CEREBEL: STUDIO DI FASE III, RANDOMIZZATO, IN APERTO, DI LAPATINIB E CAPECITABINA VS TRASTUZUMAB E CAPECITABINA IN PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO HER2-POSITIVO METASTATICO

Lo studio CEREBEL (EGF111438) ha confrontato l’incidenza di metastasi cerebrali, quali primo sito di recidiva, in pazienti con tumore mammario HER2(human epidermal growth factor receptor 2)-positivo metastatico, che ricevevano l’associazione di lapatinib e capecitabina oppure di trastuzumab e capecitabina. Le pazienti, che inizialmente non presentavano metastasi cerebrali, sono state randomizzate (1:1) a lapatinib (1250 mg al giorno) e capecitabina (2000 mg/m²/die ai giorni 1 – 14 ogni 3 settimane) oppure a trastuzumab (dose di carico 8 mg/kg seguita da mantenimento con infusione di 6 mg/kg ogni 3 settimane) e capecitabina (2500 mg/m²/die ai giorni 1 – 14 ogni 3 settimane). L’endpoint primario era l’incidenza di metastasi cerebrali quali primo sito di recidiva, mentre endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Lo studio è stato chiuso prematuramente dopo arruolamento di 540 pazienti (271 a lapatinib e capecitabina e 269 a trastuzumab e capecitabina). L’incidenza di metastasi cerebrali quali primo sito di recidiva era pari al 3% (8 su 251 pazienti) nel gruppo trattato con lapatinib e capecitabina e al 5% (12 su 250 pazienti) in quello con trastuzumab e capecitabina (differenza tra trattamenti -1.6%, IC 95%: tra -2 e 5; p = 0.360). I ricercatori europei (in Italia, i gruppi dell’Istituto Nazionale dei Tumori ‘Regina Elena’ di Roma, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza e Azienda Ospedaliera di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia di Perugia, e Azienda Ospedaliera Sacro Cuore-Don Calabria-Negrar di Negrar Verona) e russi hanno osservato una PFS e OS più lunga con l’associazione di trastuzumab e capecitabina vs lapatinib e capecitabina (hazard ratio [HR] per PFS 1.30, IC 95%: 1.04 – 1.64; HR per OS 1.34, IC 95%: 0.95 – 1.64). Eventi avversi gravi sono stati rilevati nel 13% (34 su 269) e nel 17% (45 su 267) delle pazienti rispettivamente nei bracci trattati con lapatinib e capecitabina vs trastuzumab e capecitabina. In sintesi, lo studio CEREBEL pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi abstract) non è conclusivo per quanto riguarda l’endpoint primario e non ha evidenziato differenze di incidenza delle metastasi cerebrali tra i due trattamenti. Un ‘outcome’ migliore è stato tuttavia rilevato con trastuzumab e capecitabina nella popolazione globale, ma secondo gli autori l’efficacia dell’associazione di lapatinib con capecitabina può essere stata alterata dalla precedente esposizione a un regime contenente trastuzumab e/o dalla somministrazione del trattamento in prima o seconda linea in ambito metastatico.
“Studi retrospettivi – afferma la dottoressa Stefania Gori, segretario nazionale dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), direttore dell’Oncologia Medica dell’Ospedale Sacro Cuore Don Calabria di Negrar (VR) e autore dello studio – hanno dimostrato che le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo trattate con regimi contenenti trastuzumab presentano, durante la loro fase di malattia, un’incidenza di metastasi cerebrali più elevata (circa 30 – 45%) rispetto a quella delle pazienti HER2-negative, ma anche una più lunga sopravvivenza mediana legata ai trattamenti anti-HER2 oggi disponibili. L’apparente mancanza di effetto protettivo del trastuzumab nei confronti delle metastasi cerebrali potrebbe essere legato all’incapacità del farmaco di attraversare la barriera emato-encefalica, oppure alla predilezione delle neoplasie HER2-positive di metastatizzare a livello cerebrale oppure all’aumento della sopravvivenza di queste donne con malattia metastatica, tale da rendere le metastasi cerebrali clinicamente evidenti. Non esistono al momento strategie per ridurre il rischio di comparsa di metastasi cerebrali. Questo studio internazionale di fase III randomizzato (CEREBEL) – continua la dottoressa Gori – è stato condotto per confrontare l’incidenza di metastasi cerebrali come prima sede di ripresa nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo che ricevono lapatinib e capecitabina (LC) oppure trastuzumab e capecitabina (TC), nel presupposto che LC potesse, sulla base di risultati derivanti da altri trial, ridurre tale incidenza. In base all’obiettivo di ridurre l’incidenza assoluta di metastasi cerebrali come prima sede di ripresa (endpoint primario) dell’8% (assumendo un’incidenza del 20% nel gruppo TC e del 12% nel gruppo LC) era richiesto un campione di 650 pazienti (80% power, two-sided alfa = 0.05), senza metastasi cerebrali al momento dell’arruolamento in studio. Lo studio ha arruolato la prima paziente il 14 aprile 2009 ed è stato terminato l’11 giugno 2011, in base alle raccomandazioni dell’Independent Data Monitor Committee (IDMC) dopo l’analisi ad interim per ‘efficacy’ e ‘safety’ dei dati derivanti da 475 pazienti. La popolazione complessiva era di 540 pazienti (Intent-to-treat population) ma la popolazione sulla quale è stata effettuata l’analisi degli endpoints era di 501 pazienti (M-ITT population) in quanto 39 erano state escluse in seguito a risultati non ben valutabili alla RM encefalica basale. Da tener presente, inoltre, che durante lo screening delle pazienti, ben 170 donne sono state escluse dall’arruolamento (‘screening failure’) per la presenza di metastasi cerebrali asintomatiche alla RM. Le pazienti erano trastuzumab-naïve nel 39% dei casi e ricevevano i trattamenti previsti dal protocollo, come prima linea, nel 44% dei casi. L’incidenza delle metastasi cerebrali come prima sede di progressione (valutata nella M-ITT population di 501 pazienti) è risultata essere pari al 3% nel gruppo LC e del 5% nel gruppo TC, con una differenza non statisticamente significativa (p = 0.36). Anche l’incidenza globale delle metastasi cerebrali in ogni momento della malattia (endpoint secondario) è risultata bassa (6% nel gruppo TC, 7% nel gruppo LC). La PFS mediana è stata di 6.6 mesi per LC vs 8.1 mesi per TC; la OS di 22.8 mesi per LC vs 27.3 mesi per TC. L’ipotesi dello studio CEREBEL non è stata quindi dimostrata. Il tasso di riprese a livello cerebrale come prima sede di progressione era del resto molto inferiore all’atteso e quindi lo studio è risultato sotto-potenziato per il raggiungimento dell’endpoint primario. Va inoltre segnalata l’elevata percentuale di donne escluse dall’arruolamento per ‘screening failure’ (20%) per presenza di metastasi cerebrali asintomatiche alla RM basale. Un altro fattore che può aver influenzato i risultati – sottolinea il segretario nazionale AIOM – è stato l’elevato tasso di pazienti (44%) trattate in prima linea all’interno di questo studio: infatti in letteratura è di solito riportata l’incidenza di metastasi cerebrali comparse in qualsiasi momento della storia di malattia metastatica più che come prima sede di progressione. Ad oggi, il trattamento delle donne con malattia metastatica HER2-positiva segue le linee guida AIOM ed internazionali, che presuppongono dapprima l’impiego di regimi contenenti farmaci anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab o T-DM1, nei diversi scenari clinici) e l’utilizzo di lapatinib e capecitabina in linee successive. Le raccomandazioni cliniche 2014 dell’ASCO – conclude infine la dottoressa Gori – sottolineano inoltre come sia necessario porre particolare attenzione a sintomi/segni neurologici, anche molto sfumati, che possano essere riferiti alla presenza di ripetizioni cerebrali, al fine di effettuare esami diagnostici adeguati e pianificare rapidamente, nel caso di conferma di metastasi cerebrali, trattamenti efficaci (radioterapia, chirurgia, terapia sistemica)”.