AiomNews N. 992, 4 Marzo 2025

Oggi in Oncologia

Pembrolizumab and chemotherapy in high-risk, early-stage, ER+/HER2- breast cancer: a randomized phase 3 trial

Addition of pembrolizumab to neoadjuvant chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab improved outcomes in patients with high-risk, early-stage, triple-negative breast cancer. However, whether the addition of neoadjuvant pembrolizumab to chemotherapy would improve outcomes in high-risk, early-stage, estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (ER+/HER2-) breast cancer remains unclear … (leggi tutto)

L’impiego dell’immunoterapia nei tumori mammari triplo negativi ha rivoluzionato il trattamento di questa patologia, dimostrando un miglioramento significativo degli outcome clinici (inclusa la sopravvivenza globale) quando associata alla chemioterapia neoadiuvante. Questi risultati hanno contribuito all’approvazione di pembrolizumab in questo setting.
Il carcinoma mammario con espressione dei recettori degli estrogeni e negativo per HER2 (ER+/HER2−) è una malattia eterogenea, con una sottopopolazione di pazienti che presentano caratteristiche clinico-patologiche ad alto rischio di recidiva. In questi casi, anche con l’impiego della chemioterapia neoadiuvante e della successiva terapia endocrina adiuvante, il tasso di risposte patologiche complete (pCR) rimane più basso rispetto al TNBC e gli esiti a lungo termine restano subottimali. È stato ipotizzato che pembrolizumab aggiunto alla chemioterapia neoadiuvante in questa popolazione possa potenziare l’attività immunitaria antitumorale, in particolare in quei tumori a più alto rischio di recidiva, rendendoli più sensibili alla chemioterapia e aumentando le probabilità di eradicazione della malattia. Sulla base di queste premesse, il trial di fase III KEYNOTE-756 è stato disegnato per valutare se l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante potesse migliorare il tasso di pCR e la sopravvivenza libera da eventi nelle pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2− ad alto rischio di recidiva. Questo studio rappresenta un passo fondamentale per comprendere il potenziale ruolo dell’immunoterapia in un sottotipo di tumore mammario finora considerato meno responsivo a questa strategia terapeutica.
KEYNOTE-756 è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2− ad alto rischio di recidiva, non trattate in precedenza, con le seguenti caratteristiche di alto rischio: tumori di grado 3, cT1c–cT2 (≥2 cm) con coinvolgimento linfonodale (cN1–2) oppure cT3–cT4, indipendentemente dallo stato linfonodale (cN0–2).
Le pazienti sono state randomizzate in rapporto 1:1 a ricevere pembrolizumab 200 mg ogni tre settimane o placebo, in combinazione con paclitaxel settimanale per 12 settimane, seguito da quattro cicli di doxorubicina o epirubicina più ciclofosfamide ogni due o tre settimane (a scelta dell’investigatore). Dopo l’intervento chirurgico (eventualmente seguito da radioterapia), le pazienti hanno ricevuto nove cicli di pembrolizumab adiuvante o placebo, associati a terapia endocrina standard.
Gli endpoint primari erano i tassi di pCR e la sopravvivenza libera da eventi nella popolazione intention-to-treat.
Lo studio ha arruolato 1.278 pazienti, di cui 635 nel braccio pembrolizumab-chemioterapia e 643 nel braccio placebo-chemioterapia.
Alla prima analisi ad interim, il tasso di pCR (assenza di carcinoma invasivo residuo sia nella mammella sia nei linfonodi) era significativamente più alto nel gruppo trattato con pembrolizumab rispetto al placebo (24.3% vs 15.6%, differenza assoluta di 8.5 punti percentuali, p=0.00005).
Questo miglioramento nei tassi di pCR era più pronunciato nei sottogruppi:
• Ad elevata espressione di PD-L1 (con CPS ≥1): pembrolizumab: 29.7% vs. placebo: 19.6% (Δ +10.1%)
• A bassa espressione di ER (ER<10%): pembrolizumab: 55.9% vs. placebo: 30.2% (Δ +25.6%).
Attualmente, la sopravvivenza libera da eventi non è ancora matura e i risultati verranno presentati più avanti.
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento si sono verificati nel 52.5% delle pazienti nel gruppo pembrolizumab e nel 46.4% del gruppo placebo. Gli eventi avversi immuno-mediati erano più frequenti con pembrolizumab (32.8% vs 7.0%), essendo ipotiroidismo e ipertiroidismo le reazioni più comuni.
In conclusione, il trial KEYNOTE-756 ha dimostrato che l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante migliora significativamente il tasso di pCR nelle pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2− ad alto rischio, senza nuovi segnali di sicurezza rilevanti. Il proseguimento del follow-up è essenziale per determinare l’impatto del trattamento sulla sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale. Questi risultati, uniti ai risultati dello studio Checkmate-7FL, suggeriscono che l’immunoterapia potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per una sottopopolazione di pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2− ad alto rischio di recidiva.

Three-Year Overall Survival With Nivolumab Plus Relatlimab in Advanced Melanoma From RELATIVITY-047

Nivolumab plus relatlimab demonstrated a statistically significant improvement in progression-free survival (PFS), along with a clinically meaningful, but not statistically significant improvement in overall survival (OS) and a numerically higher objective response rate (ORR) compared with nivolumab in the RELATIVITY-047 trial … (leggi tutto)

Il trattamento del melanoma avanzato con immunoterapia ha vissuto una significativa evoluzione con l’introduzione di combinazioni degli inibitori dei checkpoint immunitari. Lo studio RELATIVITY-047 ha valutato nivolumab più relatlimab (anti-LAG-3) rispetto a nivolumab in monoterapia nei pazienti con melanoma avanzato, non precedentemente trattati. I risultati aggiornati a 3 anni forniscono nuove evidenze sulla sopravvivenza globale e sulla sicurezza di questa combinazione.
Questo studio ha coinvolto 714 pazienti randomizzati 1:1 per ricevere nivolumab più relatlimab o nivolumab da solo. I risultati aggiornati con un follow-up mediano di 33,8 mesi mostrano che il beneficio della combinazione è sostenuto nel tempo.
I dati principali includono:
• PFS: 10,2 mesi (IC 95% 6,5-15,4) con nivolumab più relatlimab contro 4,6 mesi (IC 95% 3,5-6,5) con nivolumab in monoterapia (HR 0,79, IC 95% 0,66-0,95).
• OS: 51,0 mesi (IC 95% 34,0-NR) con nivolumab più relatlimab contro 34,1 mesi (IC 95% 25,2-44,7) con nivolumab (HR 0,80, IC 95% 0,66-0,99).
• ORR: 43,7% (IC 95% 38,4-49,0) con la combinazione rispetto a 33,7% (IC 95% 28,8-38,9) con nivolumab.
• Sicurezza: Non sono stati segnalati nuovi segnali di tossicità. Gli eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati nel 22% dei pazienti trattati con nivolumab più relatlimab rispetto al 12% di quelli trattati con nivolumab.
In termini di implicazioni cliniche, l’efficacia del trattamento è risultata favorevole nella maggior parte dei sottogruppi clinicamente rilevanti, inclusi pazienti con mutazione BRAF, elevati livelli di LDH e melanoma mucoso/acrale.
I risultati rafforzano il ruolo della combinazione nivolumab-relatlimab come opzione efficace nei pazienti con melanoma avanzato, con un profilo di sicurezza gestibile.
PD-L1 non è emerso come un biomarcatore predittivo affidabile, sottolineando ancora una volta la necessità di identificare nuovi marcatori per selezionare i pazienti candidati al trattamento combinato.
Nel marzo 2023, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha approvato la combinazione di nivolumab e relatlimab, per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato con PD-L1 <1%. Questa approvazione si basa sui risultati di RELATIVITY-047. Tuttavia, il requisito di PD-L1 <1% potrebbe rappresentare un limite, escludendo pazienti con livelli più elevati di espressione, per i quali la combinazione potrebbe comunque avere un ruolo clinico rilevante. L’introduzione di questa combinazione amplia le opzioni terapeutiche disponibili, offrendo una strategia efficace e ben tollerata per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato.
In conclusione, i dati aggiornati di RELATIVITY-047 confermano un miglioramento della sopravvivenza con nivolumab più relatlimab rispetto a nivolumab in monoterapia, consolidando il ruolo della combinazione come trattamento di prima linea per il melanoma avanzato. La maggiore efficacia deve essere bilanciata con una gestione attenta degli eventi avversi immuno-relati.

Cadonilimab plus platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (COMPASSION-16): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in China

Background: Cadonilimab is a bispecific antibody targeting PD-1 and CTLA-4, which has shown substantial clinical benefits in advanced cervical cancer. In the COMPASSION-16 trial, we aimed to evaluate the addition of cadonilimab to first-line standard chemotherapy in persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer … (leggi tutto)

Il trattamento standard di prima linea del tumore della cervice uterina ricorrente o metastatico è rappresentato dalla chemioterapia a base di platino, in eventuale associazione a Bevacizumab e a un agente anti PD1 o PD-L1, in accordo con gli studi KEYNOTE-826 e BEATcc. Tuttavia, in questa categoria di pazienti la prognosi rimane scarsa, in particolare per le pazienti con bassa espressione di PDL-1 (CPS score <1). Il trattamento di combinazione con inibitori di CTLA-4 e PD1 ha dimostrato risultati incoraggianti nel trattamento di seconda linea del tumore della cervice uterina, a spese tuttavia di un maggior tasso di eventi avversi. Cadonilimab è un anticorpo bispecifico che inibisce simultaneamente le vie di PD1 e CTLA-4; ha una maggiore affinità di legame in ambienti ad alta densità di PD1 e CTLA-4, come il microambiente tumorale, rispetto ai tessuti periferici normali, consentendo così un migliore profilo di sicurezza. Cadonilimab in associazione alla chemioterapia +/- bevacizumab come trattamento di I linea delle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina avanzato o ricorrente ha mostrato ottimi tassi di risposta (ORR 79.3%) nello studio di fase II COMPASSION-13.
Lo studio COMPASSION-16 (AK104-303) è uno studio clinico randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, con l’obiettivo di valutare l’aggiunta di cadonilimab al trattamento standard di I linea del tumore della cervice uterina. Lo studio ha arruolato pazienti affette da tumore della cervice uterina ricorrente o metastatico, randomizzate (1:1) a ricevere trattamento standard (chemioterapia a base di platino +/- bevacizumab ogni 3 settimane per 6 cicli) in associazione a cadonilimab 10 mg/kg o placebo, seguiti da terapia di mantenimento ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni. Endpoint primari dello studio erano PFS e OS, valutate mediante revisione centrale.
Tra l’11 settembre 2021 e il 23 giugno 2022 sono state arruolate 445 donne, di età compresa tra 18 e 75 anni, in 59 centri in Cina. La PFS mediana è risultata di 12,7 mesi (IC 95% 11,6-16,1) nel gruppo di cadonilimab e 8,1 mesi (IC 95% 7,7-9,6) nel gruppo placebo, con HR di 0,62 (IC 95% 0,49-0,80, p < 0,0001). La OS mediana non è stata raggiunta nel sottogruppo di trattamento (IC 95% 27,0 mesi – non stimabile) rispetto a 22,8 mesi osservata nel gruppo placebo (IC 95% 17,6-29,0) con HR di 0,64 (IC 95% 0,48-0,86, p = 0,0011). Non sono comparse differenze significative nell’analisi per sottogruppi. L’evento avverso più comune in entrambi i gruppi è stata la tossicità ematologica, associata alla chemioterapia. Gli eventi avversi immunorelati di grado 3-4 si sono verificati nel 10% delle pazienti trattate con cadonilimab.
In conclusione, l’aggiunta di cadonilimab al trattamento standard ha migliorato in modo clinicamente significativo la PFS e OS nel trattamento di I linea del carcinoma della cervice uterina, con un HR per la PFS di 0,62 e per la OS un HR di 0,64. Il beneficio del cadonilimab è risultato coerente nei sottogruppi specificati dal protocollo, comprese le pazienti con tumori senza espressione di PD-L1 (26% delle partecipanti, HR per PFS 0,73 e per OS 0,77) e le pazienti che presentavano controindicazioni all’uso di Bevacizumab (HR per PFS 0,46 e per OS 0,50).
I profili di sicurezza di entrambi i regimi sono risultati coerenti con l’atteso. L’incidenza di eventi avversi di qualsiasi causa, di eventi avversi correlati al trattamento e di eventi avversi di grado 3 o superiore è risultata sovrapponibile nei gruppi cadonilimab e placebo. Come previsto, gli eventi avversi immuno-relati si sono verificati nel 46% dei partecipanti nel gruppo cadonilimab, e il 10% ha sperimentato eventi avversi immuno-relati di grado 3.

Clinical Benefit of Pembrolizumab in Patients with Previously Treated Advanced Clear Cell Gynaecological Cancers

Mar 04, 2025 – In a single-arm multicentre phase II PEACOCC study, conducted at 5 centres in UK, pembrolizumab showed robust, durable clinical benefit in patients with heavily pretreated clear cell gynaecological cancers and was tolerated in the overall population. The clinical activity was observed in a predominantly population of patients with mismatch repair (MMR)-proficient tumours … (leggi tutto)

Combining Daratumumab with VRd Improves Outcomes in Patients with Transplant-Ineligible or Transplant-Deferred Newly Diagnosed Multiple Myeloma

Mar 03, 2025 – With almost 5 years of follow-up, results from a phase III CEPHEUS study show that the addition of daratumumab to triplet therapy of bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRd) significantly increased depth of response, including rates of overall minimal residual disease (MRD) negativity, complete response (CR) or better and sustained MRD negativity, which translated to … (leggi tutto)

Mar 03, 2025 – A new clinical trial map is now accessible from the public website of the Clinical Trials Information System (CTIS). The map is designed to provide patients and healthcare professionals with easy access to comprehensive, real-time information about clinical trials conducted in their area, increasing access to clinical research in the European Union (EU) … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 24-27 February 2025

Feb 28, 2025 – Four new medicines recommended for approval. EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended four medicines for approval at its February 2025 meeting. The committee recommended granting a marketing authorisation for Deqsiga (human normal immunoglobulin), intended for replacement therapy in people with primary or secondary immunodeficiencies and immunomodulation in people with certain autoimmune diseases…. (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Lisocabtagene Maraleucel

Feb 28, 2025 – On 30 January 2025, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product lisocabtagene maraleucel (Breyanzi). The marketing authorisation holder for this medicinal product … (leggi tutto)

FDA Approves Datopotamab Deruxtecan-dlnk for Unresectable or Metastatic, Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer

Feb 27, 2025 – On 17 January 2025, the US Food and Drug Administration (FDA) approved datopotamab deruxtecan-dlnk (Datroway, Daiichi Sankyo, Inc.), a Trop-2-directed antibody and topoisomerase inhibitor conjugate, for adult patients with unresectable or metastatic, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative (IHC 0, IHC1+ or IHC2+/ISH-) breast cancer who have received … (leggi tutto)

Strong Independent Association of TILs with OS for Patients with ERBB2-positive Early Breast Cancer

Feb 26, 2025 – A phase III non-inferiority randomised ShortHER study was a multicentric trial conducted in Italy that enrolled patients with ERBB2-positive breast cancer. Patients received 9 weeks or 1 year of adjuvant trastuzumab combined with chemotherapy. Tumour samples were evaluated for tumour-infiltrating lymphocytes (TILs). In 10-year follow-up analysis, the study team reported a strong independent association of TILs with overall survival (OS) for patients with … (leggi tutto)

Acalabrutinib-Venetoclax With or Without Obinutuzumab Significantly Prolongs PFS in Fit Patients with Previously Untreated CLL

Feb 25, 2025 – In an interim analysis of a phase III, open-label AMPLIFY study conducted in fit patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL), fixed-duration acalabrutinib-venetoclax with or without obinutuzumab significantly prolonged progression-free survival (PFS) as compared with chemoimmunotherapy. Overall survival (OS) was significantly prolonged with acalabrutinib-venetoclax as compared with chemoimmunotherapy … (leggi tutto)

Mar 01, 2025 – Pembrolizumab’s perioperative use in resectable HNSCC shows improved event-free survival and pathological response, with FDA priority review granted. Nivolumab/ipilimumab combination for MSI-H/dMMR colorectal cancer demonstrates superior progression-free survival, receiving FDA priority review….. (leggi tutto)

Feb 28, 2025 – Mirdametinib approval for NF1-associated plexiform neurofibromas offers a new option for patients with tumors not amenable to surgery, improving quality of life and pain management. Brentuximab vedotin, lenalidomide, and rituximab combination shows significant survival benefits in relapsed/refractory large B-cell lymphoma, addressing unmet needs in patients ineligible for CAR T-cell therapy. ... (leggi tutto)

Feb 28, 2025 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: On Thursday, the FDA approved Odactra to include use in individuals 5 through 11 years of age to treat house dust mite induced nasal inflammation (allergic rhinitis), with or without eye inflammation (conjunctivitis). Odactra is an allergen extract immunotherapy that is administered under the tongue (sublingual) and had been approved ... (leggi tutto)

Feb 27, 2025 – PYX-201 targets Extradomain-B Fibronectin, a component highly expressed in malignant tumors, offering a novel approach for recurrent/metastatic HNSCC. Early trials show a 50% objective response rate in HNSCC patients, with a favorable safety profile, supporting further investigation.
Ongoing trials are expanding to evaluate PYX-201 as second- and third-line therapy and in combination with pembrolizumab across multiple cancer types. ... (leggi tutto)

FDA Grants Priority Review to Perioperative Pembrolizumab in Resectable HNSCC

Feb 25, 2025 – Pembrolizumab showed significant improvements in event-free survival and major pathological response in the KEYNOTE-689 trial for resectable, locally advanced HNSCC. The FDA has set a target action date of June 23, 2025, for the supplemental biologics license application under the Prescription Drug User Fee Act.
Pembrolizumab’s safety profile was consistent with prior studies, with no new safety signals reported. ... (leggi tutto)

Poor Outcomes of CDK4/6 Inhibitors in BRCA-Mutant Breast Cancer: What Mechanisms Might Be Responsible?

Feb 27, 2025 – Treatment outcomes with CDK4/6 inhibitors (CDK4/6is) may be poorer in patients with pathogenic germline BRCA-mutant (gBRCAm) breast cancer versus wild-type BRCA (gBRCAwt).
Evidence suggests that gBRCAm are associated with primary endocrine resistance; that p53 mutations are among the most common genomic alterations in certain types of CDK4/6i-resistant breast cancer … (leggi tutto)

Refining Options for Patients With High-Risk NSCLC With Driver Alterations: ASCO Living Guideline Update

Feb 27, 2025 – ASCO has updated its Living Guideline regarding therapy for stage IV non–small cell lung cancer (NSCLC) with driver alterations.
In the first-line setting, the Guideline offers suggestions for prescribing osimertinib plus platinum doublet chemotherapy or amivantamab plus lazertinib for high-risk disease with EGFR exon 19 deletion or exon 21 L858R substitution … (leggi tutto)

Update to ASCO Living Guideline for Patients With NSCLC Without Driver Alterations Includes Trastuzumab Deruxtecan

Feb 27, 2025 – ASCO has issued a new update to its living guideline regarding therapy for stage IV non–small cell lung cancer (NSCLC) without driver alterations, addressing treatment options for patients with HER2 overexpression.
The update, based on data from the DESTINY-Lung01 trial, suggests that … (leggi tutto)

Optimizing Treatment Strategies for Advanced Urothelial Cancer: What Comes After Frontline Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab?

Feb 27, 2025 – Enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (P) has emerged as the preferred first-line therapy for patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC); however, the optimal treatment strategy after disease progression remains unclear.
The lack of high-quality evidence highlights the importance of enrolling patients … (leggi tutto)

Feb 26, 2025 -Metastatic and locally advanced microsatellite instability–high (MSI-H) colorectal cancers (CRCs) are highly sensitive to immune checkpoint inhibitors (ICIs). The role of ICIs in the adjuvant setting of MSI-H CRC is unknown. Offering neoadjuvant–adjuvant ICIs might be a reasonable strategy to be tested in the new clinical trials. Question: What is the role of ICIs in the adjuvant setting of MSI-H CRC? … (leggi tutto)

New Guideline Supports Transoral Robotic Surgery in the Multidisciplinary Management of Patients With Oropharyngeal Cancer

Feb 26, 2025 – A new ASCO guideline recommends transoral robotic surgery (TORS) for the treatment of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC).
TORS has shown improved survival among patients with OPSCC while minimizing or avoiding late toxicities associated with the standard of care of radiation with cisplatin chemotherapy … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

03 marzo 2025 – Avviso per il conferimento del posto di funzione dirigenziale di livello non generale – Ufficio Sperimentazione Clinica e Ufficio Farmacovigilanza
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03 marzo 2025 – Avviso per il conferimento di posti di funzione dirigenziale di livello non generale. Rinnovo degli incarichi di direzione di: AAM – AVPM – AISP – ISF – IS – GVP
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03 marzo 2025 – Modifica Registri OPDIVO (RCC)
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03 marzo 2025 – Modifica Registri KEYTRUDA (RCC)
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28 febbraio 2025 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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28 febbraio 2025 – Paolo Foggi confermato Chair dello Scientific Advice Working Party dell’EMA
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28 febbraio 2025 – Esiti riunione Commissione Scientifica e Economica del Farmaco (CSE)
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27 febbraio 2025 – Save the date – Rapporto sull’uso degli antibiotici in Italia
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27 febbraio 2025 – AIFA pubblica i Rapporti regionali 2023 sull’uso dei farmaci
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