Importance: Inhibition of the T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (TIGIT)/poliovirus receptor pathway may amplify the antitumor immune response of atezolizumab in programmed death ligand 1-selected tumors. Objective: To evaluate the safety and antitumor activity of the anti-TIGIT antibody tiragolumab and its combination with atezolizumab in patients with advanced solid tumors … (leggi tutto)

L’immunorecettore delle cellule T con domini Ig e ITIM (TIGIT) è un nuovo checkpoint immunitario inibitorio espresso sui linfociti T attivati e le cellule NK in numerosi tumori, che si lega con elevata affinità al CD155, noto anche come recettore poliovirus (PVR).
Il checkpoint TIGIT è iperespresso nel microambiente di molti tumori umani, è coespresso con PD-1, in particolare sui linfociti infiltranti il tumore (TIL). Entrambi hanno anche un’azione inibitoria sul CD226, con il TIGIT che previene l’omodimerizzazione del CD226 e il PD-1 che media la defosforilazione.
Tiragolumab è un anticorpo monoclonale anti-TIGIT con una regione Fc intatta, che blocca il legame del TIGIT con il PVR. In studi preclinici, l’inibizione di entrambi i checkpoint TIGIT e PD-1 ha portato ad una risposta immunitaria antitumorale sinergica ed efficace.
Pertanto, è stato ipotizzato che il tiragolumab possa potenziare la risposta immunitaria antitumorale dell’atezolizumab in pazienti con tumori con espressione di PD-L1.
Lo studio GO30103 è il primo trial multicentrico, open-label, di dose-escalation e di espansione della dose, di fase 1a/1b, non randomizzato e controllato, che ha valutato la sicurezza, la farmacocinetica e l’attività antitumorale preliminare del tiragolumab in monoterapia (fase 1a) o con atezolizumab (fase 1b) in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. Sono stati anche riportati i risultati della fase 1b della corte di espansione in pazienti naïve al trattamento immunoterapico affetti da NSCLC o neoplasie dell’esofago in stadio metastatico.
Gli endpoint primari dello studio hanno incluso la valutazione del profilo di sicurezza e tollerabilità, nonché la definizione della dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di tiragolumab in monoterapia e in combinazione con atezolizumab. Come endpoint secondario è stata inclusa la valutazione del tasso di risposte obiettive (ORR).
Nella fase di dose escalation sono stati inclusi 73 pazienti, suddivisi in coorti da 3 a 6, che hanno ricevuto dosi crescenti di tiragolumab somministrato ogni 3 settimane in monoterapia per via endovenosa o in associazione all’atezolizumab, alla dose fissa di 1200 mg. In entrambe le coorti la dose fissa iniziale di tiragolumab è stata di 2 mg progressivamente aumentata fino a una dose fissa massima di 1200 mg.
Sono stati arruolati 24 pazienti nella fase 1a (età media 60 anni, 58% donne) e 49 pazienti nella fase 1b (età media 54 anni, 51% donne), di cui più di un terzo erano stati sottoposti a quattro o più precedenti trattamenti antitumorali (42% dei pazienti nella fase 1a, 37% in quella 1b).
Le patologie neoplastiche più rappresentate nelle due coorti sono state le neoplasie del colon-retto, della mammella e i NSCLC.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, non si sono verificate tossicità dose-limitanti e la dose massima tollerata di tiragolumab non è stata raggiunta.
I più frequenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati la fatigue nella fase 1a (38%) e l’anemia nella fase 1b (31%), di cui la maggior parte sono stati di grado 1 e 2.
Eventi avversi severi sono stati riportati nel 17% dei pazienti in fase 1a e nel 49% dei pazienti nella fase 1b, di cui quelli più comuni sono stati l’occlusione dell’intestino tenue nella fase 1a (8%) e l’embolia polmonare in quella 1b (8%),
Gli eventi avversi immuno-mediati sono stati riportati nel 17% dei pazienti nella fase 1a e nel 59% in quella 1b, principalmente di grado 1 e 2.
Nessun evento avverso o evento avverso immuno-mediato di grado 5 è stato associato al tiragolumab o al tiragolumab in associazione all’atezolizumab nella fase 1a o 1b.
Non sono state riportate risposte obiettive durante la fase 1a, mentre è stata evidenziata attività antitumorale nel 6% dei pazienti nella fase 1b.
La dose di tiragolumab raccomandata nella fase 2 è stata di 600 mg endovena ogni 3 settimane, che è stata quindi testata nella fase 1b di dose-espansione.
Il profilo di sicurezza del tiragolumab con atezolizumab in fase 1b è stato simile nella coorte di dose-escalation e di espansione della dose. L’ORR dei pazienti nella coorte di dose-espansione che hanno ricevuto tiragolumab e atezolizumab è stato del 46% nel gruppo affetto da NSCLC metastatico (DOR: 24.2 mesi, 95% CI, 9.7 mesi a NR) e del 28% in quelli affetti da carcinoma esofageo metastatico (DOR:15.2 mesi, 95% CI, 7.0 mesi a NR).
In conclusione, il profilo di safety del tiragolumab è stato ben definito nello studio sia in monoterapia che in associazione all’atezolizumab.
L’attività antitumorale preliminare è stata dimostrata con lo schema di associazione nei pazienti con NSCLC e carcinoma esofageo metastatico naïve per il trattamento immunoterapico. Pur con i limiti della dimensione e delle caratteristiche della popolazione in studio (scarsa prognosi, pazienti pluritrattati, precedenti trattamenti con immunoterapia), questi dati rappresentano un importante input per i successivi studi di fase II e III in corso, per meglio definire le potenzialità e l’eventuale ruolo clinico della doppia inibizione TIGIT/PD-L1 nei tumori solidi in stadio avanzato.

Purpose: No biomarker capable of improving selection and monitoring of patients with rectal cancer managed by watch-and-wait (W&W) strategy is currently available. Prognostic performance of the Immunoscore biopsy (ISB) was recently suggested in a preliminary study. Methods: This international validation study included 249 patients with clinical complete response (cCR) managed by W&W strategy. Intratumoral CD3+ and CD8+ T cells … (leggi tutto)

La resezione chirurgica del retto dopo trattamento neoadiuvante di combinazione radio-chemioterapico costituisce la terapia cardine nella gestione del cancro del retto localmente avanzato. Tuttavia, i risultati funzionali e la qualità della vita dopo il trattamento chirurgico rimangono subottimali. Gli interessanti outcome in pazienti che ottengono la risposta patologica completa dopo terapia neoadiuvante hanno messo in dubbio la necessità di una chirurgia radicale e hanno condotto allo sviluppo della cosiddetta strategia del “watch and wait” (W&W).
In questo setting l’adeguata selezione dei pazienti rappresenta ancora un ambito di aperte controversie.
Nessun biomarcatore in grado di migliorare la selezione e il monitoraggio di pazienti affetti da cancro del retto, gestiti con la strategia di “watch and wait”, è in atto disponibile. In uno studio preliminare è stata recentemente ipotizzata l’attività prognostica dell’Immunoscore biopsy (ISb).
L’immunoscore si basa sulla quantificazione delle popolazioni linfocitarie, nello specifico linfociti T CD3+ e CD8+, sia nella porzione centrale del tumore, che ai margini di invasione e fornisce un sistema di score che va da una bassa densità cellulare ad una elevata, che correla con una maggiore sopravvivenza dei pazienti. È un importante strumento, standardizzato e validato a livello internazionale, per la quantificazione dell’infiltrato immunitario.
Uno studio preliminare è stato eseguito su una coorte di 73 pazienti affetti da neoplasia del retto, gestiti con strategia WW, con l’obiettivo effettuare una prima valutazione del ruolo prognostico dell’ISb.
È stato quindi condotto questo studio internazionale retrospettivo, multicentrico, che ha incluso 249 pazienti di cui era disponibile la biopsia pretrattamento, affetti da cancro del retto, che avevano ottenuto una risposta clinica completa (cCR), valutata con esame clinico, endoscopico e imaging radiologico, dopo terapia neoadiuvante e che erano stati gestiti con la strategia W&W in 7 centri in 6 Paesi.
L’obiettivo primario era di validare la capacità dell’Immunoscore biopsy di prevedere il tempo alla recidiva (TTR) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS).
La densità intratumorale delle cellule T CD3+ e CD8+ nelle biopsie pretrattamento era quantificata mediante Digital pathology e trasformata in percentili usando dei cutoff prestabiliti.
Le mediane venivano convertite nelle tre categorie di immunoscore biopsy: basso (da 0 a 25%), intermedio (>25% fino a 70%) e alto (>70% fino a 100%).
Dopo un follow up di 5 anni il 23.3% dei pazienti ha presentato ripresa locale di malattia, il 6% metastasi a distanza, e il 2.8% entrambi. Il 5.2 % dei pazienti è deceduto.
A 5 anni l’intervallo libero da recidiva è stato rispettivamente del 91.3% (82.4%-100%), 62.5% (53.2%-73.3%) e 53.1% (42.4%-66.5%) in presenza di ISb alto, intermedio e basso, (hazard ratio [HR; Low v High], 6.51; 95% CI, 1.99 to 21.28; log-rank P= .0004). L’ISb è stato inoltre significativamente associato alla sopravvivenza libera da malattia (log-rank P= .0002).
Nell’analisi multivariata, l’ISb era indipendente dall’età del paziente, dal sesso, dalla localizzazione del tumore, dallo stadio T clinico, dallo stadio N clinico e rappresentava il più forte predittore per il TTR (HR[ISb High v Low], 6.93; 95% CI, 2.08 to 23.15; P= .0017). L’aggiunta di ISb a un modello che includeva tutte le variabili cliniche ha migliorato significativamente la previsione per il TTR.
Inoltre, la valutazione dei linfonodi drenanti il tumore (n° 161) di ulteriori 17 pazienti trattati con chemio-radio neoadiuvante e chirurgia è stata effettuata mediante sequenziamento 3’RNA- e immunofluorescenza: un’incrementata attivazione delle cellule B e un aumento dei linfociti B proliferanti è stata rilevata nei linfonodi dei pazienti che avevano ottenuto la risposta clinica completa.
Lo studio ha tuttavia presentato alcune limitazioni correlate all’eterogeneità delle biopsie, nel trattamento e nella modalità di follow up nei diversi centri e per la mancata disponibilità dello status di espressione dei geni del mismatch repair MMR (proficient MMR o deficient MMR).
In conclusione, i dati ottenuti da questo studio supportano il ruolo dell’ISb come biomarcatore prognostico in questo setting e può rappresentare uno strumento utile nei successivi studi per sviluppare nuovi percorsi clinici, di follow up e terapeutici.