Oggi in Oncologia
Durvalumab ± Tremelimumab + Platinum-Etoposide in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (CASPIAN): Outcomes by PD-L1 Expression and Tissue Tumor Mutational Burden
Purpose: In the CASPIAN trial, first-line durvalumab plus platinum-etoposide (EP) significantly improved overall survival (OS) versus EP alone in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). We report exploratory analyses of CASPIAN outcomes by programmed cell death ligand-1 (PD-L1) expression and tissue tumor mutational burden (tTMB). … (leggi tutto)
La chemioimmunoterapia, data dalla associazione di un inibitore dell’asse PD1/PD-L1 con la combinazione di sali di platino ed etoposide, è ormai lo standard di cura per il microcitoma polmonare (SCLC) malattia estesa. Tuttavia, ad oggi non esistono fattori predittivi di risposta, in questo setting di pazienti. Né l’espressione del PD-L1 e nemmeno il TMB, sono risultati utili in tal senso in questa patologia. Anche la recente classificazione per sottotipi, con l’individuazione di un sottotipo “inflammed”, caratterizzato da una maggiore espressione di geni coinvolti nella risposta immunitaria, non ha trovato applicazione clinica al momento. Infatti, anche se il sottotipo “inflammed” è risultato correlare con un miglior outcome in seguito all’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia, sia in una sottopopolazione dello studio IMpower133 che in una sottopopolazione dello studio CASPIAN, questa suddivisione risente dell’estrema eterogeneità e plasticità del SCLC, rimanendo di fatto al momento più che altro un’acquisizione accademica su cui continuare a lavorare per migliorare la conoscenza biologica di questa neoplasia.
Recentemente, Lusi Paz-Ares et al hanno valutato il ruolo del TMB e dell’espressione del PD-L1 nella popolazione dello studio CASPIAN. Per quanto concerne l’espressione del PD-L1 questa risulta in genere bassa rispetto al tumore polmonare non a piccole cellule. Inoltre, in ragione delle peculiari caratteristiche delle biopsie di SCLC, in genere di piccole dimensioni e caratterizzate da materiale frammentato, solo in una parte dei pazienti è possibile testare l’espressione del PD-L1. Infatti, su 805 pazienti dello studio CASPIAN, la determinazione del PD-L1 è stata possibile solo su 438 pazienti, rispettivamente 152 (56,7%) nel braccio durvalumab e chemioterapia, 157 (58,6%) nel braccio di associazione della chemioterapia con durvalumab e tremelimumab, 129 (48%) nel braccio con la sola chemioterapia. Nel braccio di associazione della chemioterapia con durvalumab e tremelimumab, la presenza di un PD-L1 ≥1%, sulle cellule tumorali, sulle cellule immunitarie o su una delle due tipologie di cellule, è risultata correlare con un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto all’assenza di espressione. In particolare, l’effetto della associazione di una combinazione di un anti-PD-L1 con un anti-CTLA4 con la chemioterapia è risultato particolarmente favorevole nel gruppo di pazienti con PD-L1 ≥1% sulle cellule tumorali o sulle cellule immunitarie (HR, 0.50; 95% CI, 0,31-0,83) rispetto al gruppo con PD-L1<1% sia nelle cellule tumorali che in quelle immunitarie (HR, .91; 95% CI, 0,68-1,23). Tale vantaggio è risultato anche operando un aggiustamento per possibili fattori confondenti quali performance status, metastasi epatiche e cerebrali alla presentazione di malattia. Diversamente dall’espressione del PD-L1 nessuna differenza significativa è emersa in relazione al TMB. Da considerare che nello studio CASPIAN, è assente la valutazione del TMB ematico, pertanto, nessuna analisi di comparazione tra il TMB ematico e quello tissutale è stata eseguita in questo studio. Tuttavia, è verosimile che nel SCLC, il TMB ematico possa rappresentare una stima più fedele, poiché espressione non solo delle caratteristiche del tumore primitivo, ma anche delle diverse localizzazioni metastatiche.
Gli autori dello studio concludono ipotizzando che l’inibizione di CTLA-4 possa verosimilmente coadiuvare meglio l’inibizione di PD-L1 in pazienti con PD-L1 ≥1%. Va sottolineato che questa non è la prima evidenza di un biomarcatore di efficacia nel braccio di associazione del durvalumab con il tremelimumab nello studio CASPIAN, anche la presenza del complesso di istocompatibilità DQB1*03:01 è risultata correlare con una migliore OS (HR 0.59), con un tasso 2.28 volte maggiore di pazienti DQB1*03:01 positivi nel gruppo dei pazienti con OS ≥18 mesi.
La possibilità che l’espressione del PD-L1 possa rappresentare un biomarcatore predittivo di risposta per la combinazione di un anti-Pd-L1 con un anti-CTLA4 andrà confermata in studi prospettici che includano tale tipo di valutazione.
Benmelstobart with anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for ES-SCLC: A randomized, double-blind, phase III trial
Small-cell lung cancer (SCLC) is a recalcitrant malignancy. Despite immunochemotherapy showed promise with a 2-month overall survival (OS) benefits in extensive-stage SCLC (ES-SCLC), improving long-term survival remains an unmet need. Limited benefit might attribute to the complicated SCLC microenvironment, which is characterized by immunosuppression, angiogenesis and vascularization. … (leggi tutto)
Ad oggi, sono ormai ben 5 gli studi di fase III positivi (IMpower133, CASPIAN, CAPSTONE-01, ASTRUM005, RATIONALE-312) inerenti l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia a base di sali di platino ed etoposide nel microcitoma polmonare (SCLC) esteso. Tuttavia, se da un lato l’esito dei diversi studi di chemioimmunoterapia ha consolidato l’efficacia di questo approccio terapeutico, per contro gli stessi studi concordano nel quantificare come contenuto il vantaggio dell’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia nel SCLC rispetto ad altre neoplasie. Infatti, la sopravvivenza globale (OS) mediana negli studi di chemioimmunoterapia nel microcitoma, supera di poco i 12 mesi nei pazienti caucasici e i 15 mesi nei pazienti asiatici. Vari tentativi, purtroppo finora infruttuosi, sono stati compiuti al fine di potenziare l’azione degli immune checkpoint inhibitors dell’asse PD1/PD-L1. Tra questi, l’aggiunta di un anti-CTLA4, ossia tremelimumab nello studio CASPIAN e l’aggiunta di un anti-TIGIT, ossia tiragolumab nello studio SKYSCRAPER-02, hanno entrambi fallito nel dimostrare un vantaggio nei pazienti con SCLC trattati con chemioimmunoterapia.
Diversi studi hanno evidenziato un possibile sinergismo tra immunoterapia e anti-angiogenesi. In particolare, l’uso di farmaci inibitori dell’angiogenesi è in grado, normalizzando l’endotelio dei neovasi, di favorire l’ingresso dei T linfociti nel letto tumorale. Inoltre, l’angiogenesi tumorale favorisce l’immuno-escape attraverso l’attività immunosopressiva di VEGF, PGE2, IL-10 e dell’ipossia tumorale, inibendo l’adesione linfocitaria all’endotelio e nel contempo riducendo la maturazione delle cellule dendritiche e dei linfociti T citotossici. Il sinergismo tra immunoterapia e anti-angiogenesi è alla base dello studio randomizzato di fase III ETER701 che ha esplorato la possibilità di combinare un anti-PD-L1, ossia benmelstobart, con anlotinib, un inibitore multichinasico con attività di anti-angiogenesi mediata dall’inibizione di VEEGFR, FGFR e PDGFR. Lo studio ETER701 ha previsto tre bracci con randomizzazione 1:1:1, il primo braccio caratterizzato dalla combinazione di benmelstobart 1200 mg d1 e anlotinib (12 mg d1-14) con la chemioterapia a base di carboplatino ed etoposide, Il secondo braccio con la combinazione di anlotinib con la chemioterapia e il terzo braccio di sola chemioterapia. Per la prima volta nel SCLC, seppur in una popolazione asiatica, è stata raggiunta una OS mediana superiore ai 18 mesi. Nello specifico, il braccio di combinazione della chemioterapia con benmelstobart ed anlotinib ha raggiunto una OS mediana di 19.3 mesi, con un incremento di 7.4 mesi rispetto alla sola chemioterapia (19.3 mesi vs 11.9 mesi; HR = 0.61; P = .0002). Inoltre, il tasso di risposte obiettive sale dal 66.8% con la solo chemioterapia, al 81.3% nel braccio sperimentale a 4 farmaci. Infine, seppur l’associazione di anlotinib con la chemioterapia o con la chemioimmunoterapia abbia registrato un incremento di eventi avversi rispetto alla sola chemioterapia, non sono stati riportati eventi avversi particolarmente temuti quali gli eventi tromboembolici ed emorragici; quest’ultimi destano una certa preoccupazione in ragione delle caratteristiche del SCLC che tende ad assumere una localizzazione centrale in circa il 70% dei casi. Da considerare anche la possibilità dell’accentuarsi dei casi di tossicità tiroidea, considerando che sia il benmelstobart che l’anlotinib possono impattare in tal senso. Rimane da scoprire quanto di questi dati potranno essere trasferiti anche nelle popolazioni caucasiche, considerando lo sviluppo dello studio condotto esclusivamente in centri asiatici.
Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial
Introduction: Extensive-stage SCLC (ES-SCLC) prognosis remains poor. The phase 3 RATIONALE-312 study aimed to evaluate the efficacy and safety of tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for ES-SCLC. Methods: RATIONALE-312 is a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, conducted in the People’s Republic of China…. (leggi tutto)
La chemioimmunoterapia rappresenta ormai il trattamento standard di prima linea del microcitoma polmonare (SCLC). Recentemente, sono stati riportati i risultati dell’analisi finale dello studio randomizzato di fase III RATIONALE-312, in cui 455 pazienti con SCLC esteso, non precedentemente trattati, sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 4 cicli di Tislelizumab 200 mg o placebo, associati a chemioterapia con carboplatino o cisplatino più etoposide, seguiti da tislelizumab 200 mg o placebo di mantenimento. Tislelizumab è un anticorpo monoclonale anti-PD1, in grado di legare PD1 con un basso tasso di dissociazione, bloccando completamente il legame con PD-L1. Inoltre, tislelizumab è stato ingegnerizzato per ridurre al minimo il legame con il recettore per la catena pesante delle IgG dei macrofagi, attenuando il più possibile la facogitosi anticorpo-dipendente. L’età media della popolazione di studio è stata di circa 63 anni, in linea con gli altri sudi di fase III di chemioimmunoterapia nel SCLC. Circa l’85 % dei pazienti dello studio presentavano al basale un performance status ECOG1, mentre il 28% dei pazienti del braccio sperimentale presentava metastasi epatiche al basale. Da segnalare, un volume tumorale al basale, leggermente superiore nel braccio sperimentale con 183 (81%) pazienti con ≥ 3 siti metastatici rispetto a 164 pazienti (71%) nel braccio di controllo. Per quanto concerne la schedula di chemioterapia, similmente allo studio CASPIAN anche nel RATIONALE-312 è stata contemplata la possibilità di utilizzare non esclusivamente il carboplatino ma anche il cisplatino, scelto tuttavia in poco più del 20% dei pazienti. L’endpoint primario dello studio, costituito dalla sopravvivenza globale (OS) è stato pienamente raggiunto. L’aggiunta del tislelizumab alla chemioterapia a base di sali di platino ha conferito un vantaggio in OS (HR of 0.75 [95% CI: 0.61– 0.93]) confermato in tutti i sottogruppi di pazienti, con una OS mediana di 15 mesi (95% CI: 13.5–17.1) nel braccio con tislelizumab e 13.5 mesi (95% CI: 12.1–14.9) nel braccio di controllo. Tale vantaggio in termini di OS, si è accompagnato anche ad un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia e tassi di risposta. Il vantaggio conferito dall’aggiunta del tislelizumab alla chemioterapia è stato paragonabile al vantaggio ottenuto dagli altri studi di chemioimmunoterapia nel SCLC (IMpower133, CASPIAN, CAPSTONE-01, ASTRUM005), nonostante una elevata performance del braccio di controllo, che in parte può essere spiegata dal ricorso ad anlotinib o all’immunoterapia, al momento della recidiva. Ad oggi, non è possibile esprimere un giudizio di superiorità tra i diversi studi, seppur alcune metanalisi antecedenti la pubblicazione in esteso dello studio RATIONALE-312, abbiano indicato un possibile vantaggio dell’anti-PD1 serplulimab (ASTRUM005), non è possibile trarre nessuna considerazione conclusiva date le limitazioni connesse a questi tipi di comparazioni, nonché le differenze in termini di popolazioni di studio ed aree geografiche interessate. Per quanto concerne i dati di safety del RATIONALE-312, non sono emerse differenze tra i due bracci di studio, con netta prevalenza di tossicità ematologica coerente con la chemioterapia a base di sali di platino ed etoposide. Lo studio RATIONALE-312 conferma quindi il vantaggio dell’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia nel trattamento di prima linea del SCLC, evidenziando tuttavia allo stesso tempo un vantaggio più contenuto rispetto ad altre neoplasie, in linea con i precedenti studi inerenti il SCLC.
In Europa
FDA Approves Lisocabtagene Maraleucel for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma
Jun 11, 2024 – On 30 May 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) approved lisocabtagene maraleucel (Breyanzi, Juno Therapeutics, Inc.) for adult patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL) who have received at least two prior lines of systemic therapy, including a Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi). … (leggi tutto)
Neoadjuvant Ipilimumab Plus Nivolumab Results in Longer EFS Than Adjuvant Nivolumab in Resectable, Macroscopic Stage III Melanoma
Jun 10, 2024 – NADINA, a phase III, investigator-initiated study compared neoadjuvant with adjuvant immunotherapy in patients with resectable, macroscopic stage III melanoma. Two cycles of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab followed by a therapeutic lymph-node dissection and response-driven adjuvant treatment resulted in longer event-free survival (EFS) as compared with the current standard care of up-front therapeutic lymph-node dissection … (leggi tutto)
Two new advice pilots to improve clinical trials in Europe
Jun 10, 2024 – The Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU) initiative is today launching two advice pilots aimed at improving the quality of applications for clinical trials, the foundation for the development of safe and effective medicines in Europe. ACT EU is a collaboration between the European Medicines Agency (EMA), the Heads of Medicines Agencies (HMA) in the Member States and the European Commission (EC), which seeks to transform how clinical trials are initiated … (leggi tutto)
EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Tislelizumab
Jun 07, 2024 – On 30 May 2024, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product tislelizumab (Tevimbra). The marketing authorisation holder for this medicinal product is Beigene Ireland Limited. The CHMP adopted new indications as follows: … (leggi tutto)
Osimertinib After Definitive Chemoradiotherapy Prolongs PFS in Patients with Unresectable Stage III EGFR-mutated NSCLC
Jun 06, 2024 – A phase III, double-blind, placebo-controlled LAURA study met the prespecified criteria for the primary endpoint of progression-free survival (PFS), showing that treatment with osimertinib after definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable stage III EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) amenable to curative-intent treatment, significantly prolonged PFS as compared with placebo … (leggi tutto)
Avelumab Ineffective in Patients with MSS Endometrial Cancer Carrying TP53 Mutation
Jun 05, 2024 – A pre-planned translational analysis of the MITO END-3 study shows significant interactions of avelumab efficacy with the molecular characteristics of the collected tumour samples. Patients with microsatellite instability-high (MSI-H) endometrial cancer largely benefit from the addition of avelumab to concomitant chemotherapy and then as maintenance, while in patients with microsatellite stable (MSS) tumours … (leggi tutto)
Dall’FDA
SL-172154 Receives FDA Orphan Drug Designation in AML
Jun 10, 2024 – The FDA has granted orphan drug designation to SL-172154 as a potential therapeutic option for patients with acute myeloid leukemia (AML).1 “[Patients with] AML have few options for treatment and a poor prognosis. [The] FDA’s decision to grant orphan drug designation to SL-172154 highlights the urgent need for new treatment options,” Taylor Schreiber, MD, PhD, chief executive officer of Shattuck Labs, stated in a news release. … (leggi tutto)
FDA Grants Priority Review to Osimertinib for EGFR+ Stage III NSCLC
Jun 10, 2024 – The FDA has granted priority review to the supplemental new drug application (sNDA) seeking the approval of osimertinib (Tagrisso) for the treatment of patients with unresectable, stage III non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations following chemoradiotherapy.1 The sNDA is supported by data from the phase 3 LAURA trial .. (leggi tutto)
FDA Roundup: June 7, 2024
Jun 07, 2024 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA announced that it has advised the manufacturers of the licensed and authorized COVID-19 vaccines that the COVID-19 vaccines (2024-2025 Formula) for use in the United States should be monovalent (single strain) JN.1 vaccines to more closely match currently circulating … (leggi tutto)
FDA Approves Imetelstat for Low- to Intermediate-1–Risk MDS With Transfusion-Dependent Anemia
Jun 06, 2024 – The FDA has approved imetelstat (Rytelo) for adults with low- to intermediate-1–risk myelodysplastic syndrome (MDS) and transfusion-dependent anemia requiring four or more red blood cell (RBC) units over 8 weeks who have not responded to or have lost response to or are not eligible for erythropoiesis-stimulating agents (ESAs).1-3 … (leggi tutto)
Lunresertib/Camonsertib Gets Fast Tracked by FDA for CCNE1+ or FBXW7/PPP2R1A+ Ovarian Cancer
Jun 05, 2024 – The FDA granted fast track drug designation to lunresertib (RP-6306) in combination with camonsertib (RP-3500) as a potential treatment option for adult patients with platinum-resistant ovarian cancer harboring CCNE1 amplifications, FBXW7 mutations, or PPP2R1A mutations.1 The combination previously received fast track designation from the regulatory agency for the treatment of patients with CCNE1-amplified, FBXW7-mutated … (leggi tutto)
FDA Roundup: June 4, 2024
Jun 04, 2024 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA published When We Work Together, Hand in Glove with Our Partners, We Can Overcome Any Barrier: A Conversation with EMA’s Emer Cooke. The interview is the latest in the FDA’s blog series … (leggi tutto)
Dall’ASCO
CheckMate-9DW: First-Line Nivolumab/Ipilimumab Prolongs Overall Survival, Yields High Objective Response Rate in Unresectable HCC
Jun 04, 2024 – In CheckMate-9DW, first-line nivolumab/ipilimumab improved median overall survival (OS) versus lenvatinib or sorafenib in patients with untreated unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). The objective response rate with the combination was 36% compared with 13% of patients responding with lenvatinib or sorafenib. There were no unexpected safety issues with nivolumab/ipilimumab, and the combination reduced … (leggi tutto)
PRO-DUCE: Electronic Tracking of T-DXd Side Effects May Improve Quality of Life in Patients With Metastatic Breast Cancer
Jun 04, 2024 – PRO-DUCE enrolled 111 patients—all beginning trastuzumab deruxtecan (T-DXd) treatment for HER2-positive metastatic breast cancer—to ePRO monitoring (56 patients) or usual care (55 patients). After 24 weeks, the ePRO group fared better than the usual care group in terms of quality of life. Patients in the ePRO group reported less fatigue, but there was no difference between both study groups’ reports of nausea and vomiting at 24 … (leggi tutto)
EAZ171 Trial Suggests Black Patients With Breast Cancer Have Lower Risk of Taxane-Induced Peripheral Neuropathy With Docetaxel Than Paclitaxel
Jun 03, 2024 – A phase 2 trial showed that Black patients with early-stage breast cancer who received docetaxel experienced less taxane-induced peripheral neuropathy and fewer dose restrictions than Black patients who received paclitaxel. However, there were no differences in the occurrence of neuropathy in high- versus low-risk patients, regardless of which taxane they received … (leggi tutto)
Perioperative Chemotherapy Outperforms Neoadjuvant Chemoradiotherapy as Curative Treatment of Esophageal/GEJ Adenocarcinoma in the ESOPEC Trial
Jun 2, 2024 – The randomized phase 3 ESOPEC trial compared perioperative chemotherapy (FLOT) against neoadjuvant chemoradiotherapy (CROSS) in patients with resectable, locally advanced esophageal and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. Perioperative FLOT improved median overall survival (OS) by 29 months when compared with neoadjuvant CROSS. Surgical complications and postoperative mortality were similar in the FLOT and CROSS arms. … (leggi tutto)
Pillole dall’AIFA
11 giugno 2024 – Modifica Registro VYVGART
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10 giugno 2024 – Attivazione web e pubblicazione scheda di monitoraggio – PT web KERENDIA
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10 giugno 2024 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro TAVNEOS
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10 giugno 2024 – La rete europea di regolamentazione dei medicinali designata dall’OMS come WHO Listed Authority. Importante contributo dell’AIFA nella parte sui Clinical Trials
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07 giugno 2024 – Comunicazione AIFA su Barbesaclone 25 mg
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07 giugno 2024 – Comunicazione AIFA su Barbesaclone 100 mg
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07 giugno 2024 – Ordine del giorno riunione Commissione Scientifica e Economica del Farmaco (CSE)
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07 giugno 2024 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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07 giugno 2024 – AIFA istituisce un Tavolo tecnico per la revisione delle Note e dei Piani Terapeutici
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06 giugno 2024 – Chiarimenti sul procedimento di irrogazione di sanzioni amministrative pecuniarie
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03 giugno 2024 – Aggiornamento della Determinazione AIFA del 25 agosto 2011, recante “Attuazione del comma 1-bis dell’articolo 35 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, in materia di commercializzazione dei farmaci”
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