MUTAZIONI DEL GENE DNMT3A NELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

Le mutazioni del gene che codifica per una DNA-metiltransferasi (DNMT3A) sono alterazioni che ricorrono frequentemente nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo e profilo citogenetico di rischio intermedio, e sono associate in modo indipendente ad un esito sfavorevole. Le alterazioni genetiche responsabili di esito sfavorevole nella maggior parte dei pazienti con LMA sono ancora in gran parte sconosciute. Per lo studio, condotto da ricercatori del Genome Center and the Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine e finanziato anche dai National Institutes of Health, è stato utilizzato il sequenziamento parallelo del DNA. I ricercatori hanno identificato una mutazione somatica nel gene DNMT3A, che codifica per una DNA-metiltransferasi, nel genoma di cellule ottenute da pazienti con LMA a cariotipo normale. Gli autori dello studio pubblicato nella rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract originale) hanno sequenziato gli esoni di DNMT3A di altri 280 pazienti con LMA de novo per definire le mutazioni ricorrenti. Un totale di 62 dei 281 pazienti (22.1%) ha rivelato mutazioni nel gene DNMT3A che alterano la traduzione del messaggio. I ricercatori hanno identificato 18 diverse mutazioni ‘missense’, la più comune sull’aminoacido R882 (in 37 pazienti). Sono state anche identificate altre sei mutazioni ‘frameshift’, sei ‘nonsense’ e tre ‘splice-set’ e una delezione di 1.5-Mbp che includeva il gene DNMT3A. Queste mutazioni erano più frequenti nel gruppo di pazienti con profilo citogenetico a rischio intermedio (56 di 166 pazienti, 33.7%) ed erano assenti in tutti i 179 pazienti con profilo citogenetico a rischio favorevole (p < 0.001 per entrambe le comparazioni). La sopravvivenza mediana globale nei pazienti con mutazioni del gene DNMT3A era significativamente più breve di quella osservata nei pazienti senza le mutazioni (12.3 mesi vs 41.1 mesi; p < 0.001). Le mutazioni del gene DNMT3A sono state associate a esiti sfavorevoli nei pazienti con profilo citogenetico a rischio intermedio o mutazioni FLT3, a prescindere dall’età, e all’analisi del rischio proporzionale di Cox ad un esito sfavorevole indipendente.