Oggi in Oncologia
Avelumab vs Standard Second-Line Chemotherapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer and Microsatellite Instability; a Randomized Clinical Trial
Importance: Only 1 randomized clinical trial has shown the superiority of immune checkpoint inhibitors in patients with deficient mismatch repair and/or microsatellite instability (dMMR/MSI) metastatic colorectal cancer (mCRC) in the first-line setting. Objectives: To determine whether avelumab (an anti-programmed cell death ligand 1 antibody) improves progression-free survival (PFS) compared with standard second-line chemotherapy in patients with dMMR/MSI mCRC … (leggi tutto)
Sulla base dei risultati dello studio KEYNOTE-177, la terapia con pembrolizumab rappresenta lo standard di cura per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con instabilità dei microsatelliti (MSI-h) o perdita di espressione delle proteine del mismatch repair (dMMR). Una quota di pazienti affetti da mCRC MSI-h/dMMR risulta però ancora in trattamento di prima linea con chemioterapia +/- terapia biologica al momento, a causa della rimborsabilità o, per vari motivi, non è stata sottoposta a terapia con inibitori del checkpoint immunitario in prima linea.
Lo studio SAMCO-PRODIGE 54 è uno studio clinico di fase II randomizzato in aperto che ha testato l’anti-PD-L1 avelumab rispetto a chemioterapia +/- terapia biologica standard in pazienti affetti da mCRC MSI-h/dMMR non pretrattati con inibitori del checkpoint immunitario.
I pazienti eleggibili avevano un’età superiore a 18 anni, un carcinoma del colon-retto non resecabile in stadio IV, MSI-h o dMMR), performance status WHO 0-1 e un’adeguata funzionalità d’organo. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere avelumab ev 10 mg/kg ogni 2 settimane oppure chemioterapia bisettimanale standard con o senza agente target in base allo stato di RAS, fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o decisione di esclusione dallo studio da parte del paziente stesso o dell’investigatore.
Endpoint primario dello studio era la progressione libera da malattia (PFS). Endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta globale, tempo dalla randomizzazione alla miglior risposta, durata di controllo della malattia e sicurezza.
Da aprile 2018 ad aprile 2021, 132 pazienti sono stati randomizzati a ricevere avelumab (65 pazienti) o chemioterapia con o senza agente target (67 pazienti). A maggio 2022 il FU mediano era di 33.3 mesi, la durata media del trattamento era di 7.4 mesi nel gruppo avelumab e 5.1 mesi nel gruppo della chemioterapia. La PFS era del 31.2 % a 12 mesi e del 27.4% a 18 mesi nel gruppo avelumab e del 19.4% a 12 mesi e del 9.1% a 18 mesi nel gruppo chemioterapia.
Eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 sono stati diarrea, neurotossicità, ipertensione, alterazioni ematochimiche dei valori epatici.
La somministrazione di avelumab in seconda linea ha dimostrato dunque di migliorare la PFS, rispetto alla chemioterapia convenzionale con o senza agenti target, in pazienti affetti da mCRC MSI-h/dMMR, non precedentemente trattati in prima linea con immunoterapia.
Amivantamab plus lazertinib in osimertinib-relapsed EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial
Patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) often develop resistance to current standard third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs); no targeted treatments are approved in the osimertinib-relapsed setting. In this open-label, dose-escalation and dose-expansion phase 1 trial, the potential for improved anti-tumor activity by combining amivantamab, an EGFR-MET bispecific antibody, with lazertinib … (leggi tutto)I pazienti affetti da cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) EGFR-mutato metastatico spesso sviluppano resistenza al trattamento con EGFR-TKI di terza generazione non vi sono ad oggi trattamenti approvati in caso di progressione ad osimertinib.
Lo studio a singolo braccio di fase I CHRYSALIS ha valutato efficacia e maneggevolezza di amivantamab (mAb bispecifico contro EGFR e MET) in combinazione a lazertinib (TKI anti-EGFR), in tre distinte coorti: nella fase di dose-escalation, una prima coorte (n=26) di soggetti pretrattati per determinare la dose raccomandata di avimantamab in combinazione; nella seconda coorte sono stati inclusi pazienti chemo-naive (n=20) ed è stata testata la tollerabilità della combinazione alla dose raccomandata di amivantamab 1050/1400 mg ogni 28 giorni e lazertinib 240 mg/die; parallelamente una terza coorte (n=45), nella fase dose-expansion dello studio, includeva pazienti recidivati dopo fallimento con osimertinib in prima o successive linee di terapia e non esposti a pregressi trattamenti platinum-based.
I pazienti inclusi nella terza coorte, con un’età mediana di 65 anni e prevalenza femminile (56%), presentavano progressione post-osimertinib. Endpoint principali erano la ORR (soprattutto in riferimento alla coorte 3), la dose raccomandata da utilizzare per un successivo studio di fase II, ed il profilo di sicurezza (estrapolato dai pazienti di tutte le coorti). La tossicità dei due farmaci in combinazione (80% dei casi) è stata consistente a quella dei singoli agenti, principalmente quella dell’amivantamab, con 56% di eventi avversi di grado 3 o superiore (principalmente paronichia e ipertransaminasemia, risoltisi senza interruzione di trattamento). Alla dose raccomandata, l’ORR è stata del 36% (95% CI, 22-51) con una mediana di durata della risposta di 11,1 mesi, una PFS mediana di 4,9 mesi (95% CI, 3,7–9,5). Il Clinical Benefit Rate (CBR) è stato del 64% (95% CI, 49-78).
In circa la metà dei pazienti delle 3 coorti per i quali era stato possibile approfondimento molecolare tramite IHC e analisi NGS tissutale e su DNA tumorale circolante, è stato possibile riscontrare fattori di resistenza acquisita EGFR-dipendenti ed indipendenti.
I dati sono stati recentemente aggiornati per un follow-up mediano di 33,5 mesi e sembrano confermare i risultati preliminari. Lo studio CHRYSALIS-2 (NCT04077463) è attualmente in corso, con l’obiettivo di sperimentare lo stesso regime terapeutico nel medesimo setting, ma selezionando pazienti già sottoposti a precedenti schemi terapeutici platinum-based, con prime osservazioni promettenti (ORR 33% con durata di risposta 9,6 mesi).
NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial
Background Pancreatic ductal adenocarcinoma remains one of the most lethal malignancies, with few treatment options. NAPOLI 3 aimed to compare the efficacy and safety of NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line therapy for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). Methods NAPOLI 3 was a randomised, open-label, phase 3 study conducted at 187 community and academic sites in 18 countries worldwide … (leggi tutto)
Il carcinoma duttale pancreatico rimane uno dei tumori più letali, con una sopravvivenza a 5 anni del 3% in pazienti con diagnosi di malattia metastatica. Due schemi terapeutici, FOLFIRINOX e la doppietta con nab-paclitaxel+gemcitabina, hanno da sempre rappresentato il trattamento standard di prima linea.
NALIRIFOX è uno schema terapeutico contenete irinotecano liposomiale pegilato (nal-IRI): in questa formulazione, il farmaco rimane in circolo per un tempo maggiore prima della sua trasformazione nel metabolita attivo SN-38 che viene poi eliminato. Per dosi equivalenti, l’irinotecan liposomiale può raggiungere una maggior concentrazione intratumorale attiva rispetto al farmaco libero.
Lo schema contenente nal-IRI è stato sviluppato nel trial NAPOLI 1 e testato, in pazienti pretrattati con gemcitabina, in uno studio di fase I/II.
NAPOLI 3 è uno studio randomizzato, open-label, di fase III, condotto in 187 centri presenti in Europa, America, Asia ed Australia, con lo scopo di confrontare l’efficacia e la sicurezza in prima linea, dello schema NALIRIFOX rispetto alla doppietta standard con nab-paclitaxel + gemcitabina in pazienti con diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico, non pretrattati, ECOG PS 0-1, malattia misurabile in TC o RM secondo criteri RECIST v1.1. Sono stati ammessi nello studio anche pazienti che avevano ricevuto l’ultima dose di chemioterapia adiuvante più di 12 mesi prima dell’arruolamento, in assenza di tossicità correlata al trattamento precedente.
In circa 18 mesi, 770 soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere NALIRIFOX g1-15 q28 (irinotecano liposomiale 50 mg/m2, oxaliplatino 60 mg/m2, levofolene 400 mg/m2, e fluorouracile 2400 mg/m2, in infusione continua per 46 ore) o la doppietta nab-paclitaxel 125 mg/m2 + gemcitabina 1000 mg/m2, g1-8-15 q28. È stata fatta una stratificazione per regione geografica (Nord America vs Asia orientale vs resto del mondo), ECOG PS (0 vs 1) e metastasi epatiche (sì vs no). L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). I dati sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di 16.1 mesi.
La sopravvivenza mediana è stata di 11.1 mesi (95% CI 10.0–12.1) con NALIRIFOX vs 9.2 mesi (95% CI 8.3–10.6) con nab-paclitaxel + gemcitabina (HR 0.83; 95% CI 0.70–0.99; p=0.036). La probabilità di sopravvivenza a 18 mesi è stata del 26.2% (95% CI 20.9–31.7) nel braccio sperimentale e del 19.3% (95% CI 14.8–24.2) nel braccio standard.
Tra gli endpoint secondari, la progressione libera da malattia (PFS) mediana è stata di 7.4 mesi (95% CI 6.0–7.7) nel braccio NALIRIFOX e 5.6 mesi (95% CI 5.3–5.8) nel braccio nab-paclitaxel + gemcitabina (HR 0.69 [0.58–0.83]; p<0.0001). La durata mediana di risposta di malattia è stata di 7.3 mesi (95% CI 5.8–7.6) nel gruppo NALIRIFOX e 5.0 mesi (95% CI 3.8–5.6) nel gruppo nab-paclitaxel + gemcitabine (HR 0.67 [95% CI 0.48–0.93]). Effetti collaterali di grado 3-4, relati alla terapia, sono stati percentualmente identici nei due bracci dello studio: 322 (87%, principalmente neutropenia, diarrea ed ipokaliemia) dei 370 pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX vs 326 (86%, principalmente neutropenia, anemia e neuropatia periferica) dei 379 pazienti che hanno ricevuto nab-paclitaxel + gemcitabina. Le morti tossiche relate alla terapia sono state simili in entrambi i bracci (nel 2% dei pazienti in entrambi i casi).
Nel 50% dei casi, i pazienti hanno ricevuto una terapia di seconda linea.
Lo studio NAPOLI 3 suggerisce che NALIRIFOX può essere considerato come una nuova opzione terapeutica standard in prima linea, visto il vantaggio in OS, PFS e la discreta tollerabilità del trattamento in una così ampia ed eterogenea popolazione. Sono attualmente in corso ulteriori analisi per valutare la qualità di vita e la ricerca di fattori predittivi molecolari. Sarebbero auspicabili studi di confronto tra irinotecan liposomiale rispetto alla formulazione tradizionale allo scopo di valutarne i vantaggi.
In Europa
Osimertinib Shows Promising Activity in Previously Untreated Patients with Metastatic NSCLC Harbouring Uncommon EGFR Mutations Other than the Exon 20 Insertion
Dec 19, 2023 – A multicentre, open-label, single-group, phase II non-randomised UNICORN study met its primary endpoint, with osimertinib showing clinical activity with manageable side effects in previously untreated patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring uncommon EGFR mutations other than the exon 20 insertion. The overall response rate (ORR) was 55.0%, a median progression-free survival (PFS) was 9.4 months, and a median duration … (leggi tutto)
Mirvetuximab Soravtansine-gynx Shows a Significant Benefit Over Chemotherapy in Women with Platinum-Resistant, FRα-positive Ovarian Cancer
Dec 18, 2023 – Mirvetuximab soravtansine-gynx is a first-in-class antibody–drug conjugate targeting folate receptor α (FRα). Efficacy and safety assessments in the confirmatory, randomised, phase III MIRASOL study that involved patients with platinum-resistant, FRα-positive ovarian cancer show that treatment with mirvetuximab soravtansine-gynx, as compared with chemotherapy, was associated with significant benefits in terms of progression-free survival (PFS) … (leggi tutto)
Artificial intelligence workplan to guide use of AI in medicines regulation
Dec 18, 2023 – The workplan will help the European medicines regulatory network (EMRN) to embrace the opportunities of AI for personal productivity, automating processes and systems, increasing insights into data and supporting more robust decision-making to benefit public and animal health. The AI workplan, prepared under the joint HMA-EMA Big Data Steering Group (BDSG), ensures ... (leggi tutto)
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 11-14 December 2023
Dec 15, 2023 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended seven medicines for approval at its December 2023 meeting. The committee recommended granting a conditional marketing authorisation for Casgevy* (exagamglogene autotemcel), an advanced therapy medicinal product (ATMP) for the treatment of transfusion dependent beta-thalassemia and severe sickle cell disease, two inherited … (leggi tutto)
EMA confirms recommendation for non-renewal of authorisation of multiple myeloma medicine Blenrep
Dec 15, 2023 – EMA’s human medicines committee (CHMP) has confirmed its initial recommendation to not renew the conditional marketing authorisation for Blenrep (belantamab mafodotin) because recent data did not confirm its effectiveness; the benefits of Blenrep are therefore considered to no longer outweigh its risks. Blenrep is a medicine for treating multiple myeloma (a cancer of the bone marrow). It was authorised … (leggi tutto)
Talazoparib Plus Enzalutamide Improves rPFS in First-Line Treatment for Patients with mCRPC Harbouring HRR Gene Alterations
Dec 13, 2023 – In TALAPRO-2, one of the largest studies conducted in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations, the prospectively defined, alpha-controlled primary outcome in the combined HRR-deficient population showed that talazoparib plus enzalutamide resulted in a clinically meaningful and statistically significant 55% reduction in risk of progression or death versus ... (leggi tutto)
Dall’FDA
FDA Issues Complete Response Letter to Cosibelimab for Cutaneous Squamous Cell Carcinoma
Dec 18, 2023 – The FDA has issued a complete response letter to the biologic license application (BLA) seeking the approval of cosibelimab (formerly CK-301) for use in patients with metastatic or locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC) who are not eligible for curative surgery or radiation. The letter follows a multi-sponsor inspection of the pharmaceutical company’s third-party contract manufacturing organization. … (leggi tutto)
FDA Roundup: December 15, 2023
Dec 15, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA updated the breast implants web pages to share the latest information on: Risks and complications related to breast implants Reports of squamous cell carcinoma (SCC), various lymphomas other than Breast Implants Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma( BIA-ALCL), and mesenchymal tumors, including sarcoma … (leggi tutto)
FDA Approves Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab for Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer
Dec 15, 2023 – The FDA has approved enfortumab vedotin-ejfv (Padcev) in combination with pembrolizumab (Keytruda) for patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer. Previously, in April 2023, the FDA granted accelerated approval to the combination for patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma who are not eligible for cisplatin-containing chemotherapy … (leggi tutto)
FDA Grants Fast Track Status to Naporafenib Plus Trametinib for Advanced NRAS-Mutated Melanoma
Dec 15, 2023 – The FDA has granted fast track designation to naporafenib (ERAS-254; formerly LXH254) plus trametinib (Mekinist) for use as a potential therapeutic option in adult patients with unresectable or metastatic melanoma with an NRAS mutation who progressed on or are intolerant to a PD-1/PD-L1–based regimen. The potent and selective pan-RAF inhibitor demonstrated early activity in this population in a phase 1b trial (NCT02974725) … (leggi tutto)
FDA Approves Belzutifan for Advanced Renal Cell Carcinoma
Dec 14, 2023 – The FDA has approved belzutifan (Welireg) for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) following a PD-1 or PD-L1 inhibitor and a VEGF TKI. Efficacy was evaluated in the randomized phase 3 LITESPARK-005 trial (NCT04195750), wherein belzutifan led to a statistically significant improvement in progression-free survival (PFS) vs everolimus (Afinitor) … (leggi tutto)
FDA Grants Priority Review to Tarlatamab for Small Cell Lung Cancer
Dec 14, 2023 – The FDA has accepted and granted priority review to the biologics license application (BLA) seeking the approval of tarlatamab for the treatment of patients with advanced small cell lung cancer (SCLC). The designation is based on findings from the phase 2 DeLLphi-301 trial (NCT05060016), which were presented at the 2023 ESMO Congress and simultaneously published in the New England … (leggi tutto)
FDA Approves Eflornithine for Adult, Pediatric Patients With High-Risk Neuroblastoma
Dec 13, 2023 – The FDA has approved eflornithine (Iwilfin) as a treatment to reduce the risk of relapse in adult and pediatric patients with high-risk neuroblastoma (HRNB) who have achieved at least a partial response to prior multi-agent, multimodality therapy including anti-GD2 immunotherapy. The regulatory decision marks the first time that an FDA approves a therapy that is intended to reduce the risk of relapse in pediatric patients with HRNB. … (leggi tutto)
Dall’ASCO
Treatment Options After First-Line Immune Checkpoint Inhibitor Combinations in Metastatic Renal Cell Carcinoma
Dec 14, 2023 – Immune checkpoint inhibitor (ICI)–based combinations are a successful, standard frontline therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC); however, most patients with mRCC still develop disease progression. Many recent prospective trials have helped elucidate questions of treatment sequencing beyond first-line ICI-based combinations in mRCC … (leggi tutto)
Targeting HER2 in Gastroesophageal Adenocarcinoma Leads to Success With Next-Generation Drugs
Dec 14, 2023 – Both trastuzumab and trastuzumab deruxtecan are approved for the treatment of HER2-positive gastroesophageal cancer. Several mechanisms of resistance to HER2 targeting are unique to gastric/gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma and result in differences in efficacy of targeting this pathway as compared with breast cancer … (leggi tutto)
Exploring Treatment Modalities Beyond Stereotactic Body Radiation in Desmoid Tumors
Dec 13, 2023 – Authors recommend avoiding radiation therapy in desmoid tumors because of an increased risk of developing radiation-induced sarcomas. In the setting where surgery and systemic therapies are not feasible/available, consider local tumor-directed therapies, including cryoablation and transarterial chemoembolization. Prospective studies are needed to better define appropriate patient selection and understand long-term efficacy and safety. … (leggi tutto)
HIF2α Inhibition in Sporadic mRCC: Practice-Changing Results Have Arrived
Dec 13, 2023 – The advent of antiangiogenesis tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and immune checkpoint inhibitors (ICIs) revolutionized the treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). However, patients need novel classes of therapy, as metastatic disease remains largely incurable. Results from highly anticipated trials evaluating belzutifan were presented at the 2023 ESMO Congress and reveal encouraging activity for the novel HIF2α inhibitor … (leggi tutto)
Leisure-Time Physical Activity Associated With Reduced Risk of Premenopausal Breast Cancer
Dec 13, 2023 – Premenopausal women engaging in higher levels of leisure-time physical activity had a slightly lower incidence of breast cancer compared to those with lower levels of such activity, and the relationship appeared to be linear according to the level of activity. The risk reduction effect of leisure-time physical activity was greatest for HER2-enriched cancers: 43% vs 6% to 10% for all subtypes combined … (leggi tutto)
Pillole dall’AIFA
19 dicembre 2023 – Esiti riunione straordinaria della Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
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15 dicembre 2023 – AIFA aggiorna le Liste di Trasparenza
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15 dicembre 2023 – Attività di manutenzione straordinaria
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15 dicembre 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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13 dicembre 2023 – Estensione automatica della scadenza dei certificati GMP
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13 dicembre 2023 – Presentazioni – Incontro con i comitati etici territoriali e nazionali
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