Temporary drug treatment cessation might alleviate toxicity without substantially compromising efficacy in patients with cancer. We aimed to determine if a tyrosine kinase inhibitor drug-free interval strategy was non-inferior to a conventional continuation strategy for first-line treatment of advanced clear cell renal cell carcinoma.Temporary drug treatment cessation might alleviate toxicity without substantially compromising efficacy in patients with cancer … (leggi tutto)

Gli inibitori della tirosin-chinasi hanno rappresentato e rappresentano tutt’oggi un cardine fondamentale del trattamento del carcinoma a cellule renali in stadio avanzato o metastatico. Tali farmaci vengono somministrati in modo continuativo fino a progressione di malattia e possono essere gravati da tossicità significativa con conseguente riduzione della qualità di vita dei pazienti.
Lo studio STAR è un trial di fase 2/3, in aperto, di non inferiorità, randomizzato e controllato, che è stato condotto in 60 ospedali del Regno Unito dal 2012 al 2017.
I 920 pazienti arruolati avevano carcinoma renale a cellule chiare istologicamente confermato, malattia locoregionale o metastatica non operabile e non erano stati sottoposti a terapia sistemica per la malattia avanzata.
I pazienti sono stati randomizzati (1:1) dopo 24 settimane di terapia con sunitinib o pazopanib a una strategia di trattamento convenzionale continuativo o a una strategia di sospensione del trattamento fino a progressione di malattia.
I due co-primary endpoint dello studio erano l’OS e la qualità di vita determinata con i QALYs. La durata mediana del follow-up è stata di 58 mesi. 488 pazienti hanno continuato lo studio dopo la ventiquattresima settimana. Per quanto riguarda l’OS, la non-inferiorità è stata dimostrata solo nella popolazione ITT (HR: 0.97 [95% CI 0.83 – 1.12] nella popolazione ITT; HR: 0.94 [95% CI 0.80 – 1.09] nella popolazione per-protocollo). La non-inferiorità è stata dimostrata per i QALYs sia nella popolazione ITT sia nella popolazione per-protocollo.
Gli eventi avversi più comuni > di grado 3 sono stati l’ipertensione (124 [26%] di 485 pazienti trattati nel gruppo della strategia di continuazione convenzionale vs 127 [29%] di 431 pazienti randomizzati nel gruppo della strategia di intervallo senza farmaci), l’epatotossicità (55 [11%] vs 48 [11%]) e l’astenia (39 [8%] vs 63 [15%]). 192 (21%) dei 920 partecipanti hanno avuto una reazione avversa grave.
I risultati di tale studio si inseriscono all’interno di un panorama terapeutico relativo alla prima linea del carcinoma renale avanzato in continua e sorprendente evoluzione. Tutti noi sappiamo come la terapia di I linea sia stata recentemente rivoluzionata dall’avvento delle combinazioni di immunoterapia in grado di garantirci un impatto sull’OS mai registrato prima. Siamo tuttavia consapevoli del fatto che accedono ai nostri ambulatori pazienti che possono beneficiare anche solo della monoterapia con TKI o della sorveglianza attiva. Siamo pertanto alla ricerca di biomarcatori che ci permettano di personalizzare sempre di più il trattamento ed in particolare di differenziale i pazienti in cui è necessario intensificare la terapia da quelli che possono essere sottoposti a monoterapia o a strategie meno intensive di trattamento. Lo studio descritto ci fornisce risultati confortanti in tal senso e si basa sullo stesso razionale di altri trials che stanno testando una riduzione dell’intensità di dosaggio dell’immunoterapia nel carcinoma a cellule renali.
A tale proposito lo studio di fase 2 REFINE sta valutando se la somministrazione meno frequente del nivolumab sia in grado di provocare minori effetti collaterali pur mantenendo la medesima efficacia. Lo studio di fase 2 PRISM sta invece testando una riduzione di dosaggio dell’ipilimumab in combinazione con nivolumab.
Questi studi ci aiuteranno a comprendere se esistono reali e significativi benefici correlati ad una riduzione del dosaggio del trattamento standard in specifici sottogruppi di pazienti affetti da carcinoma a cellule renali.

Design and Rationale for a Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab for the Treatment of Patients With Resectable Stages II and III non-small-cell Lung Cancer: The AEGEAN Trial

For patients with resectable, early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC), surgery is the primary treatment; however, 5-year survival rates remain poor. Postoperative adjuvant platinum-doublet chemotherapy is associated with a statistically significant but modest improvement in survival of ∼5% at 5 years and is widely accepted as standard of care in patients with resectable, Stage II-III NSCLC … (leggi tutto)

L’aggiunta del trattamento chemioterapico neo-adiuvante o adiuvante alla chirurgia conferisce solo un modesto beneficio in OS nei pazienti affetti da non-small cell lung cancer (NSCLC) in stadio localizzato o localmente avanzato (incremento OS a 5 anni di circa il 5%), ma nonostante questo è rimasto per decenni lo standard terapeutico1.
Recenti trial hanno dimostrato l’efficacia dell’immunoterapia sia come trattamento adiuvante che neo-adiuvante nei pazienti con NSCLC resecabile.
Sulla base dei dati dello studio Impower-010 EMA ha approvato l’utilizzo di Atezolizumab dopo chirurgia e chemioterapia adiuvante a base di platino nei pazienti con NSCLC con espressione di PD-L1>50% e assenza di mutazioni di EGFR e ALK2, mentre Pembrolizumab, sulla base dei dati dello studio PEARLS/Keynote-091, ha recentemente avuto, parere favorevole da FDA, nello stesso setting indipendentemente dall’espressione di PD-L13.
L’azione antitumorale dei farmaci anti PD-1/PD-L1 richiede la presentazione dell’antigene da parte delle cellule tumorali con conseguente attivazione delle cellule immunitarie, per questo motivo è più forte il razionale biologico dell’utilizzo dell’immunoterapia nel setting neo-adiuvante o nel peri-operatorio, dove il carico tumorale e la quota antigenica sono più elevati.
Lo studio di fase 3, checkmate 816, che confrontava la chemioterapia a base di platino in associazione a Nivolumab vs la chemioterapia da sola nel setting neoadiuvante ha dimostrato un incremento significativo dell’event free survival (31.6 mesi vs 20.8 mesi) e un maggiore tasso di risposte patologiche complete (24% vs 2.2%) della combinazione chemio-immunoterapica senza incrementare la tossicità e senza compromettere la chirurgia (pazienti sottoposti a chirurgia 83% vs 75% rispettivamente); sulla base di questi dati la combinazione è stata approvata da FDA per il trattamento neoadiuvante nei pazienti con NSCLC early-stage4.
Il NADIM II trial, studio randomizzato di fase 2, ha arruolato 86 pazienti e valutato il trattamento chemio-immunoterapico peri-operatorio nei pazienti in stadio IIIA-B; lo studio confrontava il trattamento chemioterapico neoadiuvante (Carboplatino + Paclitaxel) seguito da chirurgia vs il trattamento chemio-immunoterapico neoadiuvante (Carboplatino + Paclitaxel + Nivolumab) seguito da chirurgia e successivo trattamento adiuvante con Nivolumab per 6 mesi.
Lo studio confermava l’efficacia della strategia peri-operatoria immunoterapica mostrando un netto incremento dei tassi di pCR (36.8% vs 6.9%), end-point primario dello studio, dei tassi di mPR (52.6% vs 13.8%), di ORR (75.4% vs 48.2%), di PFS (a 24 mesi 66.6% vs 42.3%) e OS (a 24 mesi 84.7% vs 63.4%), end-point secondari5.
Diversi studi di fase 3 sono attualmente in corso per valutare il trattamento chemio-immunoterapico come trattamento peri-operatorio: KEYNOTE-671, IMPOWER-030, Checkmate 77T, AEGEAN. Di quest’ultimo studio sono stati presentati i risultati preliminari all’ American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2023.
AEGEAN è uno studio multicentrico, randomizzato, di fase 3, che ha valutato il trattamento peri-operatorio nei pazienti affetti da NSCLC in stadio IIA-IIIB. Lo studio ha arruolato 802 pazienti, randomizzati 1:1 a ricevere Durvalumab (fix dose 1500 mg) o placebo in associazione alla chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 4 cicli prima della chirurgia, seguito da durvalumab 1500 mg ogni 4 settimane o placebo per 12 cicli. End-point primari dello studio erano la pCR (“Pathologic complete response” definita come assenza di tessuto tumorale vitale dopo trattamento neoadiuvante) e l’EFS (event free survival). End point secondari erano mPR (major pathologic response definita come presenza <10% di tessuto tumorale vitale dopo terapia neo-adiuvante), DFS, OS, safety e quality of life.
Nello studio erano inclusi per lo più pazienti in stadio III (stadio IIIA 44-47%, stadio IIIB 24-26%) e con interessamento linfonodale mediastinico (N2 + 49.5%).
L’ 84.7% dei pazienti nel braccio Durvalumab e 87.2% nel braccio placebo ha completato i 4 cicli di chemioterapia neoadiuvante, mentre il 77.6% e il 76.7%, rispettivamente, effettuava la chirurgia.
Lo studio ha dimostrato una netta superiorità del trattamento sperimentale, incontrando tutti i suoi end-point primari:
-La pCR era significativamente più alta nel braccio con duralumab 17.2% (63/366) vs 4.3% (16/374) p=0.000036, con una differenza del 12.9% tra i due trattamenti.
-L’EFS era significativamente prolungata nel braccio con durvalumab NR vs 25.9 mesi, HR 0.68, p=0.0039 (% di maturità dei dati 31.9%). L’EFS a 12 mesi era del 73.4% vs 65.4%, a 24 mesi era del 63.6% vs 52.4%.
Per entrambi gli end-point primari il beneficio si manteneva in tutti i sottogruppi analizzati. Si segnala un incremento significativo dei tassi di pCR nel trattamento sperimentale in relazione ai livelli di espressione di PD-L1, che passava dal 9.0% dei pazienti PD-L1 <1%, al 16.3% dei pazienti con PD-L1 1-49%, al 27.5% nei pazienti con PD-L1>50%.
L’aggiunta del trattamento immunoterapico, inoltre, non determinava incremento della tossicità, il tasso di eventi avversi di grade 3-4 era infatti sovrapponibili nei due bracci di trattamento (42.3% vs 43.4%), e non comprometteva la possibilità chirurgica.
Sebbene i dati della chemio-immunoterapia nel trattamento neo-adiuvante e peri-operatorio fossero già convincenti, lo studio AEGEAN, condotto su una più ampia popolazione, ne sancisce, senza ulteriori dubbi, la superiorità rispetto all’attuale standard di trattamento.
Circa il 25-30% dei pazienti con NSCLC ha una diagnosi in early-stage, quindi, passibili di trattamento a intendo radicale, ma solo il 55-65% dei pazienti in stadio II sopravvive oltre i 5 anni, percentuale che scende al 41% per gli stadi IIIA e al 24% per gli stadi IIIB; numeri che calati nella realtà delle neoplasie polmonari, che conta globalmente più di 2 milioni di nuove diagnosi all’anno, sottolineano l’estrema necessità del miglioramento delle strategie terapeutiche.
Ad oggi il trattamento chemio-immunoterapico neoadiuvante o peri-operatorio non è approvato o rimborsato in Italia ma considerato l’importante impatto che questo può avere nei tassi di guarigione dei pazienti affetti da neoplasia polmonare localizzata o localmente avanzata si rende più che necessario un rapido percorso nell’iter di approvazione.

1 Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552–3559
2 Felip E, Altorki N, Zhou C, et al IMpower010 Investigators. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357
3 O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286
4 Forde PM, Spicer J, Lu S, Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985
5 Mariano Provencio-Pulla, Ernest Nadal, Jose Luis Gonzalez Larriba et al. Nivolumab + chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase II NADIM II trial. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 8501-8501

In Europa

ctDNA Sequencing Reliably Detects KIT/PDGFRA Mutations and Correlates with Outcomes in Patients with Metastatic, TKI-Resistant GIST Treated with Avapritinib or Regorafenib

May 23, 2023 – In a study that evaluated, for the first time, the clinical validity and potential clinical utility of circulating tumour DNA (ctDNA) determination in a large cohort of patients with metastatic gastrointestinal stromal tumour (GIST) with plasma samples collected prospectively in the VOYAGER study, the researchers documented the landscape of KIT and PDGFRA mutations in metastatic, imatinib-resistant GIST … (leggi tutto)

Venetoclax-Obinutuzumab With or Without Ibrutinib Is Superior to Chemoimmunotherapy in First-Line Treatment for Fit Patients with CLL

May 22, 2023 – In the phase III GAIA–CLL13 study conducted among the patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and a low burden of coexisting conditions, time-limited venetoclax-obinutuzumab with or without ibrutinib was superior to chemoimmunotherapy with respect to inducing undetectable minimal residual disease and longer progression-free survival (PFS). The percentages of patients in the venetoclax-obinutuzumab and venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib … (leggi tutto)

Cabozantinib Plus Nivolumab and Ipilimumab Results in Longer PFS in Previously Untreated, Advanced RCC with Intermediate or Poor Prognostic Risk

May 19, 2023 – In a randomised, double-blind, phase III COSMIC-313 study that involved patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma (RCC) who had intermediate or poor prognostic risk according to the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) categories, treatment with cabozantinib plus nivolumab and ipilimumab resulted in significantly longer progression-free survival (PFS) than treatment with nivolumab and ipilimumab … (leggi tutto)

EMA Recommends Granting a Conditional Marketing Authorisation for Glofitamab

May 17, 2023 – On 26 April 2023, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a conditional marketing authorisation for the medicinal product glofitamab (Columvi), intended for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The applicant for this medicinal product is Roche Registration GmbH. ... (leggi tutto)

Guidance for industry to prevent and mitigate medicine shortages

May 17, 2023 – EMA has published recommendations for industry on PDF icon good practices to ensure continuity in the supply of human medicines, prevent shortages and reduce their impact. Medicine shortages are a global health problem and are increasingly affecting European countries. Shortages can lead to medicine rationing and delay in critical treatments, with a significant impact on patient care. In addition, patients may need … (leggi tutto)

 

POT1 Mutations Associated with Long Telomere Length Confer a Predisposition to a Familial Clonal Haematopoiesis Syndrome

May 17, 2023 – POT1 mutations associated with long telomere length conferred a predisposition to a familial clonal haematopoiesis syndrome that was associated with a range of benign and malignant solid neoplasms. The risk of these phenotypes was mediated by extended cellular longevity and by the capacity to maintain telomeres over time. The findings were presented at the Meeting of the Cold Springs Harbor Laboratory and simultaneously published ... (leggi tutto)

Dall’FDA

FDA Approves Avapritinib for Indolent Systemic Mastocytosis

May 22, 2023 – The FDA has approved avapritinib (Ayvakit) for the treatment of adults with indolent systemic mastocytosis. The regulatory decision is supported by findings from the double-blind, placebo-controlled, phase 2 PIONEER trial (NCT03731260), in which the addition of avapritinib to best supportive care (BSC) significantly improved outcomes compared with BSC alone in this population. … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to Mitazalimab in Pancreatic Cancer

May 22, 2023 – The FDA has granted an orphan drug designation to mitazalimab for use as a potential therapeutic option in patients with pancreatic cancer, according to an announcement from drug developer Alligator Biosciences. Mitazalimab is a CD40-directed monoclonal antibody designed to sensitize tumors to chemotherapy and elicit immune-mediated cell death by activating dendritic cells, B cells, and macrophages … (leggi tutto)

FDA Roundup: May 19, 2023

May 19, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA announced that the National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM) will conduct an independent study on challenges in supply, market competition, and regulation of infant formula in the United States. Upon completion of the study, NASEM will submit a report to both Congress and the FDA … (leggi tutto)

FDA Approves Epcoritamab for Relapsed/Refractory DLBCL

May 19, 2023 – The FDA has approved the first T-cell–engaging bispecific antibody, epcoritamab-bysp (Epkinly), for the treatment of adult patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified (NOS), including DLBCL arising from indolent lymphoma, and high-grade B-cell lymphoma (HGBCL), after 2 or more lines of systemic therapies … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to Rucosopasem for Pancreatic Cancer

May 18, 2023 – The FDA has granted an orphan drug designation to rucosopasem manganese (GC4711) for the treatment of patients with pancreatic cancer, according to an announcement from Galera Therapeutics. Rucosopasem is a next-generation selective dismutase mimetic being evaluated to improve the activity of stereotactic body radiation therapy (SBRT) in patients with pancreatic cancer and lung cancer. … (leggi tutto)

Dall’ASCO

Multisystem Inflammatory Syndrome in Children With Cancer and COVID-19

May 22, 2023 – In a U.S. cohort study reported in JAMA Oncology, Martin et al described the clinical course and potential factors associated with post–COVID-19 multisystem inflammatory syndrome in children with cancer also infected with COVID-19. Post–COVID-19 multisystem inflammatory syndrome is a hyperinflammatory disease associated with a constellation of clinical features, including fever, gastrointestinal symptoms, mucocutaneous changes, myocardial … (leggi tutto)

CAR T-Cell Therapies Are on the Cutting Edge of Myeloma Treatment. Are You Prepared to Use Them?

May 18, 2023 – The treatment landscape for multiple myeloma (MM) has expanded to include new CAR T-cell therapies, but many clinicians still do not fully understand their development or their clinical data. An Education Session will provide insight into the scientific design of CAR-T therapy and offer ideas on how to increase access to these treatments in patients with MM. Over the last decade, the treatment landscape for multiple myeloma (MM) … (leggi tutto)

ASCO23 Case-Based Session to Address Clinical Application of ctDNA in Early CRC

May 18, 2023 – ctDNA with MRD is a valuable new tool to manage patients with early-stage colon cancer. With ctDNA minimal MRD can be measured which can be prognostic in terms of tumor recurrence. More trials will need to be done to learn if clinicians can make decisions based on ctDNA results about whether to stop, escalate, de-escalate, or otherwise change chemotherapy. Advancements in the use of liquid biopsy and circulating … (leggi tutto)

Highlighting Advances in Targeted Therapies for Advanced Colorectal Cancer

May 18, 2023 – Although several targeted therapies have been developed for patients with metastatic colorectal cancer (CRC), subsets of patients still harbor mutations for which no treatments are available. An Education Session will recognize advances in the development of specific therapies for CRC as well as recent efforts to develop antibody-drug conjugates. Despite enormous progress in developing targeted therapies for patients … (leggi tutto)

Preparing to Attend the ASCO Annual Meeting: Notes From a Past Attendee

May 18, 2023 – There are a lot of reasons to be excited about attending the ASCO Annual Meeting. In June, McCormick Place will be teeming with international experts, industry leaders, clinicians, scientists, trainees, and other oncology stakeholders. A few simple preparatory steps can help to navigate this large meeting more efficiently to avoid becoming overwhelmed. Regardless of whether you are attending in person or virtually, or whether you are early … (leggi tutto)

Subcutaneous Immune Checkpoint Inhibitors: Friends or Foes?

May 18, 2023 – There is growing interest in developing alternative routes of administration for immune checkpoint inhibitors (ICIs), including subcutaneous administration. One of the primary challenges associated with subcutaneous formulations is the significant variability in drug absorption and bioavailability. Implementing subcutaneous ICI formulations could potentially reduce the time invested by patients in IV infusions … (leggi tutto)

Guideline Update Provides New Testing and Treatment Recommendations for Patients With ER-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer With ESR1 Mutations

May 18, 2023 – Testing for the emergence of ESR1 mutations should be routine at disease recurrence or progression in patients with ER-positive, HER2-negative metastatic breast cancer being treated with endocrine therapy (ET). The updated guideline also adds the oral selective estrogen receptor degrader elacestrant as a treatment option for patients with metastatic breast cancer and a detectable ESR1 mutation when experiencing disease progression on ET therapy … (leggi tutto)

Making Genetic and Genomic Testing in Oncology a Reality for All Patients

May 17, 2023 – Genetic and genomic testing have played pivotal roles in expanding the cancer treatment landscape by giving clinicians personalized management options. Infrastructure and funding barriers have made access and implementation into clinical care a challenge, especially among low-resourced areas. Two Annual Meeting sessions will address the strengths and limitations of genetic, genomic, and germline testing … (leggi tutto)

Patients With Cancer May Prefer Telemedicine Appointments Over In-Person Visits When Both Are Available

May 16, 2023 – Investigators have found that telemedicine may consistently outperform in-person visits for cancer care when assessed for access to care, provider response, and patient experience, according to a new study published by Patel et al in JNCCN–Journal of the National Comprehensive Cancer Network. “The pandemic forced a reshuffling of precious health-care resources. Providers looking after patients [with cancer] needed innovative approaches  … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

23 maggio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro ONUREG
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22 maggio 2023 – Ordine del giorno riunione Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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22 maggio 2023 – Bandi di Ricerca Indipendente 2023: al via le domande
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19 maggio 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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19 maggio 2023 – Esiti della riunione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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19 maggio 2023 – Modifica Registri KEYTRUDA (NSCLC, RCC, HNSCC)
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17 maggio 2023 – Notifica dei provvedimenti – Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Medicinali
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