Il trattamento neoadiuvante nel carcinoma esofageo localmente avanzato risulta cruciale per migliorare i risultati chirurgici ed oncologici. Da linee guida, il trattamento neoadiuvante per i carcinomi squamocellulari ad oggi consiste in chemioradioterapia pre-operatoria secondo schema CROSS, con carboplatino e paclitaxel settimanali (NeoTJ+RT), nonche’ dalla chemioterapia neoadiuvante con omissione della radioterapia (Faron et al JCO 2023), o in alternativa in chemioradioterapia definitiva seguita da eventuale chirurgia di salvataggio. Un discorso diverso riguarda gli adenocarcinomi per cui, come recentemente presentato all’ASCO nello studio ESOPEC, lo schema FLOT (fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel) perioperatorio ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza, rispetto alla chemioradioterapia secondo schema CROSS. Il trial JCOG1109, noto anche come studio NExT, è un trial clinico di fase III, randomizzato, controllato e multicentrico, che ha coinvolto 601 pazienti con carcinoma esofageo localmente avanzato, principalmente squamocellulare (591 pazienti), non trattati precedentemente e candidati a chirurgia, randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento neoadiuvante. Le opzioni terapeutiche erano una doppietta di chemioterapia (NeoCF; 5FU e cisplatino), una tripletta di chemioterapia (NeoCF+D; 5FU, cisplatino e docetaxel) e la chemioradioterapia (NeoCF+RT, 41,4 Gy in 23 frazioni), seguiti da esofagectomia con dissezione linfonodale. L’end point primario era la sopravvivenza globale (OS), mentre quelli secondari erano la sopravvivenza libera da malattia (PFS), la resezione R0, la risposta al trattamento (RR), il tasso di risposta patologica completa (pCR) e l’incidenza degli eventi avversi. Per quanto riguarda l’efficacia, ed in particolare l’OS, con un follow-up mediano di 50,7 mesi, il braccio trattato con NeoCF+D ha mostrato una sopravvivenza globale significativamente superiore, così come anche per la sopravvivenza mediana, rispetto agli altri due bracci, che invece non sono risultati significativamente differenti. Nel dettaglio, la 3-year OS per il braccio trattato con NeoCF+D è risultata del 72,1%, contro il 62,6% nel braccio trattato con NeoCF ed il 68,3% in quello trattato con NeoCF+RT. La sopravvivenza globale mediana (mOS) non è stata raggiunta nei pazienti trattati con la tripletta di chemioterapia, mentre è risultata di 5,6 anni nel braccio trattato con NeoCF e di 7 anni in quello trattato con CRT. Per quanto riguarda PFS a 3 anni, anche in questo caso è risultata superiore nel braccio trattato con NeoCF+D (61,8% vs 47,7% con NeoCF vs 58,5% con CRT) e lo stesso vale per la risposta oggettiva (76,4 vs 42,4% con NeoCF vs 61,5% con NeoCF+RT). Al contrario, il tasso di pCR è risultato sostanzialmente maggiore nel braccio trattato con NeoCF+RT (38,5% vs 19,8% con NeoCF+D vs 2% con NeoCF). Il tasso di recidiva di malattia locoregionale è risultato maggiore nel gruppo trattato con NeoCF+D rispetto a NeoCF+RT, senza però essere associato a differenze significative in termini di sopravvivenza. Questo potrebbe essere spiegato dal fatto che dopo una recidiva locale i pazienti trattati con la sola chemioterapia hanno la possibilità di ricevere trattamenti con intenti curativo, come la radioterapia, dopo la recidiva. All’opposto, il rischio di recidiva a distanza è risultato maggiore con la chemioradioterapia, rispetto a NeoCF+D. Il fatto che un aumento di attivita’ con la chemioradioterapia non si sia poi traslato in un aumento di efficacia a lungo termine e’ spiegato da una minor azione sistemica, nonche’ anche da un aumento (come gia noto) delle morti senza recidiva nel braccio con radioterapia, probabilmente legato a tossicità acuta e tardiva. Per quanto riguarda la sicurezza, lo schema maggiormente tossico è risultato il NeoCF+D, caratterizzato in particolare da un’alta percentuale di neutropenia febbrile (16% dei pazienti vs 1% con NeoCF vs 5% NeoCF+RT) e da un maggior rischio di interruzione del trattamento adiuvante per eventi avversi trattamento-relati. Lo schema con CRT è risultato invece maggiormente associato ad esofagite (61% vs 5% con NeoCF+D vs 3% con NeoCF), mentre il tasso di decessi correlati al trattamento è risultato simile in tutti i bracci.
I risultati dello studio hanno mostrato quindi un beneficio statisticamente significativo in termini di OS per lo schema di trattamento con NeoCF+D, che, sebbene sia associato maggiori tossicità, potrebbe essere reso un trattamento sicuro e fattibile nella pratica clinica con la gestione degli effetti collaterali e con cure di supporto appropriate. Questi risultati confermano ciò che è stato anche dimostrato dallo studio NeoRes, secondo cui la RT nel setting neoadiuvante potrebbe non essere necessaria, ed anzi a volte potrebbe risultare anche detrimentale per il maggior rischio di eventi avversi locali. Al contrario, nel caso di trattamento con l’obiettivo di preservazione d’organo, la radioterapia associata alla chemioterapia, risulta essere l’alternativa più valida. In futuro, delle ricerche traslazionali potrebbero essere utili nello stabilire meglio come selezionare i pazienti con tumori maggiormente radiosensibili rispetto ai pazienti che invece potrebbero essere a maggior rischio di affetti collaterali da radioterapia. Questi risultati, ed in particolare l’efficacia dello schema NeoCF+D, andrebbero direttamente confrontati con quello che è l’attuale standard di trattamento, sia nell’ambito del carcinoma squamocellulare che nell’adenocarcinoma. In aggiunta, alla luce del beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia con nivolumab adiuvante, nei pazienti che non hanno raggiunto la pCR dopo CROSS preoperatorio, come dimostrato nel trial CheckMate 577, potrebbe essere presa in considerazione un’implementazione di questo schema con l’aggiunta di immunoterapia nel setting perioperatorio o alternativamente anche una possibile sinergia tra radioterapia e immunoterapia. Infine anche un’altra strategia basata sull’intensificazione del trattamento sistemico con omissione della radioterapia consiste nell’associazione del blocco di PD-1 alla doppietta chemioterapica, come dimostrato dai risultati positivi seppur ancora in termini di endpoint precoce di attivita’ e pCR nello studio ESCORT-NEO. Rimangono sfide ancora aperte per ottimizzare e selezionare il regime neoadiuvante più efficace per migliorare significativamente i tassi di sopravvivenza e gli esiti post-operatori per i pazienti con carcinoma esofageo localmente avanzato per cui la prognosi rimane tutt’ora infausta.