo” in 1643/2664 pazienti, che avevano ricevuto una diagnosi di neoplasia prostatica localizzata e avevano accettato di essere randomizzati tra le 3 strategie terapeutiche. In particolare 545 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un monitoraggio attivo, 553 a sottoporsi a prostatectomia e 545 a sottoporsi a radioterapia. In questa popolazione, ad un follow-up mediano di 15 anni (intervallo da 11 a 21), sono stati confrontati i risultati in termini di mortalità specifica per cancro della prostata (obiettivo primario) e di mortalità per tutte le cause, di insorgenza di metastasi, di progressione della malattia e di inizio di terapia di deprivazione androgenica a lungo termine (obiettivi secondari). Le informazioni di follow-up erano complete per 1610 pazienti, pari al 98% della popolazione randomizzata. Un’analisi di stratificazione del rischio ha mostrato che più di un terzo degli uomini aveva una malattia a rischio intermedio o alto alla diagnosi. Complessivamente, sono stati registrati 45 decessi per tumore della prostata (pari al 2.7% della popolazione dello studio): nel dettaglio, 17 decessi (3.1%) nel gruppo sottoposto a sorveglianza attiva, 12 decessi (2.2%) nel gruppo sottoposto a prostatectomia e 16 decessi (2.9%) nel gruppo sottoposto a radioterapia (p=0.53). La mortalità per qualsiasi causa si è verificata in 356 uomini (21,7%), con numeri simili nei tre gruppi, nella maggior parte dei casi per patologie cardiovascolari o respiratorie o per altri tumori. Le metastasi da cancro della prostata si sono sviluppate in 51 uomini (9,4%) nel gruppo di monitoraggio attivo, in 26 (4,7%) nel gruppo prostatectomia e in 27 (5,0%) nel gruppo radioterapia. Una terapia di deprivazione androgenica a lungo termine è stata iniziata in 69 uomini nel braccio sottoposto a monitoraggio attivo (12,7%), rispetto a 40 (7,2%) nel braccio sottoposto a chirurgia e 42 (7,7%), nel braccio sottoposto a radioterapia. La progressione clinica si è verificata rispettivamente in 141 uomini (25,9%), 58 (10,5%) e 60 (11,0%). Nel gruppo sottoposto a monitoraggio attivo, 133 uomini (24,4%) erano vivi senza alcun trattamento per il cancro alla prostata alla fine del follow-up. Non sono stati osservati effetti differenziali sulla mortalità cancro-specifica in relazione al livello basale di PSA, allo stadio o grado del tumore o al punteggio di stratificazione del rischio. Nessuna complicazione del trattamento è stata segnalata dopo l’analisi a 10 anni. Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori concludono che, anche con un follow-up molto maturo (precedente pubblicazione dello stesso studio nel 2016), la mortalità specifica per tumore della prostata in una popolazione di pazienti con diagnosi ricevuta nell’ambito di un programma di screening mediante PSA rimane molto bassa, indipendentemente dal trattamento ricevuto. Pertanto la scelta della terapia per il carcinoma prostatico localizzato deve sempre prendere in considerazione un’attenta valutazione del rapporto tra benefici e rischi associati ai trattamenti.




 

In Europa

Helicobacter Pylori Infection Modifies the Risk of Gastric Cancer Associated with Germline Pathogenic Variants in Homologous Recombination Genes

Mar 31, 2023 – An analysis conducted among persons from two independent study cohorts, BioBank Japan and the Hospital-based Epidemiologic Research Programme at Aichi Cancer Centre tested for an association between variants in cancer-predisposing genes and the risk of gastric cancer and then evaluated the combined effect of pathogenic variants and Helicobacter pylori infection status on gastric cancer risk … (leggi tutto)

 

Regulatory information – adjusted fees for applications to EMA from 1 April 2023

Mar 31, 2023 – The European Medicines Agency (EMA) reminds applicants and marketing authorisation holders that adjusted fees for all applications, except for pharmacovigilance procedures, will be coming into effect on 1 April 2023. Every year, the European Commission adopts a regulation adjusting the fees payable to the Agency with reference to the inflation rate in the European Union for the previous year. The 2022 inflation rate was 10.4%. ... (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 27 – 30 March 2023

Mar 31, 2023 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended nine medicines for approval at its March 2023 meeting. The CHMP recommended authorising the COVID-19 vaccine Bimervax (previously COVID-19 Vaccine HIPRA) as a booster in people aged 16 years and older who have previously been vaccinated with a mRNA COVID-19 vaccine … (leggi tutto)

 

Adding Pembrolizumab to Standard Chemotherapy, Followed by Pembrolizumab Maintenance, Results in Longer PFS in Patients with Advanced or Recurrent Endometrial Cancer

Mar 30, 2023 – In a phase III, NRG-GY018 study conducted among the patients with advanced or recurrent endometrial cancer, adding pembrolizumab to standard chemotherapy and followed by pembrolizumab maintenance, resulted in a 70% lower risk of disease progression or death in the cohort of patients with mismatch repair–deficient (dMMR) tumours and a 46% lower risk in the cohort with mismatch repair–proficient (pMMR) tumours than in the ... (leggi tutto)

Apalutamide Plus ADT Demonstrates a Rapid, Deep, and Durable PSA Decline Associated with Improved Clinical Outcomes in Patients with mCSPC

Mar 29, 2023 – A post hoc exploratory analysis of the TITAN study evaluated prostate specific antigen (PSA) kinetics, including the speed, depth, and duration of PSA decline in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) who were treated with apalutamide plus continuous androgen deprivation therapy (ADT) or placebo plus ADT. The association between achievement of deep PSA decline with clinical outcomes was also assessed … (leggi tutto)

DARWIN EU® has completed its first studies and is calling for new data partners

Mar 28, 2023 – DARWIN EU®, the Data Analysis and Real-World Interrogation Network, has accomplished its first year of establishment. Following the set-up of the DARWIN EU® Coordination Centre in February 2022, the first ten data partners were onboarded. The network also initiated its first four studies using real-world data (RWD) from across Europe to better understand diseases, populations and the uses and effects of medicines … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Roundup: March 31, 2023

Mar 31, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: This week, the FDA approved three first-time generic animal drugs, bringing additional options to the table for veterinarians, pet owners and animal producers: On Wednesday, the FDA approved Modulis for Cats, the first generic cyclosporine oral solution for cats. Modulis for … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to PBP1510 in Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

Mar 31, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to PBP1510 (ulenistamab) for the treatment of patients with unresectable or metastatic pancreatic adenocarcinoma (PDAC) that has relapsed following and/or is refractory to at least 1 prior line therapy. PBP1510 targets the tumor-specific protein PDAC upregulated factor (PAUF), which is overexpressed in most patients with pancreatic cancer. … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to RRx-001 for Severe Oral Mucositis in Head and Neck Cancer

Mar 30, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to RRx-001 for the prevention and attenuation of severe oral mucositis associated with chemotherapy and radiation in patients with head and neck cancer, according to a news release from EpicentRx. RRx-001, a direct NLRP3 inhibitor and Nrf2 upregulator with anti-inflammatory and antioxidant properties, is also under investigation for the treatment of small cell lung cancer. … (leggi tutto)

FDA Grants Full Approval to Pembrolizumab for Select Patients With MSI-H or dMMR Solid Tumors

Mar 29, 2023 – The FDA has granted full approval to pembrolizumab (Keytruda) for the treatment of adult and pediatric patients with unresectable or metastatic microsatellite instability–high (MSI-H) or mismatch repair–deficient (dMMR) solid tumors that have progressed following previous treatment and who have no satisfactory alternative options … (leggi tutto)

Dall’ASCO



Immune Checkpoint Inhibitor Cardiotoxicity: Do Not Miss the Forest for the Trees

Mar 30, 2023 – Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized the treatment of advanced cancers, but also may induce off-target cardiovascular effects such as myocarditis and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). ICI myocarditis has a rare prevalence of approximately 1%; however, its estimated mortality rate is as high as 25% to 50% … (leggi tutto)

Is Peripheral Blood MRD Assessment Ready to Replace Bone Marrow Testing in Multiple Myeloma?

Mar 29, 2023 – Current techniques for assessing minimal residual disease (MRD) negativity in multiple myeloma rely on the detection of clonal plasma cells in the bone marrow. Peripheral blood–based MRD techniques would have the advantage of avoiding an invasive procedure and could permit more frequent monitoring. While peripheral blood–based MRD techniques have previously been limited by lower sensitivity than bone marrow–based techniques, development … (leggi tutto)

How Are We Sequencing Therapies in Advanced Hepatocellular Carcinoma?

Mar 29, 2023 – Multitargeted tyrosine kinase inhibitors, antiangiogenesis antibodies, and immune checkpoint inhibitors revolutionized the treatment landscape of hepatocellular carcinoma (HCC). Atezolizumab plus bevacizumab and durvalumab plus tremelimumab are 2 approved options for patients with advanced HCC that are treatment naïve, and with favorable performance status and liver reserve. No comparative data exists to define the optimal treatment … (leggi tutto)

HRR Deficiency Identifies Patients With mCRPC Who May Benefit From the Addition of PARP Inhibition

Mar 29, 2023 – Niraparib added to abiraterone acetate and prednisone improved radiographic PFS in men with mCRPC who have alterations in HRR genes. The benefit to adding niraparib was most pronounced in those patients whose tumors harbored BRCA1/2 mutation. The beneficial effect of niraparib was absent in patients without HRR gene alterations … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

03 aprile 2023 – Tabelle farmaci di classe A e H al 15/11/2022
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03 aprile 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro VENCLXTO (LMA)
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31 marzo 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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31 marzo 2023 – Elenco dei farmaci innovativi: AIFA pubblica l’aggiornamento di marzo 2023
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31 marzo 2023 – Ordine del giorno Riunione Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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31 marzo 2023 – Esiti della riunione straordinaria della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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30 marzo 2023 – Riepilogo dei pagamenti a titolo di Ripiano della spesa farmaceutica acquisti diretti anno 2021 – Aggiornamento del 30/03/2023
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22 marzo 2023 – Monitoraggio della spesa farmaceutica (gennaio – novembre 2022)
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29 marzo 2023 – Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici – aggiornamento documentazione
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