Dostarlimab is an immune-checkpoint inhibitor that targets the programmed cell death 1 receptor. The combination of chemotherapy and immunotherapy may have synergistic effects in the treatment of endometrial cancer. We conducted a phase 3, global, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Eligible patients with primary advanced stage III or IV or first recurrent endometrial cancer were randomly assigned in a 1:1 ratio … (leggi tutto)

Il trattamento con carboplatino + paclitaxel (CP) è lo standard di cura di prima linea del carcinoma endometriale in stadio avanzato, tuttavia la sopravvivenza mediana risulta inferiore a 3 anni. L’uso di anti-PD(L)-1 in associazione con chemioterapia ha migliorato gli outcomes di sopravvivenza in vari istotipi tumorali. Lo studio RUBY (NCT03981796) ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’anti-PD-1 dostarlimab (D) in associazione con carboplatino e paclitaxel, rispetto alla sola chemioterapia nei carcinomi endometriali in stadio avanzato.
RUBY è uno studio di fase III, globale, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, placebo-controllato. I pazienti affetti da carcinoma endometriale in stadio avanzato sono stati randomizzati 1:1 a ricevere dostarlimab 500 mg o placebo, più carboplatino AUC 5 e paclitaxel 175 mg/m2 Q3W (6 cicli), seguito da dostarlimab 1000 mg, o placebo in monoterapia Q6W fino a 3 anni. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da malattia (PFS) in accordo ai criteri RECIST v1.1 e la sopravvivenza globale (OS).
Dei 494 pazienti sottoposti a randomizzazione, 118 (23,9%) presentavano tumori con mismatch repair deficiency (dMMR) e con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Nella popolazione dMMR-MSI-H, la PFS stimata a 24 mesi è stata del 61,4% nel gruppo dostarlimab e del 15,7% nel gruppo placebo (hazard ratio per progressione o morte 0,28; IC 95%, da 0,16 a 0,50; P<0,001). Nella popolazione complessiva, la PFS a 24 mesi è stata del 36,1% nel gruppo dostarlimab e del 18,1% nel gruppo placebo (hazard ratio 0,64; 95% CI, da 0,51 a 0,80; P<0,001). La sopravvivenza globale a 24 mesi è stata del 71,3% con dostarlimab e del 56,0% con placebo (hazard ratio per morte 0,64; 95% CI, da 0,46 a 0,87). Gli eventi avversi più comuni verificatisi o peggiorati durante il trattamento sono stati nausea (53,9% dei pazienti nel gruppo dostarlimab e 45,9% di quelli nel gruppo placebo), alopecia (53,5% e 50,0%) e astenia (51,9% e 54,5 %). Gli eventi avversi gravi (SAE) sono stati più frequenti nel gruppo dostarlimab rispetto al gruppo placebo.
Nel complesso, dostarlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel ha mostrato benefici di PFS statisticamente e clinicamente significativi nella popolazione globale ed in quella dMMR/MSI-H rispetto alla sola chemioterapia. Inoltre, un beneficio clinicamente rilevante in termini di PFS è stato osservato anche nella popolazione MMRp/MSS. In tutte le popolazioni è stata osservata una tendenza iniziale verso un miglioramento della OS. In considerazione di questi dati, la combinazione di dostarlimab + carboplatino + paclitaxel si candida come nuovo standard di prima linea per i pazienti con carcinoma endometriale avanzato. Cionondimeno, il beneficio inferiore osservato nei pazienti pMMR/MSS richiede conferma con un follow-up più lungo. Inoltre, alla luce della maggior incidenza di eventi avversi nei pazienti che ricevono chemio-immunoterapia, risulta fondamentale identificare ulteriori biomarcatori che possano predire resistenza o efficacia del trattamento immunoterapico nei pazienti pMMR-MSS al fine di non esporre a tossicità potenzialmente rilevanti pazienti che hanno poca probabilità di avere beneficio dall’aggiunta di dostarlimab.

Neoadjuvant–Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma

Whether pembrolizumab given both before surgery (neoadjuvant therapy) and after surgery (adjuvant therapy), as compared with pembrolizumab given as adjuvant therapy alone, would increase event-free survival among patients with resectable stage III or IV melanoma is unknown. In a phase 2 trial, we randomly assigned patients with clinically detectable, measurable stage IIIB to IVC melanoma that was amenable to surgical resection to three doses of neoadjuvant … (leggi tutto)

I pazienti con diagnosi di melanoma in stadio III o IV, sottoposti ad escissione chirurgica, hanno un elevato rischio di recidiva ed il trattamento standard prevende la somministrazione di anti-PD1 adiuvante. Sulla base del meccanismo d’azione degli anticorpi diretti contro PD-(L)1, è stato ipotizzato che la resezione del tumore primario, insieme ai linfociti infiltranti il tumore, sottragga una parte dei linfociti T antitumorali che si attiverebbero dopo il blocco di PD-1. In modelli murini di carcinoma mammario è stato dimostrato un maggior beneficio del trattamento con anti-PD1 nel setting neoadiuvante rispetto alla stessa terapia somministrata solo dopo la chirurgia. In pazienti affetti da melanoma non è noto se la somministrazione di anti-PD1 prima della chirurgia in aggiunta al trattamento adiuvante possa avere un impatto sull’outcome. Per chiarire il ruolo del timing del trattamento immunoterapico è stato condotto uno studio di fase II in pazienti con melanoma resecabile in stadio IIIB-D o IV (oligometastatico). 313 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere tre dosi di pembrolizumab neoadiuvante, chirurgia, e 15 dosi di pembrolizumab adiuvante o a chirurgia seguita da pembrolizumab per un totale di 18 dosi. Ad un follow-up mediano di 14.7 mesi, il gruppo neoadiuvante-adiuvante (154 pazienti) ha avuto una sopravvivenza libera da eventi (endpoint primario dello studio) significativamente più lunga rispetto al gruppo di sola terapia adiuvante (159 pazienti) (p=0.004). A due anni, la sopravvivenza libera da eventi è stata del 72% (intervallo di confidenza [CI] del 95%, 64-80) nel gruppo neoadiuvante-adiuvante e del 49% (95% CI, 41-59) nel gruppo di sola adiuvante. Gli eventi erano definiti come progressione di malattia, tossicità che precludessero la chirurgia o l’avvio di pembrolizumab adiuvante entro 84 giorni dalla chirurgia, resezione incompleta, complicanze chirurgiche, recidiva o morte per qualsiasi causa. Il beneficio della somministrazione di pembrolizumab neoadiuvante si è confermato in tutti i sottogruppi. In questo studio era consentito l’arruolamento di pazienti affetti da melanoma cutaneo, acrale e mucosale; tuttavia, il limitato numero di pazienti affetti da melanoma acrale o mucosale (n=13) non consente di concludere in merito a un possibile differente valore del pembrolizumab neoadiuvante in questi sottotipi di melanoma. In meno del 10% dei pazienti nel gruppo neoadiuvante-adiuvante, la progressione della malattia o tossicità hanno comportato l’impossibilità di sottoporsi all’intervento chirurgico, inoltre, la somministrazione di pembrolizumab prima della chirurgia non ha incrementato il tasso di complicanze chirurgiche. In merito al profilo di tossicità questo è risultato sovrapponibile nei due bracci di trattamento con una percentuale eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 del 12% nel gruppo neoadiuvante-adiuvante e del 14% nel gruppo di sola adiuvante. In conclusione, questo studio dimostra che la tempistica della somministrazione di un inibitore del checkpoint immunitario rispetto all’intervento chirurgico può avere effetto sull’outcome dei pazienti affetti da melanoma. Inoltre, si aggiunge al corpus di conoscenze a sostegno dell’uso della terapia neoadiuvante in oncologia.


 

PD-L1 blockade in combination with carboplatin as immune induction in metastatic lobular breast cancer: the GELATO trial

Invasive lobular breast cancer (ILC) is the second most common histological breast cancer subtype, but ILC-specific trials are lacking. Translational research revealed an immune-related ILC subset, and in mouse ILC models, synergy between immune checkpoint blockade and platinum was observed. In the phase II GELATO trial (NCT03147040), patients with metastatic ILC were treated with weekly carboplatin … (leggi tutto)

Il carcinoma mammario lobulare invasivo (ILC) rappresenta il secondo sottotipo istologico più comune di carcinoma mammario. Sebbene esso presenti delle peculiarità biologiche e in termini di risposta ai trattamenti, gli studi clinici che includono solo pazienti con ILC sono pochi. Studi traslazionali hanno rivelato un sottogruppo di ILC immuno-relato e in modelli murini di ILC è stata osservata una sinergia tra gli inibitori del checkpoint immunitario e la chemioterapia con Sali di platino.
Nello studio di fase II GELATO (NCT03147040), uno dei primi studi clinici condotti specificatamente nel sottotipo lobulare, i pazienti con ILC metastatico sono stati trattati carboplatino settimanale (AUC 1) per 12 settimane come induzione immunitaria e atezolizumab trisettimanale dalla terza settimana fino alla progressione. Quattro dei 23 pazienti valutabili hanno avuto una risposta parziale (17%) e 2 hanno avuto una malattia stabile, con un tasso di beneficio clinico del 26%. Di questi sei pazienti, quattro avevano un ILC triplo-negativo (TN-ILC).
Dopo il trattamento sono stati osservati una maggiore infiltrazione di cellule T CD8+, un aumento di espressione di checkpoint immunitari e l’esaurimento delle cellule T.
Con questo studio, è stato dimostrato che gli studi clinici specifici per le il sottotipo lobulare sono fattibili, e che la combinazione di atezolizumab con carboplatino, in particolare per i TN-ILC, necessita di ulteriori valutazioni in studi clinici con maggiore numerosità campionaria.



 

In Europa


Implementation of Door-to-Door HPV-based Cervix Screening Results in Better Attendance of Follow-Up Treatment Compared to Community Health Days

Apr 17, 2023 – In a pragmatic cluster-randomised study conducted in rural Mayuge district of Uganda, The Advances in Screening and Prevention in Reproductive Cancers (ASPIRE) Mayuge investigators used an approach focused on intervention implementation to demonstrate the feasibility of integrating self-collected human papillomavirus (HPV)-based cervix screening programmes ... (leggi tutto)

No Clinical Benefit from Nivolumab Plus Ipilimumab Over Nivolumab Alone as First-Line Treatment of Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck

Apr 14, 2023 – The phase II CheckMate 714 randomised clinical trial was the first study to evaluate nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab monotherapy as first-line treatment for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN) and the largest study designed to specifically assess dual immunotherapy in patients with platinum-refractory SCCHN, a population with high unmet need  … (leggi tutto)

 

Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 11-14 April 2023

Apr 14, 2023 – At its monthly meeting, EMA’s safety committee (PRAC) carried out its broad range of responsibilities, which cover all aspects of the risk management of the use of medicines: assessment of safety signals, risk management plans, periodic safety update reports and post-authorisation safety studies. The Committee did not start or conclude any referral procedures. More information on all safety reviews currently under evaluation is provided ... (leggi tutto)

GD2-CART01 May Induce Sustained Antitumour Effect in a Proportion of Patients with Relapsed or Refractory Neuroblastoma

Apr 13, 2023 – The Italian researchers enroled in an academic, phase I/II study patients who are 1 to 25 years of age with relapsed or refractory, high-risk neuroblastoma to test autologous, third-generation GD2-CAR T cells expressing the inducible caspase 9 suicide gene (GD2-CART01). The study showed that GD2-CART01 cells expanded to high levels in vivo … (leggi tutto)

Concurrent Intrathecal and Intravenous Nivolumab is Safe and Feasible with Preliminary Evidence of Clinical Benefit in Patients with Melanoma and Leptomeningeal Disease

Apr 12, 2023 – In a first-in-human phase I/Ib study, the largest prospective clinical trial of intrathecal immunotherapy in any cancer type and the first to systematically evaluate intrathecal administration of anti-PD1, concurrent intrathecal and intravenous administration of nivolumab was safe in patients with melanoma and leptomeningeal disease up to the highest planned dose level, with no new or unexpected side effects, and established the recommended intrathecal … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Approves Cell Therapy for Patients with Blood Cancers to Reduce Risk of Infection Following Stem Cell Transplantation

Apr 17, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration approved Omisirge (omidubicel-onlv), a substantially modified allogeneic (donor) cord blood-based cell therapy to quicken the recovery of neutrophils (a subset of white blood cells) in the body and reduce the risk of infection. The product is intended for use in adults and pediatric patients 12 years and … (leggi tutto)

FDA Roundup: April 14, 2023

Apr 14, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA issued an emergency use authorization (EUA) for the Azure Fastep COVID-19 Antigen Pen Home Test (manufactured by Azure Biotech, Inc.). Validation data to support the EUA of this test was gathered through the National Institutes of Health … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to TP-1287 for Ewing Sarcoma

Apr 14, 2023 – The FDA has granted an orphan drug designation to TP-1287, an investigational oral CDK9 inhibitor, for the treatment of patients with Ewing sarcoma. TP-1287 is currently being evaluated in a first-in-human phase 1 trial (NCT03604783) in patients with advanced metastatic or progressive solid tumors who are refractory to, or intolerant of, standard therapy associated with clinical benefit … (leggi tutto)

FDA Accepts sBLA for Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Advanced Gastric/GEJ Adenocarcinoma

Apr 13, 2023 – The FDA has accepted for review a supplemental biologics license application (sBLA) for pembrolizumab (Keytruda) plus fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy for the first-line treatment of patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma.The sBLA is based on data from the phase 3 KEYNOTE-859 trial (NCT03675737) … (leggi tutto)

Dall’ASCO


Hepatic Arterial Infusion Pump Chemotherapy: Is It Ready for Prime Time in the United States?

Apr 13, 2023 – Historical data, including randomized trials, have shown an improvement in survival for patients with colorectal liver metastases treated with hepatic arterial infusion (HAI). Nonrandomized data suggest a potential benefit of HAI for patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. HAI has historically only been used at a small number of specialized centers; however, renewed enthusiasm has resulted in the expansion of HAI to new medical centers … (leggi tutto)

What Role Does Talimogene Laherparepvec Play in First-Line Treatment for Recurrent Melanoma?

Apr 12, 2023 – Talimogene laherparepvec (TVEC), an oncolytic virus, has demonstrated success as an intralesional therapy for patients with recurrent, unresectable melanoma. Although recent trials have failed to show progression-free and overall survival benefits, TVEC remains an invaluable drug for certain patient populations, both as a single agent and in combination. Question: For an older adult with recurrent melanoma … (leggi tutto)

Heterogeneity of FGFR: Which Alterations and Tumor Types Drive Most of the Benefit?

Apr 12, 2023 – FGFR activation results in FGFR gene alterations and tumor cell proliferation across multiple cancer types. At present, FGFR2 fusions and FGFR3 mutations appear to drive most of the therapeutic benefit, but results from several ongoing trials of other alterations, coalterations, and various drug types are eagerly awaited. Question: Regarding the heterogeneity of fibroblast growth factor receptor (FGFR) alterations, which specific molecular alteration … (leggi tutto)

Triplet Therapy Trials Prompt Focused Update to ASCO Guideline on Management of Noncastrate Advanced Prostate Cancer

Apr 12, 2023 – Recent evidence indicating an overall survival benefit with the addition of abiraterone and prednisone or darolutamide to androgen deprivation therapy plus docetaxel in patients with de novo metastatic noncastrate prostate cancer spurred new treatment recommendations and cost considerations. Results from recent trials of triplet therapy, in which a novel hormonal therapy is added to androgen deprivation therapy … (leggi tutto)

New Study Examines Cancer-Related Mortality Rates During First Year of COVID-19 Pandemic

Apr 12, 2023 – U.S. mortality rates with cancer as the underlying or primary cause decreased during the first year of the COVID-19 pandemic, whereas mortality rates with cancer as a contributing cause increased, according to a new study published by Zhao et al in JCO Oncology Practice. The findings demonstrated that while decreased rates of cancer-related mortality in 2020 continued the trends of prior years, the increased rates of cancer-contributing mortality in 2020 … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

17 aprile 2023 – Sunset Clause – Warning di prossima decadenza del 17 aprile 2023
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17 aprile 2023 – AIFA aggiorna le Liste di Trasparenza
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17 aprile 2023 – Comunicazione AIFA su Barbesaclone
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14 aprile 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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14 aprile 2023 – Ordine del giorno riunione Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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14 aprile 2023 – Nota Informativa Importante su Strattera® (atomoxetina)
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12 aprile 2023 – Ordine del giorno Riunione straordinaria Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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12 aprile 2023 – Esiti della riunione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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Dedicato ai Soci 

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