AiomNews N. 914, 27 Giugno 2023

Oggi in Oncologia

Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial

RIB + ET has demonstrated significant survival benefits in pre- and postmenopausal pts with HR+/HER2− metastatic BC. To investigate whether RIB + ET also improves outcomes in early BC (EBC), the Phase III NATALEE trial (NCT03701334) evaluated adjuvant RIB + ET in a broad population of pts with stage II or III HR+/HER2− EBC at risk for recurrence, including pts with no nodal involvement (N0) … (leggi tutto)

NATALEE è uno studio clinico di fase tre randomizzato che ha valutato l’efficacia della somministrazione di ribociclib adiuvante nelle pazienti con carcinoma mammario con recettori ormonali positivi ed HER2 negativo (HR+/HER2-).
Il carcinoma mammario è identificato nella maggior parte dei casi quando non metastatico (stadio I-II). Dopo l’intervento chirurgico, nonostante i trattamenti adiuvanti che hanno come obiettivo incrementare il tasso di guarigione, circa un terzo dei pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio II e più della metà dei pazienti con malattia in stadio III ricevono una diagnosi di recidiva. Alla luce del beneficio in termini di sopravvivenza apportato dalla somministrazione di ribociclib (inibitore di CDK4/6) nel setting metastatico, si è valutato se l’aggiunta di tale farmaco potesse apportare un beneficio nel setting adiuvante, nei pazienti con malattia non-metastatica.
Lo studio NATALEE ha incluso pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio II-III a rischio intermedio o alto. In particolare erano includibili: pazienti in stadio III, IIB, IIA N1, IIA N0 G3, IIA N0 G2 con (Ki67 maggiore o uguale al 20%; Oncotype DX RS maggiore o uguale a 26; alto rischio genomico). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 tra terapia endocrina o terapia endocrina con ribociclib (400 mg/die 3 settimane ON e 1 settimana OFF per 3 anni). La terapia endocrina includeva letrozolo o anastrozolo per almeno 5 anni (+ goserelina negli uomini o nelle donne in premenopausa). I fattori di stratificazione erano lo stadio (II vs III), lo stato menopausale, la precedente chemioterapia (neo)adiuvante, la provenienza geografica (Nord America/Occidente/Oceania vs resto del mondo). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS).
Sono stati inclusi 5101 pazienti, di cui il 44% uomini o donne in premenopausa, il 60% con carcinoma in stadio III, il 29% con malattia linfonodale non determinata o assente, l’88% che aveva ricevuto chemioterapia (neo)adiuvante. Il 78% stava ancora ricevendo il trattamento al momento del data cutoff, il 20% aveva interrotto la terapia endocrina (il 5% per tossicità inaccettabile, il 6% per recidiva, il 10% per decisione del medico o del paziente). Il 20% aveva ultimato il trattamento di 3 anni, il 20% lo aveva interrotto per eventi avversi.
Dopo un follow-up mediano di 27.7 mesi, gli eventi di recidiva di malattia invasiva sono stati 189 nel braccio sperimentale e 237 nel braccio di controllo. Il tasso d 3 anni di iDFS era del 90.4% e 87.1%, rispettivamente (decremento statisticamente significativo; p=0.0014). L’Hazard Ratio era 0.748. E’ emersa una riduzione assoluta del 3.3% e relativa del 25%. Questo beneficio clinico è consistente in tutti i sottogruppi.
Le neutropenie di grado maggiore o uguale 3 si sono osservate nel 44%; la tossicità epatica di grado maggiore o uguale 3 era l’8% e nel 9% dei casi totali ha portato alla discontinuazione del trattamento. L’interruzione del trattamento per eventi avversi è accaduta in media entro 4 mesi dall’avvio.
Ribociclib rappresenta una nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- operato e a rischio alto e intermedio di recidiva. È necessario un più lungo follow-up per comprendere se tale trattamento abbia un impatto anche sulla sopravvivenza globale.

T-DXd is an antibody drug conjugate targeting HER2 and is approved in HER2-expressing breast (BC) and gastric (GC) cancers. HER2 expression is prevalent in other solid tumors. The efficacy of current treatments (Tx) in these populations, including studies with HER2-directed Tx, is modest, revealing a significant unmet medical need…. (leggi tutto)

Il Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) è un anticorpo anti-HER2 coniugato con un inibitore della topoisomerasi 1 e, sebbene in Italia non risulti ancora rimborsato ma solo disponibile in CNN, è approvato da FDA nei tumori della mammella e dello stomaco che esprimono HER2. HER2 è tuttavia espresso diffusamente anche in altri tumori solidi, ove l’efficacia degli attuali trattamenti, compresi gli studi con farmaci anti-HER2, è spesso modesta. T-DXd ha già mostrato attività in tumori solidi avanzati che esprimono HER2 in uno studio di fase 1 (NCT02564900).
Lo studio DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) è uno studio di fase 2 che prevede l’impiego di T-DXd 5,4 mg/kg q3w in pazienti con neoplasia localmente avanzata o metastatica con espressione di HER2 (immunoistochimica 3+ o IHC 2+) in progressione ad almeno una linea di trattamento precedente per malattia avanzata. I pazienti sono stati arruolati in varie coorti: tumori delle vie biliari, vescica, cervice, endometrio, ovaio, pancreas o altri tumori (esclusi mammella, stomaco, colon-retto e tumore polmonare non a piccole cellule). L’efficacia e la sicurezza sono state analizzate in tutti i pazienti che hanno ricevuto ≥1 dose di T-DXd. L’endpoint primario era l’objective response rate (ORR). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta (DOR), il disease control rate, la PFS, L’OS e la sicurezza.
Sono stati trattati in totale 267 pazienti, con un follow-up mediano di 9,7 mesi. La mediana dei trattamenti per malattia avanzata precedentemente ricevuti è pari a 2 (range 0-13); 75 pazienti erano IHC 3+ e 125 erano IHC 2+. Globalmente, l’ORR è stato 37,1% e la DOR mediana (mDOR) è stata di 11,8 mesi; nei pazienti con espressione IHC 3+, l’ORR è stata 61,3% e la mDOR 22,1 mesi. L’attività del farmaco non è stata omogenea in tutte le coorti, con le neoplasie pancreatiche che hanno mostrato un ORR inferiore, così come le neoplasie delle vie biliari HER2 2+. Eventi avversi di grado (G) ≥3 si sono verificati nel 58,4% dei pazienti; L’11,6% ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. 18 pazienti hanno avuto interstitial lung disease correlata al farmaco (6,7% [G1, n=6; G2, n=11; G5, n=1]).
Il DESTINY PanTumor2 è il primo studio agnostico con T-DXd in un’ampia varietà di tumori solidi che esprimono HER2. T-DXd ha mostrato un’ORR interessante, in particolare nei pazienti con espressione IHC 3+. Anche il beneficio clinico, quando presente, è stato durevole, mentre il profilo di sicurezza appare tutto sommato gestibile e non si è significativamente discostato dalle evidenze precedenti. Questi risultati, comunque da confermare, suggeriscono che T-DXd possa essere una nuova opzione terapeutica per pazienti con tumori solidi che esprimono HER2.
Appare pertanto necessario cominciare a lavorare sin da ora affinché vi sia la possibilità di un tempestivo accesso a tale farmaco nel momento in cui dovesse essere approvato in maniera agnostica in Italia.

The phase-3, randomized, investigator-initiated, nationwide SONIA trial is evaluating the efficacy, safety and cost-effectiveness of CDK4/6i added to either first- or second-line endocrine therapy (ET) in patients with HR+, HER2- ABC who have received no prior therapy for ABC. The addition of CDK4/6i to ET improves progression-free (PFS) and overall survival (OS) in HR+, HER2- ABC, as initial treatment (first-line) and after prior endocrine monotherapy (second-line) … (leggi tutto)

La maggioranza delle linee guida internazionali raccomanda la combinazione di un inibitore del CDK4/6 [CDK4/6i (i.e., palbociclib, ribociclib o abemaciclib)] e terapia endocrina come trattamento di prima linea per le pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo. Il beneficio dell’aggiunta di CDK4/6i alla terapia endocrina è stato dimostrato anche in seconda linea, dopo una precedente monoterapia endocrina. Lo studio di fase 3 SONIA e’ volto a confrontare l’efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia dell’uso in prima o seconda linea di un CDK4/6i in aggiunta alla terapia endocrina in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo. In questo studio 1050 pazienti sono state randomizzate 1:1 a ricevere trattamento di prima linea con inibitore dell’aromatasi non steroideo (NSAI) più CDK4/6i, seguito in caso di progressione di malattia da monoterapia con fulvestrant, oppure prima linea con NSAI in monoterapia, seguito poi da fulvestrant più CDK4/6i in caso di progressione. La scelta tra uno dei CDK4/6i disponibili era a discrezione dello sperimentatore e oltre il 90% dei pazienti arruolati ha ricevuto palbociclib. Ad un follow-up mediano di 37.3 mesi non sono emerse differenze significative in termini di PFS2 (tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione di malattia o al decesso – endpoint primario dello studio) ed OS. La mPFS2 per pazienti trattate con CDK4/6i in prima linea e’ risultata pari a 31 mesi rispetto a 26,8 mesi con l’uso di CDK4/6i in seconda linea (HR 0,87, 95% CI [0,74, 1,03]; P = .10). La OS mediana ha raggiunto 45,9 mesi e 53,7 mesi con l’uso di CDK4/6i in prima o seconda linea, rispettivamente (HR 0,98, 95% CI [0,80, 1,20]; P = .83). L’uso di CDK4/6i in prima linea ha portato ad un aumento del 42% nell’incidenza di tossicita’ di grado ≥ 3 rispetto all’utilizzo in seconda linea come conseguenza del tempo di trattamento piu’ lungo (24,6 e 8,1 mesi in prima e seconda linea rispettivamente). In conclusione lo studio SONIA mostra come l’utilizzo di CDK4/6i + ET in prima linea in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo, HER2-negativo non sia associato a miglioramento della sopravvivenza rispetto all’uso in seconda linea. L’uso in prima linea prolunga il tempo di assunzione di CDK4/6i di 16,4 mesi con conseguente incremento di tossicità e costi associati al trattamento. Pertanto seppur ad oggi l’utilizzo di CDK4/6i in prima linea rappresenti lo standard di trattamento, l’utilizzo in seconda linea potrebbe rappresentare una opzione per alcune pazienti riducendo effetti collaterali e costi senza impattare sul beneficio clinico. Risulta pertanto necessario identificare biomarcatori che possano aiutare nella selezione delle pazienti per cui e’ proponibile un deintensificazione del trattamento. In aggiunta, i risultati del SONIA devono essere interpreati con cautala alla luce del rapido cambiamento del panorama post-CDK4/6i; in seconda linea sono ora disponibili differenti opzioni terapeutiche come alpelisib più fulvestrant ed elacestrant e non e’ pertanto chiaro se fulvestrant da solo sia il termine di paragone ottimale.

Fruquintinib Prolongs Survival Compared with Placebo in Heavily Pretreated Patients with Refractory mCRC

Jun 27, 2023 – An international, phase III FRESCO-2 study met its primary and key secondary endpoints, showing significant improvements in overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) with fruquintinib given orally in a heavily pretreated patient population with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC). The benefit of fruquintinib over placebo was evident by the 34% reduction in risk of death and 68% reduction in risk of disease progression or death ... (leggi tutto)

An Abnormal Baseline Geriatric 8 Screening Tool Score Strongly Associates with Increased Long-Term Healthcare Utilisation in Older Patients with Cancer

Jun 26, 2023 – A retrospective analysis showed that in the first 3 months after diagnosis of cancer in older patients, the healthcare utilisation peaked, typically related to active cancer treatment, and then decreased in the time thereafter. Only general practitioner contacts and home care remained high throughout the whole 3-year period, highlighting primary care as a key element of the healthcare system for older patients … (leggi tutto)

Adding Pembrolizumab to Platinum-Based Chemotherapy Improves Survival in Patients with Previously Untreated, Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma

Jun 23, 2023 – In a randomised, phase III IND227 study conducted in Canada, Italy, and France through collaborative efforts of the Canadian Cancer Trials Group (CCTG), National Cancer Institute of Naples and Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique, the combination of pembrolizumab and platinum-based chemotherapy improved statistically median overall survival (OS) and median progression-free survival (PFS) ... (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 19-22 June 2023

Jun 23, 2023 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended two medicines for approval at its June 2023 meeting. The committee recommended granting a marketing authorisation for Aquipta (atogepant), intended for the prophylaxis of migraine in adults who have at least four migraine days per month. It is estimated that approximately 15% of the EU population suffers from migraine, a type of headache characterised by recurrent attacks ... (leggi tutto)

Use of real-world evidence in regulatory decision making – EMA publishes review of its studies

Jun 23, 2023 – Real-world evidence (RWE) from studies led by regulators can complement evidence from other sources including clinical trials. RWE can support both pre-authorisation and post-approval assessments of EMA’s scientific committees, working parties and national competent authorities. However, more effort is needed to better anticipate the need for such studies and to speed up their initiation to ensure that regulators have access to RWE in a timely manner … (leggi tutto)

The Largest Randomised Study to Date Points to Low Ipsilateral Breast Tumour Relapse Rates Regardless of Delivering the Boost Sequentially or Simultaneously

Jun 22, 2023 – IMPORT HIGH is the first phase III randomised study with published 5-year outcome data using hypofractionated simultaneous integrated boost and is substantially larger than any other reported simultaneous integrated boost studies. It is the first breast boost study to use smaller, more targeted boost volumes with intensity modulated radiotherapy (IMRT) and image-guided radiotherapy (IGRT) in all groups, including the control group ... (leggi tutto)

ACT EU: creating a better environment for clinical trials through collaboration

Jun 22, 2023 – The Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU) initiative is today organising the kick-off workshop for a new multi-stakeholder platform to improve clinical trials in the European Union (EU). ACT EU is a collaboration between EMA, the Heads of Medicines Agencies (HMA) and the European Commission (EC) that seeks to transform how clinical trials are initiated, designed, and run. The multi-stakeholder platform is a key deliverable of the initiative … (leggi tutto)

Robust and Durable Clinical Activity of Tepotinib in Patients with METex14-Skipping NSCLC

Jun 21, 2023 – In a long-term follow-up analysis of data from the phase II VISION non-randomised study, tepotinib demonstrated robust and durable clinical outcomes across therapy lines in the largest known clinical trial of patients with MET exon 14 (METex14)-skipping non-small cell lung cancer (NSCLC). Efficacy was clinically meaningful in patients with one or more prior therapies, and particularly in treatment-naive patients. Tepotinib was generally well tolerated ... (leggi tutto)

Jun 26, 2023 – The FDA has approved the first and only iodine-based contrast agent iopromide-300, -370 injection (Ultravist) for intra-arterial and intravenous contrast-enhanced mammography. The technology aids mammography and/or ultrasound in the identification of known or suspected breast lesions in adults. “The approval of [iopromide] in contrast-enhanced mammography gives physicians a new imaging option where conventional mammography might not be enough,” … (leggi tutto)

Jun 23, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: On Thursday, the FDA issued an updated Consumer Update to remind parents about the dangers of accidental exposure to nicotine-containing e-liquids (the liquid used in “vape” products). Accidental exposure can cause injury and even death in children. It’s important to keep these products away from kids and to … (leggi tutto)

Jun 23, 2023 – The FDA has granted an orphan drug designation (ODD) to the orally bioavailable, reversible small molecule EGFR inhibitor ERAS-801 for the treatment of patients with malignant glioma, including glioblastoma (GBM). In preclinical models, the agent demonstrated blood-brain barrier penetrance. “GBM is an aggressive malignancy afflicting approximately 37,000 patients annually in the United States and Europe. Currently approved EGFR inhibitors are limited … (leggi tutto)

Jun 20, 2023 – The FDA has approved talazoparib (Talzenna) plus enzalutamide (Xtandi) for use in patients with homologous recombination repair (HRR) gene–mutated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).The regulatory decision was based on findings from the phase 3 TALAPRO-2 trial (NCT03395197), in which the addition of talazoparib to enzalutamide significantly … (leggi tutto)

Certain Cancers Will Likely Rise Exponentially Because of COVID-19 Screening Delays, Study Predicts

Jun 25, 2023 – Delays in cancer screening during the COVID-19 pandemic will likely cause a significant increase in cancer cases that could have been caught earlier with screening. These cases may now be diagnosed at later stages, placing an increased burden on an already-strained health-care system, according to a new research article published in the Journal of the American College of Surgeon … (leggi tutto)

Examining the Role of Next-Generation Sequencing in CRC With Hepatic Metastasis

Jun 22, 2023 – The role of comprehensive next-generation sequencing (NGS) has never been more important in reliably capturing the genetic profile of metastatic colorectal cancer. The results lead to prognostication and assist in matching for novel targeted therapies. Colon cancer with hepatic metastasis represents a challenging clinical scenario given the invasiveness required in obtaining hepatic tissue for NGS … (leggi tutto)

Managing Adverse Events in Chronic Lymphocytic Leukemia While Achieving Durable Remission: Strategies and Solutions

Jun 22, 2023 – Targeted agents for chronic lymphocytic leukemia have unique toxicities that should be considered when selecting a therapy for an individual patient. Venetoclax requires a dose-escalation scheme and monitoring at initiation to reduce risk for tumor lysis, which can be burdensome for patients. BTK inhibitors have cardiac toxicities that increase in incidence over time and are less frequent with the newer agents. … (leggi tutto)

When Would You Use Doublet Therapy and Not Triplet Therapy for a Patient With Newly Diagnosed mHSPC?

Jun 21, 2023 – In patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC), randomized trials have demonstrated overall survival improvement with triplet therapy of androgen-receptor pathway inhibitors (ARPIs) with docetaxel and androgen deprivation therapy (ADT) as compared with doublet therapy of docetaxel with ADT. However, the benefit of triplet therapy over the doublet therapy of an ARPI with ADT is unknown, and randomized phase … (leggi tutto)

Alcohol Consumption Shows an Increased Risk of Early-Onset Colorectal Cancer in a South Korean Population-Based Study

Jun 21, 2023 – A population-based study from South Korea showed a significant association between the amount and frequency of alcohol consumption and risk of early-onset colorectal cancer (prior to age 50). This association was observed with cancers in the distal colon and rectum but not the proximal colon. These findings suggest a need for addressing alcohol use in young adults and maintaining awareness of the possibility of colorectal cancer in this population … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

27 giugno 2023 – Portale e-Dossier: rilascio di nuove funzionalità per la compilazione dei Dossier di Prezzo e Rimborso di procedure semplificate
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26 giugno 2023 – Attivazione web e pubblicazione scheda di monitoraggio – PT web VERQUVO
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23 giugno 2023 – Effetti della sentenza Corte di Giustizia dell’Unione Europea del 16 Marzo 2023
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23 giugno 2023 – Effetti delle procedure semplificate introdotte nel 2020 per la negoziazione dei medicinali
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23 giugno 2023 – Chiusura del Registro di monitoraggio ALUNBRIG
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23 giugno 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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22 giugno 2023 – Sperimentazione clinica: indicazioni utili sulle caselle di posta da utilizzare
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22 giugno 2023 – Monitoraggio della spesa farmaceutica (gennaio – febbraio 2023 e gennaio – marzo 2023)
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