Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) remains a lethal disease with current standard-of-care therapies. Homologous recombination repair (HRR) gene alterations, including BRCA1/2 alterations, can sensitize cancer cells to poly (ADP-ribose) polymerase inhibition, which may improve outcomes in treatment-naïve mCRPC when combined with androgen receptor signaling inhibition … (leggi tutto)

Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) è ancora oggi una malattia letale che richiede ulteriori investimenti nell’ambito della ricerca per identificare nuove terapie efficaci. In diversi studi, è stato evidenziato come alterazioni nei geni del meccanismo di riparazione della ricombinazione omologa (HRR), presenti in circa il 30% dei casi di mCRPC, siano associati a una prognosi sfavorevole e resistenza alle terapie sistemiche oggi disponibili. Queste alterazioni del HRR rendono le cellule tumorali sensibili ai farmaci appartenenti alla classe dei PARP inibitori. Inoltre, l’inibizione della via del recettore degli androgeni può portare alla downregolazione dell’espressione dei geni di riparazione del DNA e, quindi, alla sensibilizzazione delle cellule tumorali ai PARP inibitori. È stata pertanto ipotizzata l’efficacia della combinazione dei farmaci diretti contro queste due vie nel trattamento del mCRPC. Lo studio MAGNITUDE veniva disegnato per valutare l’efficacia e la tossicità della combinazione del PARP inibitore niraparib con abiraterone acetato (AA) rispetto alla monoterapia con AA nel trattamento di I linea del mCRPC.
Si tratta di uno studio multicentrico di fase III, randomizzato; i pazienti eleggibili non avevano ricevuto terapie per mCRPC, ma potevano aver ricevuto precedenti linee di terapia per la malattia castrazione-resistente non metastatica (nmCRPC) o la malattia metastatica castrazione-sensibile (mCSPC). I pazienti venivano testati sia su tessuto che su plasma per valutare lo stato di HRR e quindi randomizzati in due coorti: la coorte HRR negativa (HRR-) e quella HRR positiva (HRR+). I pazienti inclusi nella coorte HRR+ avevano alterazioni geniche patogenetiche in almeno uno dei seguenti geni: ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, o PALB2. I pazienti di entrambe le coorti venivano randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere niraparib 200 mg una volta al giorno con AA 1.000 mg una volta al giorno più prednisone 5 mg due volte al giorno oppure placebo e AA. Il trattamento proseguiva fino a progressione clinica, tossicità inaccettabile o morte. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS). Gli endpoint secondari erano il tempo all’avvio della chemioterapia (TCC), il tempo alla progressione sintomatica (TSP) e la sopravvivenza globale (OS).
Sono stati 2.984 i pazienti sottoposti al pre-screening per la valutazione dello stato di HRR; di questi, 742 (24,9%) sono risultati positivi per almeno uno dei nove geni. Sono stati arruolati 423 pazienti HRR+, di cui 212 randomizzati nel braccio di trattamento niraparib + AA e 211 nel braccio placebo + AA. Sebbene le caratteristiche basali fossero sostanzialmente sovrapponibili tra i due bracci di trattamento, nel braccio niraparib + AA erano più elevati i tassi di metastasi viscerali, metastasi ossee e performance status ECOG pari a uno. Il 3% dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di terapia ormonale di nuova generazione nel setting mCSPC o nmCRPC. 123 pazienti HRR- sono stati randomizzati nel braccio di trattamento niraparib + AA e 124 nel braccio placebo + AA.
Nella coorte di pazienti HRR+, il follow-up medio è stato di 18.6 mesi. La rPFS è risultata significativamente maggiore nel braccio di trattamento niraparib + AA (16.5 v 13.7 mesi; HR, 0.73; 95% CI, 0.56–0.96; P=.022). Anche nel sottogruppo di pazienti con mutazioni BRCA1/2 la rPFS mediana è risultata significativamente più lunga nel braccio con aggiunta di niraparib (16.6 vs 10.9 mesi; HR, 0.53; 95% CI, 0.36-0.79; P=.001). Nel sottogruppo di pazienti HRR+ non BRCA è stato osservato un HR di 0.99 (95% CI, 0.68 – 1.44) per la rPFS; in un’analisi di sensibilità prespecificata sui pazienti HRR+ non BRCA, è stato osservato un trend in termini di aumentato beneficio con il trattamento sperimentale per i pazienti portatori di alterazioni singole di ATM o CDK12 e alterazioni concomitanti ATM/CDK12 (HR, 0.87; 95% CI, 0.51-1.49). L’analisi per sottogruppo non ha mostrato alcuna eterogeneità in termini di rPFS tra i vari sottogruppi. Nella coorte HRR+, l’aggiunta di niraparib ha ritardato il TCC (HR, 0.59; 95% CI, 0.39-0.89; P=.011) e il TSP (HR, 0.69; 95% CI, 0.47-0.99; P=.04), ma senza raggiungere la significatività all’analisi ad interim, mentre i dati di OS sono ancora immaturi. L’aggiunta di niraparib ha prolungato il tempo di progressione del PSA e ha mostrato un ORR più elevato nei sottogruppi HRR+ con alterazioni a BRCA1/2.
Per quanto riguarda la coorte HRR-, nell’agosto 2020 è stata dichiarata la futilità per cui la coorte è stata chiusa a ulteriori arruolamenti e i pazienti già in trattamento con niraparib hanno proseguito niraparib + AA o AA da solo a discrezione dello sperimentatore.
La durata totale mediana del trattamento nella coorte HRR+ è stata di 13.8 mesi (range, 0-29.0) nel gruppo niraparib + AA e di 12.1 mesi (range, 0-29.0) nel gruppo placebo + AA. L’incidenza di eventi avversi (AE) di grado maggiore o uguale a 3 è stata del 67.0% con niraparib + AA e del 46.4% con placebo + AA. Gli AE di grado 3 più comuni sono stati l’anemia (28.3% vs 7.6%) e l’ipertensione (14.6% vs 12.3%), rispettivamente, con l’aggiunta di niraparib rispetto a solo AA. Altri AE di grado 3/4 degni di nota sono stati la trombocitopenia (6.6% vs 2.4%) e la neutropenia (6.6% vs 1.4%), rispettivamente, con l’aggiunta di niraparib. 38 pazienti sono morti durante lo studio, 19 in ciascun gruppo; tra i pazienti deceduti a causa di AE, le infezioni (ad esempio, COVID-19 e polmonite) sono state la principale causa di morte nel braccio niraparib + AA; gli eventi cardio-vascolari sono stati la principale causa di morte nel braccio placebo + AA.
In conclusione, la combinazione di niraparib e AA ha dimostrato di incrementare la rPFS rispetto alla monoterapia con AA nei pazienti con alterazioni HRR, in particolare dei geni BRCA 1/2. Il profilo di sicurezza di questa combinazione è risultato gestibile. Questi dati sottolineano la necessità di testare le alterazioni dei geni HRR per il carcinoma prostatico metastatico e supportano l’uso di niraparib in associazione ad AA come terapia di combinazione di prima linea per questi pazienti con prognosi particolarmente sfavorevole.

Breast-Conserving Surgery with or without Irradiation in Early Breast Cancer

Limited level 1 evidence is available on the omission of radiotherapy after breast-conserving surgery in older women with hormone receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant endocrine therapy. We performed a phase 3 randomized trial of the omission of irradiation; the trial population included women 65 years of age or older who had hormone receptor-positive, node-negative, T1 or T2 primary breast cancer … (leggi tutto)

La radioterapia adiuvante è un trattamento standard del tumore mammario operato in maniera conservativa secondo le line guida nazionali e internazionali. Tuttavia, i dati disponibili in letteratura sono piuttosto limitati per quanto riguarda l’efficacia di questo trattamento nelle pazienti anziane sottoposte a chirurgia conservativa e trattamento endocrino adiuvante, dal momento che la maggior parte dei trial clinici ha escluso pazienti con età maggiore di 70 anni.
Una metanalisi condotta dall’Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group (1), ha dimostrato che il trattamento radioterapico dopo chirurgia conservativa conferisce nelle pazienti con linfonodi negativi un modesto beneficio in sopravvivenza globale, a fronte di una riduzione del rischio di recidiva.
Recentemente, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati a 10 anni dello studio PRIME II. Si tratta di uno studio di fase III, randomizzato, condotto in 76 centri in 4 differenti paesi (Gran Bretagna, Grecia, Australia e Serbia) che ha incluso donne con età superiore ai 65 anni affette da tumore mammario recettori ormonali-positivi e linfonodi-negativi, con diametro massimo inferiore o uguale a 3 cm, operato conservativamente e con margini non interessati dalla neoplasia. Le pazienti dovevano essere sottoposte a terapia endocrina adiuvante come da pratica clinica. Potevano essere incluse pazienti con tumori di grado 3 o invasione linfovascolare, ma non con entrambe queste caratteristiche.
Le pazienti venivano randomizzate a ricevere radioterapia whole-breast (40 to 50 Gy) o a non ricevere alcun trattamento radioterapico. Endpoint primario dello studio era il tasso di recidive mammarie locali; venivano inoltre valutate le recidive loco-regionali, la sopravvivenza libera da cancro mammario, le recidive a distanza come primo evento e la sopravvivenza globale.
Sono state arruolate 1326 pazienti, di cui 658 randomizzate a ricevere irradiazione whole-breast e 668 a non ricevere alcun tipo di radioterapia. L’età mediana delle pazienti era 7di 0 anni. Il 15.6% delle pazienti ha ricevuto un boost radioterapico dopo l’irradiazione whole-breast. I risultati a 5 anni, pubblicati nel 2015 su Lancet Oncology, avevano dimostrato come la radioterapia fosse associate a una minor pecentuale di pazienti che sperimentava una recidiva locale di malattia (4.1% vs. 1.3%) (2).
Secondo l’ultimo aggiornamento pubblicato a Febbraio 2023, a un follow-up mediano di 9.1 anni, l’incidenza cumulativa di recidive locali di cancro mammario a 10 anni era del 9.5% (95% CI, 6.8-12.3) nel gruppo non sottoposto a radioterapia e 0.9% (95% CI, 0.1-1.7) nel gruppo sottoposto a trattamento radioterapico, con un hazard ratio (HR) di 10.4 (95% CI, 4.1-26.1, p<0.001). L’incidenza a 10 anni di ricadute a distanza come primo evento si attestava al 1.6% (95% CI, 0.4-2.8) e 3.0% (95% CI, 1.4-4.5), rispettivamente, senza differenze significative. La sopravvivenza globale a 10 anni era sovrapponibile nei due bracci (80.8% vs. 80.7%). Anche l’incidenza di ricadute loco-regionali non presentava differenze nei due gruppi. La sopravvivenza libera da cancro mammario a 10 anni, si attestava al 97.4% nelle pazienti non sottoposte a radioterapia e e al 97.9% nelle pazienti radiotrattate. Secondo un’analisi di sottogruppo sulle recidive locali in base all’espressione dei recettori per gli estrogeni (ER), l’incidenza cumulativa di recidive locali risultava inferiore nelle pazienti con alta espressione di ER rispetto alla popolazione generale. Non sono stati raccolti, tuttavia, dati relative a condizioni mediche pre-esistenti né all’aderenza alla terapia endocrina, che potrebbero influenzare in maniera rilevante i risultati presentati.
In conclusione, l’analisi finale dello studio PRIME II dimostra che l’omissione della radioterapia adiuvante dopo trattamento chirurgico mammario conservativo nelle pazienti di età superiore o uguale a 65 anni con tumore mammario recettori ormonali positivi a basso rischio di recidiva si associa a un’aumentata incidenza di recidive locali, senza tuttavia avere effetti detrimentali sulla sopravvivenza globale. Alla luce di tali risultati, si conferma indispensabile una valutazione approfondita di rischi e benefici del trattamento radioterapico in questo sottogruppo di pazienti, prestando particolare attenzione al rischio di cardiotossicità.

Bibliografia
1. Darby S, McGale P, Correa C, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378: 1707-16
2. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJL, Cameron DA, Dixon JM. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16: 266-73

 

In Europa

Pancancer Activity of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients with BRAFV600E-Mutated Rare Cancers

Apr 24, 2023 – A phase II basket, Rare Oncology Agnostic Research (ROAR) is the first prospective study of a combination treatment approach with BRAF and MEK inhibitors in patients with advanced rare cancers harbouring the BRAFV600E mutation. The ROAR study demonstrated pancancer activity of the BRAF and MEK inhibitor combination in 21 histologies … (leggi tutto)

Single-arm trials as pivotal evidence for the authorisation of medicines in the EU

Apr 21, 2023 – EMA has opened a public consultation on a PDF icon reflection paper that discusses key concepts for single-arm clinical trials that are submitted as pivotal evidence in support of marketing authorisation applications for medicines in the European Union (EU). This is the first guidance document by an international medicine regulator articulating the considerations ... (leggi tutto)

Survivors of Childhood Cancer are at Excess Risk of Late Mortality Even 40 Years from Diagnosis

Apr 21, 2023 – Despite improvements in 5-year survival, long-term survivors of childhood cancer are at four times the risk of death compared with the general, ageing population. Using the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) cohort, Dr. Stephanie B Dixon of the Department of Oncology, St Jude Children’s Research Hospital in Memphis, TN, US and colleagues show that excess deaths observed among survivors … (leggi tutto)

 

Extended Follow-Up Further Supports Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients with Previously Treated Advanced Endometrial Cancer

Apr 20, 2023 – At the primary analysis, the confirmatory phase III Study 309/KEYNOTE-775 demonstrated statistically significant, clinically meaningful improvements in progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and objective response rate (ORR) versus chemotherapy with doxorubicin or paclitaxel in patients with previously treated advanced endometrial cancer, both in patients with mismatch repair proficient (pMMR) tumours and in all-comer patients ... (leggi tutto)

Targeting CLDN18.2 with Zolbetuximab Prolongs Survival When Combined with mFOLFOX6 in CLDN18.2-positive, HER2-negative Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer

Apr 19, 2023 – In SPOTLIGHT, a global, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase III study, zolbetuximab, a monoclonal antibody targeting claudin-18 isoform 2 (CLDN18.2) significantly prolonged progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) when combined with mFOLFOX6 versus placebo plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma … (leggi tutto)

RANO and Modified RANO Criteria Demonstrate Similar Correlations Between PFS and OS in Patients with Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma

Apr 18, 2023 – Among 526 patients with newly diagnosed glioblastoma and 580 patients with recurrent glioblastoma, the correlation between progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was similar with the Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) and modified RANO criteria. The use of the postradiation magnetic resonance imaging (MRI) as baseline scan and the requirement … (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Grants Fast Track Designation to 177Lu-PNT2002 for mCRPC

Apr 25, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to ¹⁷⁷Lu-PNT2002 for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ¹⁷⁷Lu-PNT2002 is a prostate-specific membrane antigen (PSMA)–targeted, ¹⁷⁷Lu-based radiopharmaceutical therapy combining a PSMA-targeted ligand (PSMA-I&T) with the beta-emitting radioisotope no-carrier-added ¹⁷⁷Lu. … (leggi tutto)

FDA Places Partial Clinical Hold on Trial of FHD-609 in Synovial Sarcoma and SMARCB1-Deleted Tumors

Apr 24, 2023 – The FDA has placed a partial clinical hold on the phase 1 trial (NCT04965753) evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics, and early clinical activity of FHD-609 in patients with advanced synovial sarcoma and SMARCB1-deleted tumors. Foghorn Therapeutics, Inc. paused enrollment to the trial after a grade 4 QTc prolongation event observed in a patient with synovial sarcoma who received FHD-609 … (leggi tutto)

FDA Roundup: April 21, 2023

Apr 21, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA approved the MiniMed 780G System for modifications to the SmartGuard (SG) Technology and for expanding the indications for use to include the Guardian 4 Sensor. The MiniMed 780G system is intended for continuous delivery of basal insulin (background insulin) at selectable rates, and the administration … (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to Botensilimab Plus Balstilimab in Non–MSI-H/dMMR mCRC

Apr 20, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to the combination of botensilimab (AGEN1181) plus balstilimab (AGEN2034) for the treatment of patients with non–microsatellite instability–high (MSI-H)/mismatch repair–deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) with no active liver involvement. The designation is intended for heavily pretreated patients … (leggi tutto)

FDA Grants Priority Review to TAS-102 Plus Bevacizumab for Refractory mCRC

Apr 18, 2023 – The FDA has accepted for priority review the supplemental new drug application (sNDA) seeking the approval of trifluridine/tipiracil (TAS-102; Lonsurf) as a single agent or in combination with bevacizumab (Avastin) for use in adult patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who previously received fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based chemotherapy; a VEGF inhibitor; and an EGFR inhibitor, if they have RAS wild-type disease … (leggi tutto)

FDA Roundup: April 18, 2023

Apr 18, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: On Monday, the FDA granted marketing authorization to the NTX100 Tonic Motor Activation (NTX100 ToMAc) System to reduce the symptoms of primary moderate-severe Restless Legs Syndrome (RLS) and improve sleep quality among drug-resistant RLS patients … (leggi tutto)

Dall’ASCO

COVID-19 Pandemic May Have Disrupted Cancer Reporting in 2020 and Beyond

Apr 21, 2023 – Investigators have uncovered factors contributing to the COVID-19 pandemic’s destabilization of the usual patterns of cancer care, described specific ways that National Cancer Database data models were impacted by the pandemic, and offered guidance to cancer centers across the United States on how to interpret data from 2020 to the present. As reported by Lum et al in JAMA Surgery … (leggi tutto)

Adagrasib Demonstrates Favorable Activity in KRAS G12C–Mutated PDAC, BTC, and Other Solid Tumors

Apr 20, 2023 – Adagrasib is a small-molecule inhibitor currently approved for patients with KRAS G12C–mutated advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) who have already received at least 1 prior line of systemic therapy. New phase 2 data from the KRYSTAL-1 trial showed that adagrasib produced a response rate of 35% in patients with KRAS G12C–mutated solid tumors (excluding NSCLC and colorectal cancer) … (leggi tutto)

Toripalimab Plus Chemotherapy in Neoadjuvant/Adjuvant Settings Improves EFS vs Chemotherapy Alone in Stage III NSCLC

Apr 20, 2023 – Neotorch is a pivotal phase 3 trial in China evaluating pre- and postoperative toripalimab plus chemotherapy followed by toripalimab maintenance in stage II/III non–small cell lung cancer without EGFR or ALK mutations. A preplanned interm analysis showed that perioperative toripalimab plus chemotherapy led to a 60% reduction in the risk of event-free survival events among patients with stage III … (leggi tutto)

ASCO Updates Guideline on Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer

Apr 20, 2023 – Results from a series of randomized, controlled trials have prompted an update to the ASCO guideline on VTE prophylaxis. Apixaban and rivaroxaban were added as options for extended thromboprophylaxis after cancer surgery, but this is a weak recommendation based on the available evidence.Apixaban was added as an option for the treatment of VTE. This is a strong recommendation based on high-quality evidence. … (leggi tutto)

ASCO Updates Guideline for Management of Anxiety and Depression in Adult Cancer Survivors

Apr 20, 2023 – The updated guideline no longer recommends pharmacotherapy as a first-line treatment for depression and/or anxiety aside from selected individual circumstances. A stepped-care model is recommended in which the most effective and least resource-intensive intervention is selected based on symptom level severity.
The concept of “prehabilitation” is beginning to gain traction, in which physical, dietary, and mental health status are enhanced prior to the start … (leggi tutto)

Contemporary Approaches to Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Reflexive or Nuanced Utilization of Neoadjuvant Approaches?

Apr 19, 2023 – Neoadjuvant systemic therapy for upfront resectable pancreatic ductal adenocarcinoma remains an appealing, but unproven, strategy to improve survival. Ongoing efforts, including PREOPANC-2 and ALLIANCE-A021806, will determine if modern regimens (FOLFIRINOX) improve survival in these patients. As hepato-pancreato-biliary surgical oncologists in our early years of practice … (leggi tutto)

Evolution of Combination Therapies for Clinical Stage IIIA Non–Small Cell Lung Cancer

Apr 19, 2023 – Recent FDA approvals have changed the standard of care for patients with clinical stage IIIA non–small cell lung cancer treated with definitive radiation therapy or surgical resection. Standard-of-care options for these patients now include the addition of an immune checkpoint inhibitor or targeted therapy. This editorial summarizes the historical development of drugs currently combined … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

21 aprile 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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20 aprile 2023 – Aggiornamento documenti Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici
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19 aprile 2023 – Modifica Registro FETCROJA
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19 aprile 2023 – Esiti della riunione straordinaria della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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