PROMESSE DAL TRATTAMENTO CON TRAMETINIB NEI TUMORI CON RAF ATTIVATO

Nell’uomo la progressione del tumore si manifesta attraverso mutazioni genetiche nelle cellule tumorali che attivano vie biochimiche caratteristiche, tra queste la proliferazione e la sopravvivenza delle stesse cellule del tumore. I recettori per i fattori di crescita tumorale attivano oncoproteine RAS, che a loro volta stimolano una cascata di chinasi che include RAF, MEK e ERK. Quest’ultima manifesta una mutazione che promuove la crescita tumorale in almeno il 20% dei tumori. La via RAS-MEK-ERK è dunque di grande interesse per lo sviluppo di farmaci anticancro, primi tra tutti quelli diretti contro i recettori dei fattori di crescita (anticorpi monoclonali, come trastuzumab, e piccole molecole, come erlotinib e lapatinib). Questi farmaci però richiedono la presenza di recettori iperattivi e quindi l’identificazione di target a valle di questi recettori (RAS, RAF, MEK, ERK) ha rappresentato una grande sfida nella ricerca di nuovi farmaci. E anche se un certo numero di inibitori MEK sono stati sviluppati, studi iniziali su pazienti non selezionati per le mutazioni di questa via hanno mostrato ridotta efficacia clinica. Mutazioni attivanti BRAF sono state osservate nel 66% dei melanomi e meno frequentemente anche in altri tumori. I melanomi che presentano mutazione BRAF dovrebbero dipendere dall’attivazione di MEK, dato che un BRAF attivo richiede un MEK funzionante per amplificare il segnale. Un inibitore diretto di BRAF è stato approvato per l’uso nel melanoma con questa mutazione. L’editoriale di Edward A. Sausville del Marlene and Stewart Greenebaum Cancer Center, University of Maryland di Baltimora, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo integrale), suggerisce che lo studio di Flaherty et al., pubblicato sulla stessa rivista e riportato in questo numero, offre importanti informazioni sull’inibitore MEK trametinib che, somministrato per via orale in unica dose giornaliera ai pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF, ha ridotto significativamente la velocità di progressione tumorale di circa 3 mesi, rispetto alla chemioterapia; dunque, i pazienti in terapia con trametinib avevano maggiori possibilità (del 14%) di essere ancora vivi dopo 6 mesi. Questo beneficio è stato osservato anche in pazienti che sono passati a trametinib dopo progressione della malattia durante la chemioterapia. Secondo questo disegno, quindi, tutti i pazienti arruolati nello studio potrebbero ricevere trametinib. Anche il profilo degli effetti collaterali non suggerisce limitazione della dose nella maggior parte dei pazienti; ad oggi non sono state riportate neoplasie cutanee secondarie che potenzialmente rappresentano l’attivazione di meccanismi di resistenza di BRAF. Una limitazione, malgrado un ridotto tasso di progressione del melanoma e migliore sopravvivenza, è rappresentata dal fatto che solo il 22% dei pazienti mostri risposta completa o parziale, rispetto a meno del 10% con la chemioterapia. Questo significa che la mutazione BRAF è legata alla via RAS-RAF-MEK, ritenuta importante dal tumore, ma come questo si colleghi alla vitalità delle cellule tumorali non è chiaro e dovrebbe essere oggetto di ricerca. Altra limitazione dello studio è che non è nota l’eterogeneità del tumore per quanto riguarda l’espressione di BRAF: la semplice osservazione non indica una prevalenza nella massa tumorale. La valutazione preclinica di trametinib ha però rivelato una molecola con caratteristiche speciali: è un inibitore del sito allosterico non-ATP che riduce sia l’attivazione di MEK ad opera di BRAF che la capacità di MEK di agire sui substrati a valle. In studi sperimentali e preclinici di farmacologia il farmaco ha mostrato una lunga emivita e l’assenza di oscillazioni della concentrazione plasmatica. Attualmente sono in studio altri inibitori MEK su diversi tipi di tumori con mutazioni RAS, RAF, MEK e ERK, nella speranza che molti di questi agenti che interferiscono con MEK possano risultare utili nella pratica clinica. Per il momento è bene focalizzare le speranze sull’inibizione MEK usando trametinib magari in combinazione con inibitori di altre vie per meglio definire il suo potenziale valore in tumori che non presentano mutazione BRAF, ma un’attivazione di MEK attraverso altre vie. Questo richiede l’utilizzo di un ampio numero di linee cellulari geneticamente definite per evitare errori nel disegno di studi clinici futuri e non pesare troppo sui pazienti che già combattono una dura battaglia per la vita.