AiomNews N. 915, 4 Luglio 2023

Oggi in Oncologia

Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial

Immune checkpoint inhibitors are the standard of care for first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma, yet optimised treatment of patients whose disease progresses after these therapies is unknown. The aim of this study was to determine whether adding atezolizumab to cabozantinib delayed disease progression and prolonged survival in patients with disease progression on or after previous immune checkpoint inhibitor treatment … (leggi tutto)

Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono attualmente uno standard nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico. Tuttavia, non è ancora definito il trattamento ottimale alla progressione da immunoterapia: alcuni studi supportano l’uso dei VEGF-TKI; in particolare, cabozantinib ha dimostrato una potente attività in pazienti precedentemente trattati con regimi comprendenti inibitori dei checkpoint immunitari mantenendo un profilo di sicurezza gestibile.
Lo studio CONTACT-03 è stato disegnato per valutare l’efficacia del ritrattamento con inibitori dei checkpoint immunitari a progressione; lo studio infatti ha confrontato cabozantinib in associazione o meno all’anti-PD-L1 atezolizumab a progressione da inibitori dei checkpoint immunitari. Sebbene atezolizumab non sia attualmente approvato per il carcinoma a cellule renali, ha dimostrato attività in monoterapia in pazienti con diagnosi carcinoma a cellule renali avanzato non pretrattati e in combinazione a cabozantinib in pazienti precedentemente trattati con inibitori dei checkpoint immunitari nel setting del carcinoma renale metastatico.
Il trial CONTACT-03 è uno studio multicentrico, randomizzato, open-label, di fase 3, in cui pazienti con carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico, la cui malattia era progredita in corso di inibitori dei checkpoint immunitari, sono stati randomizzati a ricevere atezolizumab (1200 mg ev ogni 3 settimane) più cabozantinib (60 mg per os una volta al giorno) o cabozantinib da solo. I pazienti sono stati stratificati in base al gruppo di rischio dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, alla linea di terapia precedente e al sottotipo istologico. I due endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione secondo revisione centralizzata e la sopravvivenza globale. Gli endpoint primari sono stati valutati nella popolazione intention-to-treat e la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Da luglio 2020 a dicembre 2021 sono stati randomizzati 522 pazienti, di cui 263 assegnati al braccio atezolizumab-cabozantinib e 259 al braccio solo cabozantinib. 401 (77%) pazienti erano maschi e 121 (23%) femmine. Il follow-up mediano è stato di 15.2 mesi (IQR 10.7-19.3). 171 (65%) pazienti trattati con atezolizumab-cabozantinib e 166 (64%) pazienti trattati con cabozantinib hanno avuto una progressione di malattia o sono morti. La PFS mediana è stata di 10.6 mesi (95% CI 9.8-12.3) con atezolizumab-cabozantinib e 10.8 mesi (10.0-12.5) con cabozantinib (HR 1.03 [95% CI 0.83-1.28]; p=0.78). L’OS è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (HR 0.94 [95% CI 0.70-1.27]; p=0.69).
Gli eventi avversi più comuni, di qualsiasi grado o causa, sono stati diarrea (171 [65%]), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (101 [39%]) e diminuzione dell’appetito (100 [38%]) nel gruppo trattato con atezolizumab-cabozantinib, e diarrea (181 [71%]), sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare (105 [41%]), diminuzione dell’appetito (97 [38%]) e ipotiroidismo (97 [38%]) nel gruppo cabozantinib. Eventi avversi di grado 3-4 di qualsiasi causa si sono verificati in 177 (68%) pazienti nel gruppo atezolizumab-cabozantinib e in 158 (62%) pazienti nel gruppo cabozantinib. Eventi avversi gravi si sono verificati in più del 2% dei pazienti in entrambi i gruppi e sono stati embolia polmonare (11 [4%] nel gruppo atezolizumab-cabozantinib e 6 [2%] nel gruppo cabozantinib) e iperpiressia (7 [3%] e 2 [1%]). 26 pazienti sono morti a causa di eventi avversi: 17 (6%) nel gruppo atezolizumab-cabozantinib e 9 (4%) nel gruppo cabozantinib.
Lo studio CONTACT-03 è il primo studio randomizzato di fase 3 a valutare la sicurezza e l’efficacia del rechallenge con un inibitore di PD-L1 in seguito a progressione dopo una precedente terapia con inibitori dei checkpoint immunitari. I risultati mostrano un’assenza di beneficio clinico e un aumento della tossicità con la prosecuzione dell’inibitore PD-L1 in pazienti sottoposti a terapia con TKI dopo progressione a immunoterapia per diagnosi di carcinoma a cellule renali avanzato, suggerendo che l’uso di routine del re-challenge con inibitori dei checkpoint immunitari al di fuori dei trial clinici dovrebbe essere scoraggiato.

To address the paucity of data in patients with historically poor outcomes, we conducted the single-arm phase IIIb CheckMate 401 study to evaluate the safety and efficacy of nivolumab plus ipilimumab followed by nivolumab monotherapy in clinically diverse patient populations with advanced melanoma. Treatment-naive patients with unresectable stage III-IV melanoma received nivolumab … (leggi tutto)

Gli avanzamenti nell’immunoterapia hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma avanzato, ma molti pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli sono spesso esclusi dagli studi clinici. Lo studio CheckMate 401 ha affrontato questa lacuna fornendo dati importanti su una popolazione di pazienti più eterogenea, tra cui quelli con melanoma raro come l’oculare/uveale e il mucosale, nonché pazienti con metastasi cerebrali e basso performance status.
I pazienti con melanoma in stadio III non resecabile-IV, inclusi anche i pazienti con melanoma oculare/uveale, mucoso e i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, indipendentemente dallo stato di BRAF, non precedentemente trattati, hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg più ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane (quattro dosi), seguito da nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane per un massimo di 24 mesi. L’endpoint primario era l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5. La sopravvivenza globale era l’endpoint secondario. Gli esiti sono stati valutati in sottogruppi definiti dal performance status, dallo stato delle metastasi cerebrali e dal sottotipo di melanoma. Lo scopo di questo studio di fase IIIb è stato affrontare la mancanza di dati nei pazienti con prognosi storicamente sfavorevole.
Complessivamente, 533 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. I risultati dello studio hanno rivelato una sopravvivenza complessiva significativa a 24 mesi nel gruppo di pazienti trattati. Nel complesso, il 63% dei pazienti ha raggiunto tale traguardo. È importante notare che i tassi di sopravvivenza variavano tra i diversi sottogruppi di pazienti. Ad esempio, nel sottogruppo di pazienti con ECOG PS 2, che comprendeva solo pazienti con melanoma cutaneo, il tasso di sopravvivenza a 24 mesi è stato del 44%. Nel sottogruppo con metastasi cerebrali, il tasso di sopravvivenza a 24 mesi è stato del 71%. Nel sottogruppo di pazienti con melanoma oculare/uveale e di melanoma mucoso, i tassi di sopravvivenza sono stati del 36% e del 38%, rispettivamente.
Tuttavia, è importante sottolineare che l’efficacia della combinazione nivolumab-ipilimumab è stata accompagnata da una significativa incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5, che hanno coinvolto il tratto gastrointestinale (16%), il fegato (15%), il sistema endocrino (11%), la pelle (7%), il rene (2%) e i polmoni (1%); tassi di incidenza simili sono stati osservati in tutti i sottogruppi.
Il trattamento con nivolumab più ipilimumab si è dimostrato tollerabile nei pazienti con melanoma avanzato e caratteristiche prognostiche sfavorevoli. L’efficacia è risultata simile tra la popolazione complessiva dei pazienti trattati e nei vari sottogruppi. Tuttavia, è stata osservata una ridotta efficacia in pazienti con ECOG PS 2 e/o con melanoma oculare/uveale e mucoso. Questi risultati evidenziano la necessità di nuove opzioni di trattamento per i pazienti con prognosi sfavorevole.
La combinazione di nivolumab e ipilimumab rappresenta un’opzione terapeutica consolidata, ma è necessario tener conto delle caratteristiche cliniche dei singoli pazienti per determinarne l’appropriatezza caso per caso. È fondamentale valutare attentamente i potenziali benefici e rischi in base al performance status, alla presenza di metastasi cerebrali e al sottotipo di melanoma.
In conclusione, lo studio CheckMate 401 fornisce dati interessanti sull’efficacia e la sicurezza della combinazione di nivolumab e ipilimumab nel trattamento del melanoma avanzato. Tuttavia, è importante considerare le limitazioni dello studio, come la distribuzione delle caratteristiche dei pazienti e il follow-up limitato. Ulteriori ricerche e studi sono necessari per confermare e approfondire questi risultati. Nel frattempo, questi dati offrono importanti prospettive per la pratica clinica reale e possono contribuire a migliorare le opzioni di trattamento e la cura dei pazienti affetti da melanoma avanzato con prognosi storicamente sfavorevole.

AKT pathway activation is implicated in endocrine-therapy resistance. Data on the efficacy and safety of the AKT inhibitor capivasertib, as an addition to fulvestrant therapy, in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer are limited. In a phase 3, randomized, double-blind trial, we enrolled eligible pre-, peri-, and postmenopausal women and men with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor … (leggi tutto)

I tumori recettori ormonali positivi/HER2 negativi rappresentano circa il 70% dei carcinomi mammari in stadio avanzato. Se la terapia di I linea in questo tipo di carcinoma è senza dubbio rappresentata dalla combinazione di inibitori di CDK 4/6 in combinazione con terapia endocrina, la scelta della terapia di II linea è più complessa. Tra le opzioni possibili, si annoverano per esempio il fulvestrant in monoterapia o la combinazione di everolimus ed exemestane o alpelisib in pazienti con mutazione di PIK3CA (in Italia somministrabile solo a progressione da monoendocrinoterapia).
Tra i farmaci valutati in questo setting si annovera anche capivasertib. Si tratta di un inibitore di AKT già testato nello studio di fase II FAKTION. In tale studio, che includeva solo donne in post menopausa in progressione da endocrinoterapia, le pazienti nel braccio sperimentale venivano trattate con capivasertib in combinazione con fulvestrant, mentre il trattamento nel braccio standard era rappresentato da fulvestrant in monoterapia. L’aggiunta di capivasertib in II linea aveva determinato un prolungamento sia della progression-free survival sia dell’overall survival (1).
I risultati dell’analisi primaria dello studio CAPItello-291 sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine. Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di capivasertib in pazienti con tumore recettori ormonali positivi/HER2 negativo metastatico in progressione durante o dopo terapia con inibitore dell’aromatasi, con o senza inibitore di CDK 4/6. Si tratta di uno studio di fase III, randomizzato e in doppio cieco. Potevano essere arruolati pazienti di sesso maschile e femminile, in pre o post menopausa. I pazienti venivano randomizzati a ricevere capivasertib in combinazione con fulvestrant o placebo in combinazione con fulvestrant. La dose di capivasertib somministrata era di 400 mg due volte al giorno per 4 giorni seguiti da 3 giorni off-therapy. Obiettivi primari dello studio erano la progression-free survival determinata localmente, sia nella popolazione generale sia tra i pazienti con alterazione del pathway AKT (ovvero mutazione di PIK3CA, AKT1, o PTEN).
708 pazienti sono state inclusi nello studio, con un’età media di 59 anni. Il 40.8% (289 pazienti) presentava un’alterazione del pathway AKT e il 69.1% aveva ricevuto inibitori di CDK 4/6 in I linea. A un follow-up mediano di 13 mesi, la progression-free survival mediana all’interno della popolazione generale si è attestata a 7.2 mesi nel braccio sperimentale e a 3.6 mesi nel braccio di controllo [hazard ratio (HR) 0.60; 95% confidence interval (CI), 0.51 to 0.71; P<0.001]. Nel sottogruppo con alterazioni del pathway AKT la progression-free survival mediana era di 7.3 mesi nel braccio sperimentale e 3.1 mesi nel braccio trattato con fulvestrant e placebo (HR 0.50; 95% CI, 0.38 to 0.65; P<0.001). È stato inoltre analizzato il time to deterioration (definito come un decremento di almeno 10 punti nel QLQ-C30 score rispetto al basale): 24.9 mesi nel braccio capivasertib–fulvestrant e 12.0 mesi nel braccio placebo-fulvestrant (HR 0.70; 95% CI, 0.53 to 0.92).
Per quanto concerne la sicurezza, gli eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 più comuni sono stati rash cutaneo e diarrea nei pazienti trattati con capivasertib e fulvestrant (12.1% e 9.3%, rispettivamente). Tali eventi avversi si sono presentati nello 0.3% dei pazienti trattati con fulvestrant e placebo. Il tasso di discontinuazione della terapia è risultato pari al 13.0% nel braccio sperimentale e 2.3% nel braccio di controllo.
Capivasertib sembra dunque essere efficace nel prolungare la progression-free survival nei tumori recettori ormonali positivi/HER2 negativi a prescindere dalla presenza di alterazioni del pathway AKT e a prescindere dalla precedente esposizione a inibitori di CDK 4/6. Il farmaco sembra essere ben tollerato, con un discreto profilo di tossicità. Nonostante si tratti di un’analisi primaria, capivasertib in associazione a fulvestrant potrebbe presto diventare l’opzione in II linea preferita in questo sottogruppo di pazienti.

Bibliografia
1. Howell SJ, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022;23:851-64.

Utility of a Methylation-Based Multicancer Early Detection Test in Identifying Whom with Symptoms to Investigate for Cancer

Jul 04, 2023 – In SYMPLIFY, a large-scale prospective investigation of methylation-based multicancer early detection test, the test performance in symptomatic individuals referred from primary care for cancer investigation was 66.3% in terms of sensitivity and 98.4% in terms of specificity. The investigators showed increased sensitivity for cancer detection with increasing cancer stage, and some variation in accuracy by referral pathway, symptom cluster … (leggi tutto)

Camonsertib in Patients with Advanced Solid Tumours Harbouring Loss of Function Alterations in DDR Genes

Jul 03, 2023 – A phase I TRESR study represents the most comprehensively analyzed, prospectively selected cohort of tumours treated with ATR inhibitor monotherapy to date. The safety and tolerability profile of camonsertib was consistent with a highly selective and potent ATR inhibitor, and preliminary antitumour activity was demonstrated in heavily pre-treated tumours across a range of histologic types and enrolment gene alterations ... (leggi tutto)

Stopping Treatment Is a Reasonable Strategy for Patients with Advanced NSCLC Who Are Progression-Free to Front-Line ICI at 2 Years

Jun 30, 2023 – In a retrospective cohort study that evaluated the association between fixed 2-year versus indefinite-duration of front-line treatment with immune checkpoint inhibitor (ICI), there was no evidence of a difference in overall survival (OS) among patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). This finding remained robust in multivariable analyses adjusting for covariates such as smoking, PD-L1 status, and histologic type … (leggi tutto)

Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab is Safe and Orchestrates de novo Immune Responses in Patients with Cervical Squamous Cell Carcinoma

Jun 28, 2023 – A window-of-opportunity phase II COLIBRI study demonstrates the acceptability and safety of a double immune checkpoint blockade (ICB) with nivolumab plus ipilimumab in the neoadjuvant setting pre-chemoradiation followed by nivolumab monotherapy as maintenance therapy post-chemoradiation in patients with locally advanced cervical squamous cell carcinoma ... (leggi tutto)

Jun 30, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: On Thursday, the FDA’s Center for Tobacco Products (CTP) Director Brian King published a statement summarizing the center’s progress addressing the evaluation of CTP by an independent expert panel facilitated by the Reagan-Udall Foundation (RUF). A comprehensive list of status … (leggi tutto)

FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Zenocutuzumab for NRG1+ Pancreatic Cancer

Jun 30, 2023 – The FDA has granted breakthrough therapy designation to zenocutuzumab (MCLA-128) for use as a potential therapeutic option in patients with advanced unresectable or metastatic NRG1 fusion–positive pancreatic cancer after disease progression on previous systemic therapy or who have no satisfactory alternative options available … (leggi tutto)

Jun 28, 2023 – The FDA has granted an orphan drug designation to VCN-01, a systemic, selective, stroma-degrading oncolytic adenovirus for the treatment of patients with pancreatic cancer.The agent is being studied as frontline therapy in combination with chemotherapy in the global phase 2b VIRAGE trial (NCT05673811) in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) … (leggi tutto)

Jun 27, 2023 – TToday, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA published new frequently asked questions and additional tools to provide industry with more information about the FDA Food Safety Modernization Act (FSMA) Food Traceability Rule. … (leggi tutto)

Jun 28, 2023 – With each practice transition in medicine, it is exciting to move on to the next level as well as be trepidatious about whether we will be successful. Whether you are staying within the familiar surroundings of your prior institution or moving on to a new practice setting, starting as a junior faculty member may seem natural since this phase represents the culmination of all the knowledge and determination you … (leggi tutto)

Defining PD-L1 Expression in Gastric Cancer: How Positive Is CPS for Finding and Treating the Right Patients?

Jun 28, 2023 – PD-L1 expression, typically determined by immunohistochemistry, has been investigated as a predictive biomarker of response to immunotherapy in several tumors, including gastric cancer. There are numerous challenges associated with using PD-L1 as a predictive biomarker, including variable PD-L1–staining cutoffs used across different clinical trials and origin of PD-L1 expression impacting the significance of the result … (leggi tutto)

Surveying the Landscape: Exploring Treatment Sequencing Strategies for R/R CLL and SLL

Jun 28, 2023 – The current paradigm for treating relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia is a crossover strategy between BTK and BCL-2 inhibitors, depending on which was used as first-line treatment. The recent ALPINE trial showed longer progression-free survival with zanubrutinib than with ibrutinib in this setting.
Promising candidates for third-line therapy and beyond include pirtobrutinib, CAR T cells … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

04 luglio 2023 – Ordine del giorno Riunione Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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04 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro ENHERTU (ca. mammario HER2-positivo)
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03 luglio 2023 – Tabelle farmaci di classe A e H al 15/02/2023
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03 luglio 2023 – Farmaci non biologici a brevetto scaduto: report AIFA aggiornati a dicembre 2022
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30 giugno 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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30 giugno 2023 – Esiti della riunione del Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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30 giugno 2023 – Chiusura del Registro di monitoraggio ZYKADIA
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