Purpose: Durable progression-free survivors (dPFSors) over 2 years have been reported among patients with melanoma or non-small-cell lung cancer (NSCLC) who received PD-(L)1 therapy. However, risk of progression still exists and the optimal imaging surveillance interval is unknown. Methods: Individual patient data for progression-free survival (PFS) were extracted from PD-1 blockade clinical trials with a follow-up of at least 5 years … (leggi tutto)

Il panorama del trattamento del cancro è stato significativamente trasformato dall’avvento degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs), in particolare dalla terapia anti-PD-(L)1, che offre un controllo della malattia duraturo per i pazienti affetti da varie neoplasie, tra cui il melanoma e il cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Uno studio recente getta luce sulle implicazioni della sopravvivenza libera da progressione duratura (dPFS) in tali pazienti ed esplora gli intervalli ottimali di sorveglianza mediante imaging.
I pazienti che raggiungono una dPFS per oltre 2 anni dopo una terapia con anti-PD-(L)1 rappresentano una dimostrazione dell’efficacia di tali terapie e una manifestazione dell’innovazione ottenuta nel trattamento di molti tumori. Diversi studi hanno riportato che una considerevole percentuale di pazienti con melanoma e NSCLC rientra in questa categoria. Tuttavia, anche con una PFS prolungata, persiste il rischio di progressione della malattia.
Una delle domande cruciali per clinici e pazienti riguarda la frequenza dell’imaging di sorveglianza per i pazienti con dPFS. Con quale frequenza dovrebbero essere eseguiti gli esami per rilevare una possibile recidiva, bilanciando il comfort del paziente e la tolleranza al rischio? Questo studio ha affrontato questo quesito clinico esaminando i dati individuali dei pazienti provenienti da studi clinici di anti-PD-1 con un periodo di follow-up di almeno 5 anni.
Lo studio ha incluso 1.495 pazienti con melanoma e 3.752 pazienti con NSCLC, tra i quali 474 (il 31,7%) e 586 (il 15,6%), rispettivamente, è stato considerato eleggibile per dPFS. Per questi pazienti, la probabilità condizionata di ulteriori 3 anni di PFS è stata del 76,4% per il melanoma e del 48,1% per il NSCLC.
È importante sottolineare che, in ciascun trimestre, non più dell’8,0% dei pazienti con dPFS ha sperimentato progressione o decesso, indicando un rischio relativamente basso. Questo risultato supporta l’idea di estendere gli intervalli di sorveglianza mediante imaging per i pazienti con melanoma e NSCLC in dPFS.
Per assistere clinici e pazienti nella presa di decisioni informate sull’imaging di sorveglianza, lo studio ha proposto tre diversi livelli di rischio (10%, 15% o 20%) per esame. Gli schemi di sorveglianza mediante imaging corrispondenti consentono approcci personalizzati basati sulla tolleranza individuale al rischio.
Per guidare la frequenza della sorveglianza mediante imaging strumentale, gli autori hanno calcolato il rischio in termini di progressione o morte per pazienti con una dPFS superiore a 2 anni di terapia con anti-PD-1. Per calcolare questo rischio, hanno utilizzato dati aggregati dei pazienti in intervalli di tempo di 3, 4, 6 e 12 mesi, fornendo indicazioni su quando eseguire esami di imaging per il melanoma e il NSCLC. Inoltre, hanno fornito i tassi di rischio annuali per il melanoma (2, 3 e 4 anni) e per il NSCLC (2, 3 e 4 anni), offrendo una guida sulla frequenza ideale degli esami di imaging in base al rischio accettabile per i pazienti con dPFS.
Supponendo che il livello accettabile di rischio di progressione sia inferiore al 10% per ogni esame di imaging, i pazienti in dPFS con melanoma possono essere sottoposti a imaging ogni 6 mesi dal terzo anno e quindi ogni 12 mesi nel quarto e quinto anno; i pazienti in dPFS con NSCLC possono essere sottoposti a esami ogni 3 mesi nel terzo anno e poi ogni 4 mesi nel quarto e quinto anno.
Se invece questo livello accettabile di rischio fosse, ad esempio, alzato al 20% (il che significa un’80% di probabilità di assenza di progressione nell’intervallo fra gli esami di imaging), i pazienti dPFS con melanoma potrebbero essere sottoposti a esami ogni 12 mesi a partire dai 2 anni, mentre i pazienti dPFS con NSCLC potrebbero essere sottoposti a esami ogni 6 mesi.
I risultati dello studio forniscono preziose informazioni sulla gestione dell’imaging di sorveglianza per i pazienti con melanoma e NSCLC che presentano una sopravvivenza senza progressione duratura sotto terapia con anti-PD-1. Consentendo programmi di imaging personalizzati, basati sulla tolleranza individuale al rischio, questo studio mira a migliorare l’equilibrio tra la rilevazione precoce della progressione e il comfort del paziente. Questi risultati offrono una prospettiva basata su dati della pratica clinica, consentendo sia ai clinici che ai pazienti di prendere decisioni informate riguardo agli intervalli di sorveglianza mediante imaging.

Background Patients undergoing resection of renal cell carcinoma are at risk of disease relapse. We evaluated the effectiveness of the mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus administered after surgery. Methods In this randomised, double-blind, phase 3 trial, we enrolled adults with histologically confirmed renal cell carcinoma who had undergone a full surgical resection and were at intermediate-high or very high risk of … (leggi tutto)

I tassi di recidiva dopo resezione chirurgica per carcinoma a cellule renali in stadio precoce variano dal 2% al 40% a 5 anni; la maggior parte di tali recidive si manifesta con metastasi a distanza. Nonostante i notevoli progressi nel trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico, la prevenzione delle recidive rimane una priorità. L’utilizzo di terapie sistemiche adiuvanti dopo un intervento chirurgico per patologia neoplastica è una strategia consolidata in vari tipi di tumori solidi. Negli anni, sono stati pubblicati diversi studi sul trattamento adiuvante del carcinoma a cellule renali con agenti differenti; tuttavia, solo uno studio con sunitinib e uno con pembrolizumab hanno riportato un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva (RFS). L’everolimus è un inibitore di mTOR, approvato per il trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico; data la sua attività in questo setting, lo studio EVEREST è stato pensato per valutarne l’efficacia anche nel setting adiuvante.
Il trial EVEREST è uno studio multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, di fase III, in cui sono stati inclusi pazienti sottoposti a intervento di nefrectomia radicale o parziale per carcinoma a cellule renali a cellule chiare o non a cellule chiare (sono stati esclusi i carcinomi del dotto collettore o della midollare). I pazienti inclusi erano classificati a rischio intermedio-alto di recidiva (assenza di metastasi linfonodali e stadio T1b con grado 3 o 4; stadio T2 con qualsiasi grado; o stadio T3a con grado 1 o 2) o molto alto (stadio T3a con grado 3 o 4; stadio T3b, 3c o 4 con qualsiasi grado; o metastasi linfonodali con qualsiasi stadio tumorale e qualsiasi grado). Queste categorie di rischio sono state definite secondo una modifica dell’“University of California Los Angeles Integrated Staging System”. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere everolimus 10 mg per via orale una volta al giorno o placebo, per un totale di 54 settimane. L’endpoint primario era la recurrence-free survival; gli endpoint secondari erano l’overall survival e la sicurezza.
Da aprile 2011 a settembre 2016, sono stati randomizzati un totale di 1545 pazienti, di cui 775 assegnati al braccio everolimus e 770 al braccio placebo. Dei 755 pazienti randomizzati a everolimus, 355 (47%) non hanno iniziato il trattamento o lo hanno interrotto precocemente a causa di eventi avversi, rifiuto o altri motivi non correlati a recidiva, rispetto a 275 (37%) dei 744 pazienti assegnati al braccio placebo. 275 pazienti (36%) che hanno ricevuto everolimus sono andati incontro a una riduzione di dose, rispetto a 52 pazienti (7%) del braccio placebo. La durata mediana del trattamento è stata di 9.3 mesi (IQR 9.8-12.7) nel gruppo everolimus e di 12.6 mesi (9.8-12.7) nel gruppo placebo. Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento, con 412 (55%) dei 755 pazienti assegnati a everolimus e 407 (55%) dei 744 assegnati al placebo rientranti nel gruppo a rischio molto elevato. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (70%); 1351 pazienti (90%) sono stati sottoposti a nefrectomia radicale e 251 (17%) avevano tumori non a cellule chiare.
L’analisi finale è stata condotta a follow-up mediano di 76 mesi (IQR 61-92). La recurrence-free survival mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento. La recurrence-free survival stimata a 5 anni è stata del 67% (95% CI 63-70) per everolimus e del 63% (60-67) per il placebo (con un Log Rank p value di 0.050). Il corrispondente HR era 0.85 (95% CI 0.72-1.00; p=0.051), non raggiungendo la soglia prespecificata di significatività statistica di p=0.044. Il polmone è stato il sito più comune di recidiva, seguito dai linfonodi. Nell’analisi per gruppi di rischio, il beneficio del trattamento è stato più evidente nel gruppo a rischio molto elevato, con un HR di 0.79 (0.65-0.97; p=0.022), ma non nel gruppo a rischio intermedio-alto (HR 0.99, 0.73-1.35; p=0.96; p per interazione=0.22).
Al momento dell’analisi finale, si sono verificati in totale 290 decessi, 139 (18%) nel gruppo everolimus e 151 (20%) nel gruppo placebo; 214 (74%) decessi sono stati attribuiti a recidiva di carcinoma a cellule renali. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci (HR 0.90, 95% CI 0.71-1.13; p=0.36). Il tasso stimato di sopravvivenza a 5 anni è stato dell’87% (95% CI 84-89) nel braccio everolimus e dell’85% (82-87) nel braccio placebo.
Eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati in 714 pazienti (96%) trattati con everolimus e in 585 pazienti (81%) trattati con placebo. Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati in 343 pazienti (46%) nel braccio everolimus e in 79 pazienti (11%) nel braccio placebo. Gli eventi avversi più comuni nel gruppo everolimus sono stati mucosite orale (477 [64%]), fatigue (412 [56%]), diarrea (242 [33%]) e rash maculopapulare (230 [31%]), mentre le anomalie di laboratorio più comuni sono state ipertrigliceridemia (395 [53%]), ipercolesterolemia (360 [49%]), anemia (308 [42%]) e iperglicemia (260 [35%]). Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore nel braccio everolimus sono stati mucosite (103 [14%]), ipertrigliceridemia (85 [11%]) e iperglicemia (37 [5%]). Non si sono verificati decessi correlati al trattamento tra i pazienti trattati con everolimus.
Lo studio EVEREST è il primo studio che ha testato un inibitore di mTOR come trattamento adiuvante per il carcinoma a cellule renali. Everolimus somministrato dopo l’intervento chirurgico non ha migliorato la recurrence-free survival rispetto al placebo; inoltre, non è stato rilevato alcun vantaggio in termini di overall survival. È da notare che, rispetto ai due studi positivi nel setting adiuvante con sunitinib e pembrolizumab, lo studio EVEREST ha incluso pazienti con un’ampia varietà di rischio di recidiva; l’analisi di sottogruppo per gruppo di rischio ha suggerito un beneficio in termini di recurrence-free survival con everolimus tra i pazienti con malattia a rischio molto elevato, ma nessun beneficio tra quelli con malattia a rischio intermedio-alto. Lo studio EVEREST supporta pertanto l’idea che i pazienti a più alto rischio di recidiva dovrebbero essere oggetto di studi con trattamenti adiuvanti, compresi ulteriori studi con inibitori di mTOR. La selezione dei pazienti negli studi futuri in questo setting dovrebbe essere limitata ai pazienti a più alto rischio di recidiva.