AiomNews N. 916, 11 Luglio 2023

Oggi in Oncologia

Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma

Isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant grade 2 gliomas are malignant brain tumors that cause considerable disability and premature death. Vorasidenib, an oral brain-penetrant inhibitor of mutant IDH1 and IDH2 enzymes, showed preliminary activity in IDH-mutant gliomas. In a double-blind, phase 3 trial, we randomly assigned patients with residual or recurrent grade 2 IDH-mutant glioma who had undergone no previous treatment … (leggi tutto)

Nell’ambito delle neoplasie primitive dell’encefalo, i gliomi sono i tumori maligni epidemiologicamente prevalenti, presentano una variabilità istologica e di comportamento biologico sfaccettate, e coinvolgono prevalentemente giovani adulti fino a i 50 anni di età. Tra le alterazioni molecolari investigate in questa patologia, quelle a carico dei geni degli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) sono tra le più rilevanti da un punto di vista clinico.
Il riscontro di mutazione a carico di IDH1 e IDH2, normalmente implicati in diversi processi del metabolismo cellulare, altera fortemente la differenziazione tumorale ed è associata, negli oligodendrogliomi ed astrocitomi di grado 2, ad aumento del tasso di proliferazione, infiltrazione e neoangiogenesi. Nei gliomi IDH-mutati di grado 3 e di grado 2 ad alto rischio, lo standard di cura prevede chirurgia resettiva associata ad un regime combinato chemio-radioterapico adiuvante, non scevro da importanti effetti avversi, ma che talora garantisce un lungo periodo di remissione clinico-strumentale; i pazienti che invece non ricevono il trattamento adiuvante, sono sottoposti ad una periodica osservazione strumentale e clinica (protocollo di vigile attesa).
Nel trial randomizzato, in doppio-cieco, di fase 3 condotto da I.K. Mellinghoff et al., 331 pazienti adulti, operati per glioma di grado 2 IDH-mutato con malattia residua o recidivante e non sottoposti ad ulteriori trattamenti antitumorali, sono stati randomizzati a ricevere vorasidenib, un inibitore orale di IDH1 e IDH2 in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e già in precedenza dimostratosi attivo e ben tollerato, vs placebo. L’accrual ha coperto un periodo di 25 mesi tra il 2020 ed il 2022, con un follow-up mediano di 14 mesi. Endpoint primario dello studio era la PFS, tra i secondari il tempo al successivo trattamento oncologico, la proporzione di risposte obiettive (ORR), la sopravvivenza globale (OS), la safety e la qualità di vita (QoL). A riscontro di progressione di malattia ed al termine del periodo osservazionale, i pazienti sottoposti a placebo potevano beneficiare del cross-over al farmaco sperimentale.
Il campione è risultato mediamente variegato in termini di etnia (circa 60% dal Nord America, circa 30% dall’Europa occidentale e 12% da Israele), età (media 40 anni), sesso, e Performance Status sec. Karnofsky (criterio di esclusione PS<80%).
A un follow-up mediano di 14.2 mesi, la PFS era significativamente superiore nel gruppo assegnato a vorasidenib rispetto al placebo (mediana 27.7 vs 11.1 mesi, HR 0.39; 95%CI, 0.27-0.56; p<0.001). Il tempo al successivo trattamento è risultato significativamente superiore nel gruppo vorasidenib rispetto al placebo (HR 0.26; 95%CI 0.15-0.43; p<0.001). Eventi avversi di grado 3 o superiori si sono verificati nel 22.8% e 13.5% dei pz nei gruppi trattati con vorasidenib e placebo, rispettivamente, in particolare ipertransaminasemia (9.6% vs 0% nei gruppi vorasidenib e placebo, rispettivamente). Progressione radiologica di malattia si è verificata nel 28% e nel 54% dei casi nei gruppi vorasidenib e placebo, rispettivamente.
Le riduzioni di dose, così come le sospensioni e le interruzioni definitive, sono state relativamente poche.
Tutti i sottogruppi predefiniti si sono beneficiati del trattamento con vorasidenib, sebbene i risultati di OS siano ancora immaturi per trarre conclusioni sul beneficio a lungo termine del trattamento.
In definitiva, in pazienti affetti da gliomi di grado 2 IDH-mutati, vorasidenib ha migliorato significativamente PFS e tempo al successivo trattamento oncologico rispetto a placebo, confermando un buon profilo di sicurezza, principalmente caratterizzato da eventi avversi perlopiù di basso grado, e con promettenti benefici in termini di sopravvivenza a lungo termine.

Pelvic radiation plus sensitizing chemotherapy with a fluoropyrimidine (chemoradiotherapy) before surgery is standard care for locally advanced rectal cancer in North America. Whether neoadjuvant chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX) can be used in lieu of chemoradiotherapy is uncertain. We conducted a multicenter, unblinded, noninferiority, randomized trial of neoadjuvant FOLFOX … (leggi tutto)

La chemioradioterapia pelvica pre-operatoria per il cancro del retto localmente avanzato è un approccio terapeutico standard, in grado di garantire una riduzione di circa il 10% del rischio di recidiva di malattia a livello pelvico, ma con effetti collaterali a breve e lungo termine impattanti negativamente sulla qualità della vita.
Lo studio multicentrico di fase III, randomizzato ed open-label, PROSPECT ha valutato la non inferiorità della sola chemioterapia neoadiuvante con FOLFOX rispetto alla chemioradioterapia neoadiuvante (radioterapia pelvica + chemioterapia sensibilizzante con fluoropirimidine) in pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato non suscettibile di intervento chirurgico con preservazione dello sfintere.
Il trial ha arruolato 1128 pazienti di età ≥ 18 anni, ECOG PS compreso tra 0 e 2, con tumore del retto localmente avanzato precedentemente non trattato (criteri di esclusione: precedente radioterapia pelvica e trattamento chemioterapico nei 5 anni precedenti) e con stadio clinico di malattia T2 linfonodi-positivi, T3 linfonodi-negativi o T3 linfonodi-positivi. Sono stati esclusi pazienti con stadio clinico T4, o con presenza di quattro o più linfonodi pelvici con asse corto superiore ai 10 mm.
I soggetti inclusi nello studio, tra giugno 2012 e dicembre 2018, sono stati randomizzati a ricevere chemioradioterapia neoadiuvante (50.4 Gy erogati in 28 frazioni insieme a 5-FU o capecitabina per 5.5 settimane) o chemioterapia neoadiuvante (mFOLFOX6 per 6 cicli). I pazienti nel gruppo FOLFOX che non sono stati in grado di completare almeno cinque cicli di chemioterapia sono stati sottoposti a chemioradioterapia. Inoltre, in caso di risposta strumentale RMN di malattia inferiore al 20% al termine del trattamento chemioterapico, sarebbe stata somministrata chemioradioterapia in aggiunta.
Dopo l’intervento chirurgico, la somministrazione di ulteriore chemioterapia era a discrezione di medici e pazienti: la maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto ulteriori cicli di mFOLFOX6.
Endpoint primario dello studio era la non-inferiorità in DFS della coorte FOLFOX rispetto a quella di chemioradioterapia.
A un follow-up mediano di 58 mesi, il gruppo di chemioterapia è risultato non inferiore rispetto al gruppo di chemioradioterapia in termini di DFS (HR 0.92; 90.2%CI, 0.74 – 1.14; P=0.005 per la non-inferiorità). La DFS a cinque anni è stata dell’80.8% (95% CI, 77.9 – 83.7) nel gruppo FOLFOX e del 78.6% (95% CI, 75.4 – 81.8) nel gruppo chemioradioterapia.
Tra gli endpoint secondari, l’OS a cinque anni è stata dell’89,5% nel gruppo FOLFOX e 90,2% nel gruppo chemioradioterapia (HR 1.04; 95% CI, 0.74 – 1.44). Recidiva locale di malattia si è verificata in 9 pazienti nel gruppo FOLFOX e in 7 pazienti nel gruppo chemioradioterapia; l’incidenza di recidiva locale a 5 anni è stata del 1.8% e 1.6%, rispettivamente (HR, 1.18; IC 95%, 0.44 – 3.16). L’intervento chirurgico è stato effettuato nel 98,9% dei pazienti del gruppo FOLFOX e nel 97,1% di quelli del gruppo di controllo. Tra i pazienti operati, 117 su 535 (21,9%) nel gruppo FOLFOX e 124 su 510 (24,3%) nel gruppo chemioradioterapia hanno avuto una risposta patologica completa. Nel gruppo FOLFOX, 53 pazienti (9.1%) hanno ricevuto chemioradioterapia preoperatoria e 8 (1.4%) hanno ricevuto chemioradioterapia postoperatoria per mancata risposta parziale RMN di malattia dopo FOLFOX.
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 si sono verificati nel 41% dei pazienti del gruppo FOLFOX rispetto al 22.8% del gruppo chemioradioterapia. Nel gruppo FOLFOX, gli eventi avversi severi più frequenti sono stati neutropenia (20.3%), dolore (3.1%) e ipertensione (2.9%); nel gruppo chemioradioterapia, invece, i più frequenti sono stati linfopenia (8.3%), diarrea (6.4%) e ipertensione (1.7%).
Lo studio PROSPECT ha, quindi, dimostrato la non inferiorità in DFS della sola chemioterapia con FOLFOX rispetto al trattamento chemioradioterapico neoadiuvante standard nei pazienti con carcinoma del retto T2 linfonodi-positivi, T3 linfonodi-positivi o negativi e candidabili a chirurgia con preservazione sfinteriale. E’ necessario attendere un follow-up più lungo per valutare la magnitudine degli effetti collaterali a lungo termine, soprattutto di quelli correlati al gruppo di chemioradioterapia e il conseguente rischio soprattutto di compromissione della qualità di vita derivante da un overtreatment in questo senso. Certamente, il crescente numero di alternative terapeutiche a disposizione nel trattamento neoadiuvante del carcinoma colorettale localmente avanzato permette un trattamento sempre più personalizzato sulla base di caratteristiche tumore- e paziente-specifiche.

Newly Developed International Childhood Cancer Core Outcome Set Represents Physical, Psychosocial, and Neurocognitive Outcomes for 17 Common Childhood Cancer Subtypes

Jul 11, 2023 – The International Childhood Cancer Outcome Project resulted in 17 core sets of 7–11 items per childhood cancer type (5 haematological malignancies, 4 central nervous system tumours and 8 solid tumours), amounting to a total of 24 physical, psychosocial, and neurocognitive outcomes for childhood cancers. The project participants were able to define this set of outcomes by an extensive two-round Delphi process, including an international expert’s panel … (leggi tutto)

PRO Data Can Help When Deciding Between Neoadjuvant FOLFOX or Fluorouracil-Based Chemoradiation for Locally Advanced Rectal Cancer

Jul 10, 2023 – In a randomised, controlled, non-inferiority PROSPECT study conducted in the US, Canada, and Switzerland in patients with locally advanced rectal cancer, compared with the current standard of neoadjuvant pelvic chemoradiation with 5-fluorouracil, patients receiving neoadjuvant FOLFOX followed by selected use of chemoradiation experienced significantly lower rates of diarrhoea and better overall bowel function, but higher rates of anxiety … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 3 – 6 July 2023

Jul 07, 2023 – At its monthly meeting, EMA’s safety committee (PRAC) carried out its broad range of responsibilities, which cover all aspects of the risk management of the use of medicines: assessment of safety signals, risk management plans, periodic safety update reports and post-authorisation safety studies. The Committee did not start or conclude any referral procedures. More information on all safety reviews currently under evaluation is provided ... (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Trifluridine/Tipiracil

Jul 07, 2023 – On 22 June 2023, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product trifluridine/tipiracil (Lonsurf). The marketing authorisation holder for this medicinal product … (leggi tutto)

Trastuzumab Deruxtecan in Second-Line Treatment for Patients with HER2-positive Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer

Jul 05, 2023 – A phase II DESTINY-Gastric02 study shows clinically meaningful activity of trastuzumab deruxtecan, with durable responses in patients with HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma whose disease progressed on a trastuzumab-containing regimen; the patients included in this study are from USA and Europe ... (leggi tutto)

Jul 07, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the U.S. Embassy & Consulates in India published a news release highlighting “Operation Broader Sword,” a multi-agency enforcement operation with the Government of India identifying illicit pharmaceuticals, devices, or precursor chemicals shipped using the international mail system. … (leggi tutto)

Jul 06, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration converted Leqembi (lecanemab-irmb), indicated to treat adult patients with Alzheimer’s Disease, to traditional approval following a determination that a confirmatory trial verified clinical benefit. Leqembi is the first amyloid beta-directed antibody to be converted from an accelerated approval to a traditional approval for the treatment of Alzheimer’s disease … (leggi tutto)

FDA Grants Priority Review to Zolbetuximab for CLDN18.2+ Advanced Gastric/GEJ Adenocarcinoma

Jul 06, 2023 – The FDA has granted a priority review to the biologics license application (BLA) seeking the approval of zolbetuximab (IMAB362) for the first-line treatment of patients with unresectable, locally advanced or metastatic, HER2-negative, gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma whose tumors are Claudin18.2 (CLDN18.2) positive … (leggi tutto)

FDA Grants Orphan Drug Designation to Padeliporfin VTP for Pancreatic Cancer

Jul 05, 2023 – The FDA has granted orphan drug designation to padeliporfin vascular targeted photodynamic therapy (VTP) for use as a potential therapeutic option in patients with locally advanced pancreatic cancer, according to an announcement from ImPact Biotech, the drug developer. The product is comprised of the photosensitizer padeliporfin that is given intravenously via a laser light delivery system. The laser emits near-infrared (NAR) light at 752 nm … (leggi tutto)

Jul 05, 2023 – The FDA has approved a new drug application (NDA) for 200-mg/mL vials of cyclophosphamide injection for use in combination therapy in the treatment of patients with various types of cancers, including malignant lymphoma, multiple myeloma, and various types of leukemia. “We are delighted to receive FDA approval and believe that cyclophosphamide ready-to-dilute multidose injection serves a very important need in oncology therapy, … (leggi tutto)

Jul 06, 2023 – Researchers have found that repeated COVID-19 vaccination may increase the vaccine’s effectiveness at preventing the infections in patients with lymphoma, particularly after four doses, according to a new study published by Wijaya et al in The Lancet. Patients with lymphoma often have compromised immune systems—either as a result of the cancer or from treatments—leaving them more vulnerable … (leggi tutto)

The Role of Neoadjuvant and Adjuvant Immunotherapy in Resectable NSCLC: Who, When, and for How Long?

Jul 06, 2023 – Neoadjuvant therapy aims to provide treatment before definitive local therapy and increase survival in resectable non–small cell lung cancer (NSCLC) by prompt treatment of subclinical micrometastasis. Neoadjuvant nivolumab in combination with chemotherapy is approved in operable NSCLC. The role of adjuvant therapy is to eliminate residue tumor cells after surgery and decrease the disease … (leggi tutto)

PARADIGM: Using Gene Alterations As a Precise Selection Marker for Anti-EGFR Therapy Benefit in mCRC Beyond Primary Tumor Sidedness

Jul 06, 2023 – The PARADIGM trial, the first large-scale prospective trial conducted in Japan, conclusively demonstrated the superiority of an anti-EGFR antibody versus an anti-VEGF antibody in combination with standard doublet chemotherapy in patients with RAS wild-type (WT) and left-sided metastatic colorectal cancer (mCRC).
Following the presentation of the PARADIGM topline results at the 2022 ASCO Annual Meeting … (leggi tutto)

Jul 06, 2023 – ASCO Breakthrough will take place at the PACIFICO Yokohama Conference Center in Yokohama, Japan from August 3-5. As innovations in cancer care technology accelerate progress and improve patient outcomes, ASCO Breakthrough brings together oncology thought leaders, practicing clinicians, med-tech pioneers, novel drug developers, and research trailblazers at this can’t-miss oncology meeting in … (leggi tutto)

Oral Selective Estrogen Receptor Degraders for Breast Cancer: Two Decades in the Making

Jul 05, 2023 – The newly approved oral selective estrogen receptor degrader elacestrant can effectively overcome resistance to endocrine therapy conferred by acquired ESR1 mutations in advanced or metastatic breast cancer. The duration of prior CDK4/6 inhibitor therapy can serve as a surrogate biomarker for endocrine sensitivity and aid in identifying optimal candidates for elacestrant therapy … (leggi tutto)

2023 ASCO Breakthrough to Showcase Oncology Innovations and Technologies Transforming Cancer Care

Jul 05, 2023 – Oncology innovators will gather in Yokohama, Japan on August 3-5 for ASCO Breakthrough, a global meeting that showcases how technology innovations in precision oncology, biotechnology, biomedical engineering, and artificial intelligence are transforming cancer care. “This is a one-of-a-kind gathering that features world-renowned experts who are transforming cancer care through scientific innovations, disruptive technologies … (leggi tutto)

Is There a Role for New Technologies to Identify Neuroendocrine Subtypes in Small Cell Lung Cancer?

Jul 05, 2023 – Small cell lung cancer (SCLC) is a transcriptionally regulated aggressive malignancy of the lung classified into neuroendocrine (NE) subtypes: NeuroD1, ASCL1, POU2F3, and YAP1. Biomarkers to identify therapeutic vulnerabilities in SCLC are needed, and implementation of NE subtypes has not yet translated into clinical practice. Platforms to identify and validate NE subtypes are in development and must capture lineage plasticity … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

07 luglio 2023 – Ordine del giorno riunione straordinaria Comitato Prezzi e Rimborso (CPR)
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07 luglio 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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06 luglio 2023 – Requisiti per gli allestimenti/ricostituzioni/ preparazioni galeniche sterili in farmacia nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali
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06 luglio 2023 – AIFA pubblica gli esiti delle procedure semplificate di nuove AIC di Mutuo Riconoscimento e Decentrate (DC/MR/RUP)
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05 luglio 2023 – Modifica di indicazioni e popolazione autorizzata dei medicinali a base dell’associazione fissa (FDC) salbutamolo e ipratropio bromuro
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04 luglio 2023 – Elenco dei farmaci innovativi: AIFA pubblica l’aggiornamento di giugno 2023
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