AiomNews N. 918, 25 Luglio 2023

Oggi in Oncologia

Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of Zipalertinib Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertions

Although several agents targeting epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertions (ex20ins) have recently been approved by the US Food and Drug Administration, toxicities related to the inhibition of wild-type (WT) EGFR are common with these agents and affect overall tolerability. Zipalertinib (CLN-081, TAS6417) is an oral EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) with a novel pyrrolopyrimidine scaffold leading to enhanced selectivity for … (leggi tutto)

Le inserzioni dell’esone 20 di EGFR (Epidermal Growth Factor receptor) rappresentano la terza classe più comune di mutazioni attivanti di questo gene, con una frequenza variabile tra il 4 e il 10% di tutte le mutazioni di EGFR riscontrate nel tumore del polmone non a piccole cellule.
Nonostante gli interessanti sviluppi di inibitori selettivi, come il mobocertinib e di amivantamab, anticorpo monoclonale bispecifico per EGFR e MET il frequente riscontro di tossicità correlate all’inibizione di EGFR wild type e le conseguenti implicazioni in ambito clinico hanno determinato un crescente interesse nello sviluppo di nuovi farmaci attivi in questo setting.
In questo studio di fase 1/2, multicentrico e multifasico, è stato valutato un nuovo farmaco orale, zipalertinib (CLN-081/TAS6417), che in linee cellulari tumorali umane con inserzioni dell’esone 20 di EGFR si è mostrato essere un potente inibitore della crescita e delle vie di segnalazione di questo recettore, evidenziando una migliore selettività. Inoltre, a differenza di altri TKI attivi in questo setting non inibisce HER2 WT o mutato.
Gli obiettivi della fase 1 (di incremento della dose) e della fase 2 (di espansione) sono stati: valutare la sicurezza e la tollerabilità, identificare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) e analizzare l’attività anti-tumorale preliminare di zipalertinib. È stata inoltre studiata la farmacocinetica di questo farmaco, somministrato per via orale due volte al giorno a dosi crescenti da 35 sino a 150 mg sino a progressione di malattia o effetti avversi inaccettabili.
73 pazienti con recidiva di malattia o in fase metastatica, che hanno ricevuto una precedente linea di trattamento con chemioterapia a base di platino sono stati arruolati tra Dicembre 2019 e Ottobre 2021.
Il farmaco è stato somministrato alla dose di 30, 45, 65, 100 o 150 mg due volte al giorno: 23 pazienti hanno ricevuto dosi ≤ 65 mg, 39 hanno ricevuto 100 mg (coorte di espansione) e 11 pazienti 150 mg.
Il cutoff dei dati è stato nel mese di Maggio 2022. I pazienti avevano ricevuto una media di due precedenti linee terapeutiche (range 1-9), 36% erano stati trattati con TKI non specifici per le inserzioni dell’esone 20 e il 4% dei pazienti aveva già ricevuto un TKI specifico per questo setting.
L’arruolamento nel gruppo trattato con 150 mg due volte al dì è stato interrotto essendosi registrato un eccessivo numero di riduzioni di dose e interruzioni di trattamento per tossicità rilevanti, che soddisfacevano i criteri per le tossicità dose-limitanti.
Tra tutti i pazienti, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati rash (nell’80% dei pazienti), paronichia (32%), diarrea (30%) e fatigue (21%). Tra gli eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento l’anemia (10%), è stato l’unico osservato nel ≥ 5% dei pazienti.
Non sono stati osservati casi di rash o diarrea correlati al trattamento di grado ≥ 3 tra i pazienti trattati con la dose di 100 mg di zipalertinib due volte al giorno. A questa dose le risposte obiettive sono state registrate nel 41% dei pazienti trattati e la durata media della risposta non è stata ancora raggiunta.
In termini di ORR (38.4 %) e PFS (mediana 10 mesi) certamente zipalertinib ha mostrato un’attività promettente alle varie dosi. A un FU mediano di 11 mesi la durata media della risposta è stata di 10 mesi.
Zipalertinib ha dimostrato un’attività antitumorale preliminare e un profilo rischio-beneficio incoraggianti in pazienti affetti da NSCLC con mutazione dell’esone 20 di EGFR pesantemente pretrattati, con un profilo di safety accettabile e ridotta frequenza di diarrea e rash cutaneo di grado severo.

Efficacy and safety of KN046, a novel bispecific antibody against PD-L1 and CTLA-4, in patients with non-small cell lung cancer who failed platinum-based chemotherapy: a phase II study

This study aimed to evaluate the efficacy and safety of KN046, a novel recombinant humanised antibody targeting PD-L1 and CTLA-4 in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after failure or intolerance to platinum-based chemotherapy. In this multi-centre, open-label phase II clinical trial, patients were enroled after failure or intolerance to platinum-based chemotherapy. KN046 at 3 mg/kg or 5 mg/kg was administered intravenously every 2weeks. … (leggi tutto)

Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) hanno rivoluzionato il panorama della cura di alcune neoplasie, portando a delle risposte durature e ad un incremento della sopravvivenza, sia in monoterapia, che in combinazione, e sono in fase di sperimentazione in diversi setting, per meglio valutare potenziali benefici e il profilo di tollerabilità.
È tuttavia necessario sviluppare nuove strategie terapeutiche per ridurre il rischio di insorgenza di tossicità severe associato all’uso combinato di ICI.
Attraverso i nuovi progressi nel campo delle biotecnologie stanno entrando a far parte dell’armamentario oncologico, gli anticorpi bispecifici (BsAbs), che riescono a legare contemporaneamente due epitopi diversi.
In questo trial multicentrico, open-label, di fase II, pazienti affetti da NSCLC con EGFR wild type e ALK non riarrangiato, andati incontro a progressione di malattia e/o intolleranza al trattamento a base di platino, venivano trattati con un nuovo anticorpo ricombinante umanizzato bispecifico per CTLA-4 e PD-L1, il KN046.
Considerando l’attività antitumorale preliminare e il profilo di tollerabilità del farmaco KN046, utilizzato in monoterapia alle dosi di 3 e 5 mg/kg nei precedenti studi di fase I, in questo studio di fase II è stata valutata la sua efficacia, sicurezza e tollerabilità alle stesse dosi in pazienti affetti da NSCLC avanzato dopo fallimento o intolleranza a precedente chemioterapia a base di platino.
Il disegno dello studio prevedeva 5 coorti con differenti dosi di KN406 somministrate e diverse caratteristiche cliniche combinate; tuttavia, questa analisi riporta solo la valutazione di pazienti in progressione di malattia dopo una chemioterapia di prima linea e non precedentemente sottoposti a somministrazione di ICI, trattati nelle coorti A (3 mg/kg) e B (5 mg/kg).
L’endpoint primario dello studio è rappresentato dal tasso di risposta oggettiva valutato da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC); tra gli endpoint secondari riscontriamo la durata della risposta (DoR), il clinical benefit rate, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), i tassi di PFS a 6-12 mesi, la sopravvivenza globale (OS) e i tassi di sopravvivenza a 12 mesi. Tra gli endpoint esploratori, uno dei più interessanti era la ricerca di un’eventuale correlazione tra l’efficacia clinica e i livelli di espressione di PD-L1, valutata con il clone SP263.
Nel periodo compreso tra Aprile 2019 e Aprile 2020 sono stati inclusi 30 pazienti nella coorte A e 34 pazienti nella coorte B. Le caratteristiche tra le due coorti di pazienti erano abbastanza omogenee: età media 61 anni (range 29-52); istologia squamosa (31.3%) e forme non squamose (68.8%); da segnalare soltanto che nella coorte A il 46.7% presentava PD-L1 TCS ≥1% versus 35.3% della coorte B.
Al cut-off dei dati (agosto 2021), a un follow-up mediano di circa 24 mesi, il 95.3 % aveva discontinuato il trattamento, mentre 46 pazienti hanno ricevuto una successiva linea di trattamento alla progressione.
L’ORR valutata dal BIRC è risultata essere del 13.3% e del 14.7% nella coorte A e nella coorte B rispettivamente. Il beneficio clinico è stato riscontrato maggiormente nella coorte A rispetto alla coorte B (40% vs 29.4%), così come il tasso di controllo della malattia (DCR) è risultato maggiore nella coorte di pazienti trattati con il dosaggio di 3 mg/kg (76.7% vs 55.9%). Per quanto concerne gli endpoint di sopravvivenza, le PFS mediane delle due coorti sono risultate sovrapponibili (3.68 mesi), mentre la sopravvivenza globale mediana è risultata di 19.7 mesi nella coorte A e di 13.04 mesi nella coorte B.
Nell’analisi per sottogruppi, valutando l’espressione del PD-L1 nelle cellule tumorali, l’ORR maggiore si è ottenuto nella coorte di pazienti con PD-L1 TC tra 1-49% (ORR 17.6%). Inoltre, la diversa espressione di PD-L1 non ha correlato né con la sopravvivenza globale né con la PFS.
Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità, in entrambe le coorti il tasso di incidenza di eventi avversi di ogni grado ha superato il 90%, sebbene gli eventi avversi di grado ≥3 si sono verificati maggiormente nella coorte di pazienti trattati con un dosaggio maggiore (50 % vs 33.3%). I più comuni sono rappresentati dall’anemia, l’iperglicemia e le reazioni correlate all’infusione, queste ultime soprattutto nella coorte di 5 mg/kg (35.3% vs 16.7%).
Gli eventi avversi immunocorrelati sono stati maggiori sia per incidenza che per severità nella coorte A (73,3% vs 50%); tra i più comuni, in entrambe le coorti, sono stati riportati il rash cutaneo (12.5%), l’ipotiroidismo (10.9%) e la fatigue (9.4%).
In questo studio il KN046 dimostra quindi un’efficacia promettente e una discreta tollerabilità, ponendo le basi per i successivi studi, che potrebbero ancora una volta modificare la pratica clinica in questo setting di pazienti.

Durable Antitumour Activity of Pembrolizumab Plus Lenvatinib in Patients with Previously Untreated Advanced Non-Clear-Cell RCC

Jul 25, 2023 – The phase II KEYNOTE-B61 study is the largest clinical trial to date to investigate an immune checkpoint inhibitor (ICI) combination in patients with previously untreated non-clear-cell renal cell carcinoma (RCC) and is one of the largest to investigate any agent in this population. The results show that first-line treatment with pembrolizumab plus lenvatinib has promising antitumour activity … (leggi tutto)

Durable Responses Observed in Patients with Papillary Craniopharyngiomas Tested Positive for BRAF Mutations Who Received Vemurafenib-Cobimetinib

Jul 24, 2023 – Discovery that more than 90% of papillary craniopharyngiomas carry BRAF V600E mutations led to a small, single-group phase II study in which of 16 evaluable patients, 15 (94%) had a response with a median tumour volume reduction of 91% at 4 months after the start of treatment. At a median of 22 months after treatment, 12 of 16 patients (75%) had stable disease. … (leggi tutto)

First-Line Treatment with Atezolizumab Associated with Improved OS in Patients with Advanced NSCLC Who Are Ineligible for Platinum-Based Chemotherapy

Jul 21, 2023 – EMA has published a draft reflection paper outlining the current thinking on the use of artificial intelligence (AI) to support the safe and effective development, regulation and use of human and veterinary medicines. This paper, which is now open for public consultation, reflects on principles relevant to the application of AI and machine learning (ML) at any step of a medicines’ lifecycle, from drug discovery to the post-authorisation setting ... (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 July 2023

Jul 21, 2023 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended 14 medicines for approval at its July 2023 meeting. The CHMP recommended granting a marketing authorisation for Abrysvo (bivalent, recombinant), a vaccine to protect small infants and older people against lower respiratory tract disease caused by respiratory syncytial virus (RSV). RSV is a common respiratory virus that usually causes mild, cold-like symptoms that … (leggi tutto)

OPEN framework extended to a wider range of medicines

Jul 20, 2023 – EMA has expanded the scope of the OPEN initiative from COVID-19 vaccines and treatments to a wider range of medicines, such as medicines with the potential to address antimicrobial resistance (AMR), respiratory syncytial virus (RSV) infections or newly diagnosed myelodysplastic syndromes (and other hereditary diseases). OPEN was established by EMA in December 2020 ... (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Tremelimumab

Jul 20, 2023 – On 22 June 2023, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product tremelimumab (Imjudo). The marketing authorisation holder for this medicinal product is … (leggi tutto)

Reflection paper on the use of artificial intelligence in the lifecycle of medicines

Jul 19, 2023 – EMA has published a draft reflection paper outlining the current thinking on the use of artificial intelligence (AI) to support the safe and effective development, regulation and use of human and veterinary medicines. This paper, which is now open for public consultation, reflects on principles relevant to the application of AI and machine learning (ML) at any step of a medicines’ lifecycle, from drug discovery to the post-authorisation setting ... (leggi tutto)

Promising Signal of Efficacy for Adjuvant Nivolumab in Patients with Completely Resected Merkel Cell Carcinoma

Jul 19, 2023 – ADMEC-O is the first prospective randomised controlled study reporting results for adjuvant treatment with immune checkpoint inhibitor (ICI) in patients with Merkel cell carcinoma. At a median follow-up of approximately 2 years, median disease-free survival (DFS) was not reached, but the hazard ratio (HR) between treatment and observation was 0.58, favouring the nivolumab group … (leggi tutto)

Pirtobrutinib Shows Efficacy in Patients with Heavily Pretreated CLL or SLL Who Had Had Disease Progression During Previous Treatment with a Covalent BTK Inhibitor

Jul 18, 2023 – In a phase I/II BRUIN study, the non-covalent (reversible) Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, pirtobrutinib showed efficacy in patients with heavily pretreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) who had had disease progression during previous treatment with a covalent BTK inhibitor ... (leggi tutto)

FDA Approves Quizartinib Plus Chemotherapy for Newly Diagnosed, FLT3-ITD+ AML

Jul 24, 2023 – The FDA has approved the LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay for use as a companion diagnostic to select patients with FLT3-ITD–positive acute myeloid leukemia who may be eligible to receive treatment with quizartinib (Vanflyta). The LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay is a PCR-based in vitro diagnostic test designed to detect ITD and TKD FLT3 D835 and I836 mutations via genomic DNA from peripheral blood or bone marrow aspirates … (leggi tutto)

Jul 19, 2023 – The FDA has granted a fast track designation to selinexor (Xpovio) for use in the treatment of patients with myelofibrosis, including primary myelofibrosis, post–essential thrombocytopenia (ET) myelofibrosis, and post–polycythemia vera (PV) myelofibrosis. Data from the phase 1 XPORT-MF-034 trial (NCT04562389) showed that when selinexor was given at a once-weekly dose of 60 mg in combination with standard rituximab … (leggi tutto)

Jul 21, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA Center for Tobacco Products (CTP) announced that the center will host a virtual listening session on Aug. 22, 2023. During this listening session, CTP is requesting feedback on the development of a new 5-year strategic plan for the center, including proposed strategic goals. Registration is now open to request … (leggi tutto)

Combining Antiangiogenics With ICIs in Patients With Nondriver Mutant NSCLC to Derive Benefit for More Patients

Jul 20, 2023 – Antiangiogenics could improve drug delivery and tumor microenvironment conditions to enhance the effects of immunotherapy. Combining antiangiogenics with immunotherapy has not outperformed immunotherapy alone in patients with nondriver mutant non–small cell lung cancer. In addition, antiangiogenics may be associated with increased costs in therapy, short-lived effects, and serious toxicities … (leggi tutto)

Triplet Therapy for mHSPC: How Can We Optimize Patient Outcomes While Minimizing Treatment Toxicity?

Jul 20, 2023 – Combining an androgen receptor signaling inhibitor (ARSI), docetaxel, and androgen deprivation therapy (ADT) into a triplet regimen is an effective treatment option for patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC); however, it is unclear if there are additional advantages to using docetaxel with upfront ARSI plus ADT. Although triplet therapy may be preferred over doublet for men with high-volume mHSPC … (leggi tutto)

Polygenic Risk Screening Could Help Find Childhood Cancer Survivors at Risk for Future Cancers

Jul 19, 2023 – This is the first study to examine cancer risk among survivors of childhood cancer based on individual chemotherapies and a general population polygenic risk score (PRS) for pleiotropic adult cancer risk analyzed in more than 10,000 individuals. A total of 1,594 survivors developed subsequent cancers, and the 30-year cumulative incidence between those with high and low PRS values who did not undergo radiation therapy … (leggi tutto)

Flash of Hope: Keynote Speaker Will Focus on Power of Innovation in Photoimmunotherapy for Future Oncology Care

Jul 19, 2023 – ASCO Breakthrough is designed as a conference that highlights important innovations that can help transform care for people living with cancer. This year’s conference will open with a Keynote Lecture highlighting the importance of innovation itself as a tool to continue to move the field. Hiroshi “Mickey” Mikitani, Vice Chairman of the Board and Co-CEO of Rakuten Medical, Inc., will open the conference with his Keynote Lecture … (leggi tutto)

KRAS Wild-Type and KRAS Mutant Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Are These One in the Same or Separate Entities?

Jul 19, 2023 – Recent data suggest KRAS WT pancreatic cancer may not only be a distinct molecular and biologic entity but may present additional opportunities for genome-guided treatment. Patients with KRAS WT pancreatic cancer with therapeutically targetable fusion proteins who received targeted therapy, including afatinib for NRG1 fusion, crizotinib for MET fusion, and erdafitinib for FGFR2 fusion, have experienced durable responses. … (leggi tutto)

Retrospective Study Supports Inclusion of People Living With HIV in Immune Checkpoint Inhibitor Trials

Jul 19, 2023 – Patients with HIV are at greater risk than people living without HIV for developing cancers in which ICIs are the standard of care, but they are often excluded from ICI clinical trials or face strict inclusion criteria due to efficacy and toxicity concerns. A real-world, multicenter analysis of ICIs in patients with cancer living with HIV found that the therapies had clinical responses without excess toxicity along with similar safety … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

25 luglio 2023 – Andamento della spesa farmaceutica sostenuta dal Servizio Sanitario Nazionale dal 2019 al 2022
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25 luglio 2023 – Ordine del giorno Riunione straordinaria Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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24 luglio 2023 – Sunset Clause – Warning di prossima decadenza del 24 luglio 2023
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21 luglio 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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20 luglio 2023 – Monitoraggio della spesa farmaceutica (gennaio – dicembre 2022 consuntivo)
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20 luglio 2023 – Farmaci biosimilari in Italia: report AIFA aggiornati a marzo 2023
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20 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro TECENTRIQ ADIUVANTE – NSCLC
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20 luglio 2023 – Aggiornamento posologia Registro TECENTRIQ – ES SCLC
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA – CARCINOMA ENDOMETRIALE
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA – CARCINOMA CERVICE UTERINA
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA LINEE SUCCESSIVE – CARCINOMA DEL COLON-RETTO
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA – MELANOMA ADIUVANTE
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA – CARCINOMA MAMMARIO STADIO INIZIALE
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA ADIUVANTE – CARCINOMA RENALE
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA-KISPLYX – CARCINOMA RENALE
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA PRIMA LINEA – CARCINOMA DELL’ESOFAGO-GIUNZIONE
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA-LENVIMA – CARCINOMA ENDOMETRIALE
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA – CARCINOMA MAMMARIO
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19 luglio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro KEYTRUDA – CARCINOMA CERVICE UTERINA
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18 luglio 2023 – Modifica Registro CALQUENCE (LLC)
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