I tumori polmonari a piccole cellule (SCLC) rappresentano circa il 15% delle diagnosi di neoplasie polmonari e solo in una percentuale limitata di pazienti (1/3) vengono diagnosticati in stadio precoce. Il trattamento standard in questo caso è rappresentato da un trattamento chemio-radioterapico (CTRT) a base di platino ed etoposide, seguito da radioterapia encefalica profilattica (PCI) ove indicato. Nonostante la elevata chemio-radiosensibilità di questa patologia, la maggior parte dei pazienti trattati con CTRT concomitante recidiva entro 2 anni dalla diagnosi con mediane di sopravvivenza di circa 25-30 mesi e tassi di sopravvivenza a 5 anni del 29-30% (Faivre-Finn C et Al, Lancet Oncol 2017). Precedenti studi sulla terapia adiuvante e/o di mantenimento hanno fallito nel dimostrare un miglioramento significativo in termini di outcomes in questo setting di patologia (Antonuzzo L et Al, Lung Cancer, 2023).
Durvalumab è un anticorpo monoclonale, immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ), interamente umano che blocca selettivamente l’interazione di PD-L1 e CD80 sui linfociti T attivati. Nello studio di fase III PACIFIC, durvalumab di consolidamento ha conferito un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) in pazienti con tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzati non resecabili che avevano ricevuto un precedente trattamento CTRT concomitante a base di platino (Antonia S et Al, N Eng J Med, 2017).
Lo studio ADRIATIC è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, a due bracci controllato con placebo che ha confrontato durvalumab in monoterapia a dose di 1500 mg versus durvalumab (1500mg) in associazione a tremelimumab a dose di 75mg (per 4 somministrazioni) versus placebo ogni 4 settimane fino a 2 anni, nei pazienti con SCLC in stadio limitato che non documentavano progressione di malattia dopo il trattamento standard CTRT concomitante (Senan S et Al, Clin Lung Cancer 2020). I fattori di stratificazione dello studio comprendevano lo stadio di malattia (I o II) e aver ricevuto una radioterapia profilattica encefalica (sì vs no). I due endpoint primari dello studio erano la OS e la PFS del braccio trattato con durvalumab versus placebo secondo revisione centralizzata. Tra gli obiettivi secondari erano compresi la risposta radiologica (ORR), la PFS a 18 e 24 mesi, la OS a 24 e 36 mesi e il tasso di eventi avversi.
Tra il 2018 e il 2021, 730 pazienti affetti da SCLC in stadio limitato sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere durvalumab (n=264), durvalumab e tremelimumab (n=200) o placebo (n=266) al termine del trattamento CTRT. I risultati dell’interim analysis recentemente pubblicata (Cheng Y et al, New Eng J Med 2024) ad un follow-up mediano di 37.2 mesi, hanno evidenziato una significativa riduzione del rischio di morte a favore del braccio trattato con durvalumab (OS 55.9 vs 33.4 mesi, HR 0.73; 98.231% CI 0.54-0.98, p=0.01); il vantaggio si è confermato anche in termini di PFS ad un follow-up di 27.4 mesi (PFS durvalumab vs placebo: 16.6 vs 9.2 mesi, HR 0.76; 97.195% CI 0.59-0.98, p=0.02). Per quanto riguarda la risposta radiologica al trattamento, il 30.3% dei pazienti ha documentato una risposta nel braccio trattato con durvalumab, mentre il 53.7% ha raggiunto stabilità di malattia. La durata media di mantenimento della risposta è stata rispettivamente di 33 mesi nel braccio durvalumab e 27.7 mesi nel braccio placebo. In particolare, a distanza di 18 mesi, il 71% dei pazienti trattati con durvalumab manteneva la risposta mentre nel braccio di controllo questa quota si attestava al 55%. Il beneficio dell’utilizzo di durvalumab si è mantenuto in tutti i sottogruppi, indipendentemente dalla schedula di somministrazione radioterapica o dall’aver ricevuto una PCI. In particolare, durvalumab sembrerebbe essere più efficace nei pazienti che ricevevano carboplatino o che venivano trattati precocemente entro i 14 giorni dal termine della CTRT.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, il tasso di eventi avversi di grado 3 o 4 è stato sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (24.4% vs 24.2%). Il tasso di polmoniti/polmoniti post-attiniche è stato rispettivamente del 38.2% (3.1% G3-G4, 0.4% [n=1] G5) nel braccio durvalumab e 30.2% (2.6% G3-G4) nel braccio placebo. Gli eventi avversi che hanno portato ad un’interruzione del trattamento si sono verificati nel 16.4% del braccio durvalumab e 10.6% nel braccio placebo. Tra gli effetti avversi immuno-correlati, i più frequenti sono stati rappresentati da ipotiroidismo e polmonite.
I dati dello studio ADRIATIC rappresentano un’importante novità nel trattamento del SCLC in stadio limitato. In particolare, i risultati sono consistenti con quelli riportati precedentemente nel NSCLC localmente avanzato non resecabile dallo studio PACIFIC (Spigel et Al, J Clin Onc, 2022), suggerendo il potenziale effetto biologico del trattamento CTRT nella modifica del microambiente tumorale con aumento della sensibilità all’immunoterapia. L’anticipazione dell’impiego di immunoterapia in setting precoci di malattia potrebbe modificare l’algoritmo terapeutico delle linee successive/avanzate nel SCLC in cui la fattibilità di un rechallenge con immunoterapia potrebbe essere determinata dall’entità di risposta e dal tempo intercorso dall’ultima terapia.
In conclusione, i dati riportati dallo studio ADRIATIC hanno dimostrato che l’aggiunta di durvalumab di consolidamento comporta un beneficio significativo sia in PFS che OS nei pazienti con SCLC localmente avanzato in risposta dopo CTRT concomitante, costituendo un nuovo potenziale standard di cura.




 

Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer

Background: Outcomes in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer worsen after one or more lines of endocrine-based therapy. Trastuzumab deruxtecan has shown efficacy in patients with metastatic breast cancer with low expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) after previous chemotherapy … (leggi tutto)

Lo studio dimostra che i pazienti con carcinoma mammario metastatico ormonoresponsivo e con bassa espressione di HER2 (HER2-low e ultralow), al fallimento dei trattamenti endocrini, mostrano un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) con il trattamento con trastuzumab deruxtecan (T-DXd) rispetto alla chemioterapia tradizionale.
Il DESTINY-Breast06 è uno studio di fase 3, multicentrico e aperto, che ha arruolato 866 pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali (HR+)/HER2-low (espressione di HER2 all’immunoistochimica 1+ o 2+ con FISH non amplificata) e ultralow (espressione di HER2 all’immunoistochimica compresa tra 0 e 1). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere T-DXd o chemioterapia standard. L’obiettivo principale è valutare il beneficio in termini di PFS nella popolazione HER2-low.
Nei 713 pazienti HER2-low, la PFS è stata di 13,2 mesi per il gruppo trattato con T-DXd, rispetto agli 8,1 mesi dei pazienti trattati con chemioterapia (aumento statisticamente e clinicamente significativo). 152 pazienti sono stati classificati come HER2-ultralow: anche in questo gruppo di pazienti, seppur esploratorio, si è registrato un incremento in termini di PFS sovrapponibile al precedente (da 13.2 a 8.3 mesi). Il beneficio persiste anche nei pazienti pretrattati con CDK4/6i ed è indipendente dal tipo di chemioterapia utilizzata nel braccio di controllo.
Sebbene gli anticorpi coniugati (ADCs) siano generalmente ben tollerati, si manifestano tossicità che sembrano essere correlate sia al payload che all’anticorpo. Nel trial DESTINY-Breast06, le tossicità più comuni associate a T-DXd sono state la nausea, la fatigue e l’alopecia. Gli eventi avversi gravi si sono verificati in percentuale maggiore nel gruppo del T-DXd (53% vs 44%), con un’incidenza di polmonite interstiziale da farmaco dell’11,3%. Tipologia e incidenza degli eventi avversi sembrano ricalcare quelli degli studi precedenti.
Sulla base di questi risultati, T-DXd è da considerarsi il nuovo standard terapeutico come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-low e ultralow, al fallimento dei trattamenti endocrini.
Altri ADCs hanno dimostrato la loro efficacia nel carcinoma mammario metastatico HR+: l’ADC TROP2 Sacituzumab Govitecan, che utilizza un payload di topoisomerasi diverso, ha dimostrato un miglioramento della PFS e della sopravvivenza globale OS in pazienti con malattia HR+/HER2-negativa pretrattati con endocrinoterapia e chemioterapia. Un nuovo ADC TROP2, Datopotamab Deruxtecan, ha mostrato un’efficacia significativa nel migliorare la PFS nel carcinoma mammario HR+ metastatico, sebbene non incrementi l’OS.
Lo studio DESTINY-Breast06 dimostra che il T-DXd rappresenta una valida opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-low e ultralow.
Tuttavia: l’efficacia di T-DXd nel carcinoma HER2-null (HER2 0 all’immunoistochimica) è ancora da verificare; studi preclinici suggeriscono che gli ADC potenziano la risposta immunitaria, ma la sinergia del T-DXd in combinazione con l’immunoterapia è ancora oggetto di studio. non è chiara l’ottimale sequenza degli ADC: l’efficacia è guidata dal targeting dell’anticorpo o dal payload utilizzato? Gli studi in corso e studi accademici di sequenza potranno fornirci risposte adeguate nel prossimo futuro.